Choroba Pompego – objawy kliniczne, diagnostyka, leczenie - strona 2

Postać o późnym początku

Poradnictwo genetyczne

Choroba Pompego jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że rodzice chorego dziecka ponoszą 25% ryzyko powtórzenia się tej samej choroby u kolejnych dzieci. Ryzyko to dotyczy każdej ciąży i nie zależy od płci dziecka. Przebieg kliniczny choroby będzie podobny u wszystkich chorych dzieci tych samych rodziców (tzn. jeżeli u jednego dziecka wystąpiła ciężka postać o wczesnym początku, kolejne chore dziecko również będzie miało taką postać choroby).
Jeżeli znane są mutacje patogenne u chorego dziecka, w kolejnej ciąży można rozważyć przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej w kierunku choroby Pompego. Podejmując decyzje prokreacyjne, rodzice mogą również rozważyć diagnostykę przedimplantacyjną (możliwą do wykonania w połączeniu z procedurą zapłodnienia pozaustrojowego).
Ryzyko wystąpienia choroby u dziecka chorej osoby jest niewielkie, ale każde dziecko takiej osoby będzie nosicielem mutacji patogennej w jednym allelu. W tej sytuacji choroba u dziecka mogłaby wystąpić tylko w przypadku, gdyby drugi z rodziców (tzn. partner lub partnerka chorej osoby) był nosicielem mutacji patogennej tego samego genu. Biorąc pod uwagę rzadkie występowanie choroby Pompego, taki stan nosicielstwa u partnera/partnerki jest mało prawdopodobny, ale nie można go wykluczyć bez wykonania badań genetycznych. Należy również pamiętać, że prawdopodobieństwo nosicielstwa mutacji może być znacznie większe, jeżeli partner/partnerka wykazuje pokrewieństwo z pacjentem. Opisano przypadki urodzenia dziecka przez kobiety otrzymujące enzymatyczną terapię zastępczą
W każdym przypadku rozpoznania choroby Pompego wskazana jest konsultacja rodziny w poradni genetycznej.

Leczenie

Postępowanie terapeutyczne obejmuje leczenie przyczynowe za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej oraz leczenie objawowe poszczególnych zaburzeń, np. niewydolności serca lub niewydolności oddechowej.

Enzymatyczna terapia zastępcza

Leczenie przyczynowe polega na przewlekłej substytucji alglukozydazy alfa, rekombinowanego analogu naturalnego enzymu. Lek podaje się w powolnym wlewie dożylnym co dwa tygodnie w dawce 20 mg/kg. W Polsce terapia jest w całości refundowana, zarówno u dzieci, jak i dorosłych bez ograniczenia wieku, w ramach programu leczenia chorób ultrarzadkich. Szpital, w którym będzie prowadzone leczenie, musi złożyć odpowiedni wniosek do Zespołu Koordynacyjnego ds. Chorób Ultrarzadkich. Warunkiem kwalifikacji pacjenta do leczenia jest potwierdzenie rozpoznania zarówno za pomocą testów enzymatycznych, jak i genetycznych. Zgodnie z wymogami programu terapeutycznego przed rozpoczęciem leczenia i następnie co 6 miesięcy należy przeprowadzać dokładną ocenę stanu klinicznego pacjenta, m.in. z uwzględnieniem echokardiografii, spirometrii oraz testów sprawności ruchowej. W razie nieskuteczności leczenia zgoda na refundację terapii może zostać wstrzymana.
Ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym wstrząsu anafilaktycznego, oraz ogólnie zwiększone ryzyko powikłań z powodu niewydolności oddechowej i/lub niewydolności serca leczenie należy prowadzić w szpitalu dysponującym odpowiednim oddziałem intensywnej opieki medycznej.
Ryzyko reakcji nadwrażliwości jest większe u niemowląt całkowicie pozbawionych naturalnego enzymu, u których wynik testu Western blot na obecność alfa-glukozydazy w fibroblastach skóry jest ujemny. Większe jest również u nich ryzyko powstania przeciwciał znacząco hamujących działanie egzogennego enzymu. Z tego powodu w czasie enzymatycznej terapii zastępczej u tych dzieci proponuje się równoczesne stosowanie leków immunomodujących, najczęściej rytuksymabu w połączeniu z innym lekiem immunosupresyjnym.
Wyniki dotychczasowych badań klinicznych wskazują, że u niemowląt i młodszych dzieci (<3,5 lat) enzymatyczna terapia zastępcza alglukozydazą alfa wydłuża przeżycie i okres bez konieczności stosowania wentylacji mechanicznej oraz zmniejsza masę serca i znacząco poprawia rozwój ruchowy. Skuteczność leczenia jest na ogół tym większa, im wcześniej rozpoczęto leczenie.
U pacjentów z postacią o późnym początku leczenie poprawia sprawność ruchową i zatrzymuje progresję niewydolności oddechowej. Odległe efekty leczenia są trudne do oceny ze względu na małą liczbę pacjentów oraz krótki jak dotąd okres obserwacji. Poszczególne typy mięśni mogą być w różnym stopniu podatne na leczenie, ale nie ustalono dokładnie, jakie inne czynniki poza przeciwciałami przeciw alglukozydazie alfa wpływają na skuteczność terapii. Dostępne obecnie dane naukowe świadczą jednak zgodnie, że większość leczonych odnosi istotne korzyści kliniczne.

