Przewlekła niewydolność oddechowa jako wskaźnik późnej postaci choroby Pompego

Choroba Pompego jest rzadką chorobą uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną autosomalnie recesywnie, spowodowaną wrodzonym niedoborem alfa-glukozydazy (GAA), nazywanej też kwaśną maltazą1^,2. Niedobór tego enzymu prowadzi do nadmiernego gromadzenia się glikogenu w tkankach organizmu, szczególnie w mięśniach szkieletowych. Częstość występowania choroby Pompego nie została dokładnie ustalona. W zależności od populacji mieści się w przedziale od 1 : 14 000 do 1 : 600 000. Najczęściej szacuje się ją na około 1 : 40 000–60 000^3-7. Wyróżnia się postać niemowlęcą (infantile onset Pompe disease) oraz postać o późnym początku (late onset Pompe disease), ujawniającą się powyżej 12. miesiąca życia². W postaci niemowlęcej (klasycznej) objawy występują w 1. roku życia, a przebieg choroby jest ciężki, co wynika ze skrajnego niedoboru GAA (<1% wartości referencyjnych). W tej postaci obserwuje się nasilone objawy miopatii oraz ciężką kardiomiopatię. Nieleczona choroba prowadzi do śmierci z powodu niewydolności krążenia lub niewydolności oddechowej zazwyczaj w 1. roku życia⁸.

Postać o późnym początku może się objawiać różnymi fenotypami, obejmującymi zespół wiotkiego niedowładu mięśni obręczy biodrowej i barkowej (tzw. zespół dwuobręczowy), niewydolność oddechową spowodowaną osłabieniem mięśni oddechowych, a także bezobjawowe zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (hiperCKemia)⁸. Takie zróżnicowanie fenotypu znacznie utrudnia diagnostykę. Postać o późnym początku ma początkowo przebieg skąpoobjawowy, a pierwsze objawy pojawiają się w szerokim przedziale wieku od 2. roku życia do późnego wieku dorosłego (tab. 1)^1,3,8,9. Aktywność GAA można oznaczyć po wykluczeniu innych przyczyn objawów choroby nerwowo-mięśniowej lub jako pierwszy etap badań przesiewowych określonej populacji^1,8,10,11. Ze względu na nieswoisty fenotyp kliniczny zalecany jest szeroki skrining jako pierwszy etap diagnostyki^12-15.

Aktywność GAA można oznaczyć w enzymatycznym teście przesiewowym suchej kropli krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru GAA kolejnym etapem diagnostyki (po uzyskaniu świadomej zgody pacjenta) jest badanie genetyczne wykonywane z wykorzystaniem materiału genetycznego uzyskanego z tej samej suchej kropli krwi. Zgodne wyniki badania enzymatycznego i genetycznego umożliwiają ustalenie rozpoznania choroby Pompego.

Dostępne dane epidemiologiczne wskazują, że w Polsce choroba Pompego pozostaje prawdopodobnie nierozpoznana u wielu pacjentów wykazujących objawy, chociaż częstość postaci o późnym początku różni się istotnie w poszczególnych populacjach¹⁵. Na przykład jest ona względnie częstsza w Holandii niż Danii^8,16,17. Należy pamiętać, że wczesne rozpoznanie choroby pozwala szybciej rozpocząć enzymatyczną terapię zastępczą, co znacząco poprawia rokowanie^18-20. Enzymatyczną terapię zastępczą w leczeniu choroby Pompego zarejestrowano w 2006 roku, a jej stosowanie znacząco poprawia sprawność i rokowanie u pacjentów z chorobą Pompego^19-22.

Dla późnej postaci choroby Pompego charakterystyczne jest postępujące osłabienie mięśni obręczy barkowej i biodrowej oraz mięśni osiowych. Z definicji objawy pojawiają się po 12. miesiącu życia, ale nierzadko początek kliniczny przypada dopiero na wiek dorosły. U niektórych osób pierwszą przesłanką kliniczną może być stwierdzone przypadkowo zwiększone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy – od 1,5 × górnej granicy normy do maksymalnie kilku tysięcy IU/l. Wystąpienie typowych objawów postaci o późnym początku mogą poprzedzać bóle mięśniowe²³.