Ryc. 1. Patomechanizm choroby Pompego i zasada działania enzymatycznej terapii zastępczej. W następstwie wrodzonego niedoboru alfa-glukozydazy (GAA) w lizosomach mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego gromadzi się w nadmiarze glikogen (A). Leczenie polega na okresowym podawaniu alglukozydazy alfa (syntetycznego analogu alfa-glukozydazy), która za pośrednictwem receptorów mannozo-6-fosforanu przenoszona jest do lizosomów, kompensując wrodzony defekt genetyczny (B)

Leczenie objawowe

Poszczególne objawy choroby, takie jak niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, wymagają zazwyczaj standardowego postępowania zalecanego w tych sytuacjach niezależnie od przyczyny. U dzieci z kardiomiopatią przerostową w leczeniu niewydolności serca przeciwwskazane może być stosowanie digoksyny i innych leków nasilających zwężenie drogi odpływu z lewej komory. Wskazane jest energiczne zwalczanie zakażeń dróg oddechowych, przestrzeganie programu szczepień ochronnych i stosowanie odpowiedniej rehabilitacji oddechowej. W celu zapobiegania zakażeniom syncytialnym wirusem oddechowym w pierwszych 2 latach życia zaleca się stosowanie paliwizumabu. W miarę możliwości należy unikać znieczulenia ogólnego, zwłaszcza u najmłodszych dzieci z przerostem mięśnia sercowego, ale także u pacjentów z chorobą Pompego o późniejszym początku.
Konieczne jest regularne monitorowanie stanu odżywienia oraz prowadzenie rehabilitacji ruchowej i fizjoterapii odpowiednio do stanu klinicznego i wieku chorego.
Najnowsze dane wskazują na zwiększone ryzyko poszerzenia aorty i tętniaków wewnątrzczaszkowych u chorych na postać o późnym początku, co należy uwzględnić w planowaniu badań profilaktycznych.

Patomechanizm

Przyczyną choroby Pompego jest niedobór alfa-glukozydazy, hydrolazy lizosomalnej, która uczestniczy w procesie rozkładu glikogenu do glukozy. W efekcie glikogen odkłada się w nadmiarze w komórkach różnych tkanek, zwłaszcza mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych, w tym mięśni oddechowych (ryc. 1A), powodując przerost i niewydolność serca (w przypadku skrajnego niedoboru), niedowład wiotki oraz niewydolność oddechową.
Enzymatyczna terapia zastępcza polega na dostarczeniu syntetycznego analogu brakującego enzymu drogą dożylną. Cząsteczki enzymu zawierają reszty mannozo-6-fosforanu, które są rozpoznawane przez odpowiednie receptory na powierzchni komórek, dzięki czemu syntetyczny enzym przenoszony jest bezpośrednio do lizosomów we wnętrzu komórki (ryc. 1B).