Postępowanie objawów jest stosunkowo wolne. Sprawność pogarsza się stopniowo, czasem niezauważalnie. Pacjenci początkowo mają trudności z wchodzeniem po schodach, wstawaniem lub wykonywaniem przysiadu. Zdarzają się także upadki. Początkowo zajęte są głównie mięśnie obręczy biodrowej, następnie obręczy barkowej. U części chorych pierwszym istotnym objawem postaci późnej, rozpoczynającym proces diagnostyczny, jest przewlekła niewydolność oddechowa lub jej gwałtowna dekompensacja w następstwie osłabienia mięśni oddechowych²⁴. Niewydolność oddechową opisywano nawet u 60% pacjentów z chorobą Pompego o późnym początku¹². Objawami wskazującymi na osłabienie mięśni oddechowych są cechy hipowentylacji nocnej, takie jak: zaburzenia snu, koszmary senne, poranne bóle głowy, przewlekłe zmęczenie oraz częste zakażenia dróg oddechowych (tab. 2)²⁵.

Najczęściej zajęte mięśnie oddechowe to: mięsień przepony, mięśnie międzyżebrowe i mięśnie dodatkowe. Z powodu osłabienia mięśnia przepony pacjenci często unikają pozycji leżącej, wyzwalającej lub nasilającej duszność, i śpią w pozycji półsiedzącej (tab. 2). Powolne postępowanie przewlekłej niewydolności oddechowej pozwala na częściową adaptację do narastającej restrykcji układu oddechowego²⁶. W efekcie u niektórych pacjentów bodźcem do diagnostyki jest dopiero infekcja układu oddechowego, prowadząca do gwałtownej dekompensacji i niewydolności oddechowej wymagającej respiratoroterapii¹⁸.

W badaniu przesiewowym pacjentów z osłabieniem mięśnia przepony o nieznanej etiologii chorobę Pompego rozpoznano u 16,8% badanych, co podkreśla bardzo duże znaczenie diagnostyki w kierunku tej choroby u pacjentów wykazujących początkowo dominujące zaburzenia pulmonologiczne²⁷.

Osłabienie przepony jest częstym objawem postaci o późnym początku i może być jednym z pierwszych objawów poprzedzającym odczuwalne przez pacjenta osłabienie sprawności fizycznej. Diagnostyka pulmonologiczna pacjentów z chorobą Pompego jest bardzo ważna, ponieważ wraz z postępem choroby objawy zajęcia układu oddechowego rozwijają się u większości chorych. Wielu pacjentów wymaga wentylacji wspomaganej, a najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów z późną postacią choroby Pompego jest właśnie niewydolność oddechowa²³.

U pacjentów z podejrzeniem choroby Pompego należy wykonać badanie spirometryczne z oceną natężonej pojemności życiowej (forced vital capacity – FVC) w pozycji siedzącej i w pozycji leżącej. U części pacjentów wynik spirometrii w pozycji siedzącej jest prawidłowy, podczas gdy w pozycji leżącej wartość FVC jest zmniejszona²⁸. Postać o późnym początku należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej, kiedy wartość FVC w pozycji leżącej jest mniejsza o >10% niż w pozycji siedzącej²⁹. Charakterystyczne dla osłabienia mięśnia przepony jest zmniejszenie wartości FVC, zazwyczaj o >25%³.

Pomocne w ocenie zajęcia mięśni oddechowych są także takie wskaźniki jak: maksymalne ciśnienie wdechowe (maximum inspiratory pressure) i wdechowe ciśnienie przez nos (sniff nasal inspiratory pressure).

Wśród pacjentów z postacią o późnym początku, u których przeprowadzono diagnostykę pulmonologiczną, zajęcie układu oddechowego o różnym stopniu zaawansowania wykazano u 74%, natomiast u 38% stwierdzono wyraźne zajęcie przepony³⁰. Pokazuje to nie tylko, jak ważna jest diagnostyka pulmonologiczna u pacjentów z postacią o późnym początku, ale wskazuje również na konieczność wykluczenia tej postaci choroby Pompego u pacjentów z upośledzoną wydolnością oddechową o nieznanej etiologii. U wszystkich pacjentów korzystających z nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, u których nie ustalono jednoznacznego rozpoznania etiologicznego, uzasadniona jest diagnostyka w kierunku choroby Pompego.

W postaci o późnym początku nierzadko dochodzi również do zajęcia innych narządów i układów. Opisano nieprawidłowości kręgosłupa i układu kostno-stawowego, najczęściej zespół sztywnego kręgosłupa (rigid spine syndrome) oraz deformacje kręgosłupa spowodowane osłabieniem mięśni szkieletowych, takie jak hiperlordoza, skolioza lub kifoza^26,31,32. Odnotowano osteoporozę i będące jej następstwem złamania kręgów³³. Złamania kompresyjne kręgów opisywano często u bezobjawowych pacjentów z postacią późną, niezgłaszających bólu i negujących uraz kręgosłupa, co wskazuje na konieczność wykonywania okresowych badań radiologicznych³⁴.