Szczepienie przeciwko rotawirusom AD 2015
Nie wylejmy dziecka z kąpielą

Skróty: RV – rotawirus lub rotawirusy, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny

Wprowadzenie

Dziś, po niemal 15 latach od rozpoczęcia badań klinicznych aktualnie dostępnych szczepionek przeciwko rotawirusom (RV), w tym 8 latach ich stosowania na masową skalę w kilkudziesięciu krajach na świecie,^1,2 mamy wystarczająco dużo danych, aby rzetelnie podsumować skuteczność i efektywność (skuteczność rzeczywistą) szczepienia, a także profil bezpieczeństwa obu preparatów z uwzględnieniem rzadkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). Dotyczy to zwłaszcza wgłobienia jelita, które w 1998 roku było przyczyną wycofania – po niecałym roku stosowania w Stanach Zjednoczonych – pierwszej zarejestrowanej szczepionki przeciwko RV (preparat RotaShield zawierający szczep RV rezusa).³

Najpierw nieco historii…

W maju 2014 roku minęło 41 lat od kiedy zespół australijskich naukowców pod kierownictwem Ruth Bishop odkrył i opisał w 1973 roku rotawirusa (RV) jako przyczynę niebakteryjnej biegunki o ostrym przebiegu u małych dzieci.⁸ Pierwsze badania kliniczne „w terenie” oceniające skuteczność prototypowych szczepionek przeciwko RV podawanych doustnie małym dzieciom przeprowadzono w Europie (w Finlandii) w 1982 roku.¹ Ich wyniki dawały nadzieję, że dzięki szczepieniu można będzie skutecznie zapobiegać ciężkim zachorowaniom na biegunkę RV, które w populacji dzieci do 5. roku życia są przyczyną setek tysięcy zgonów rocznie w krajach rozwijających się, a w krajach uprzemysłowionych odpowiadają za większość hospitalizacji z powodu ostrej biegunki pozaszpitalnej.⁵ Nikt wtedy jeszcze nie przypuszczał, że będą musiały minąć aż 24 lata, by dopiero w 2006 roku (33 lata po odkryciu RV) zarejestrowano oficjalnie dwa preparaty do stosowania na masową skalę, które z powodzeniem przetrwały „próbę czasu”.^1,2

Szczepionki Rotarix i Rotateq są w postaci płynnej do podawania doustnie, zawierają „żywe”, zdolne do replikacji, atenuowane szczepy RV stabilizowane sacharozą w dużym stężeniu i są przeznaczone dla niemowląt od 6. tygodnia życia.^6,7 Producenci każdej z tych szczepionek zastosowali jednak odmienne metody atenuacji. W skład preparatu Rotarix wchodzi szczep ludzkiego rotawirusa RIX4414, który powstał po wielokrotnym pasażowaniu w hodowli komórkowej in vitro rotawirusa (szczep 89-12) wyizolowanego od amerykańskiego chłopca z biegunką w Cincinnati (Stany Zjednoczone).¹ Rotateq zawiera natomiast zmodyfikowane szczepy rotawirusa cieląt WC3 (akronim od Wistar calf – szczep wyizolowano od cielęcia z biegunką w Instytucie Wistar w Filadelfii w Stanach Zjednoczonych), w których jedno z białek zewnętrznej warstwy kapsydu zastąpiono odpowiednim białkiem rotawirusa człowieka.¹

Epidemiologia i konsekwencje zachorowania

Zakażenie RV jest powszechne już w pierwszych latach życia, a u wszystkich dzieci do 3.–5. roku życia stwierdza się serologiczne markery zakażenia.⁸ Jedynym pragmatycznym czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu choroby jest młody wiek.^5,9 W Polsce ryzyko hospitalizacji dziecka do 60. miesiąca życia z powodu pozaszpitalnej biegunki RV oszacowano na podstawie wyników wieloośrodkowego badania przekrojowego z prospektywnym zbieraniem danych w latach 1998–2001 na około 10/1000/rok (do 24. mż. ok. 20/1000/rok).^9,10 W ciągu pierwszych 5 lat życia do szpitala z tego powodu trafiało 1 na 20 dzieci (ryzyko 5%), a RV był odpowiedzialny za 55% hospitalizacji z powodu ostrej biegunki pozaszpitalnej.⁹ Zgodnie z wynikami modelowania (piramida epidemiologiczna⁵) z wykorzystaniem nowszych danych z lat 2005–2009 ryzyko hospitalizacji w ciągu pierwszych 4 lat życia może być nieco większe – 1 na 17 dzieci (6%).¹¹ W latach 2008–2013 w Polsce oficjalnie rocznie zgłaszano 20 170–29 616 hospitalizacji z powodu biegunki RV.¹⁰ Wyniki wieloośrodkowego badania w krajach Unii Europejskiej wskazują, że tylko 16% tej liczby to niemowlęta w pierwszym półroczu życia (a <10% do 3. mż.), ale aż 81% to dzieci, które nie ukończyły 2 lat.¹² W Polsce w ciągu pierwszych 5 lat życia leczenia w POZ z powodu biegunki RV wymaga 1 na 21 dzieci (badanie przekrojowe w Kielcach i okolicy),¹³ choć modelowanie wykorzystujące wyniki ogólnopolskiej ankiety telefonicznej wśród rodziców sugeruje, że problem ten może dotyczyć nawet co trzeciego dziecka.¹¹

Stosując model piramidy epidemiologicznej i wyniki wieloośrodkowego badania przekrojowego, oszacowano, że każdego roku w Polsce notuje się 13 zgonów dzieci do 5. roku życia bezpośrednio lub pośrednio związanych z zakażeniem RV.^5,9 RV jest także główną przyczyną ostrej biegunki szpitalnej u dzieci w pierwszych kilku latach życia, a około połowa tych przypadków przedłuża hospitalizację o kilka dni.⁹ Oszacowano, że na dwoje dzieci przyjmowanych do szpitala z biegunką RV, przypada jeden przypadek szpitalnej biegunki RV.⁹

Wnioski. Epidemiologia i istotne konsekwencje zakażeń RV uzasadniają stosowanie szczepień w celu redukcji obciążeń zdrowotnych zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i w skali populacji. Taką profilaktykę należy rozpocząć jak najwcześniej (w pierwszych 3 mż.).

Skuteczność szczepionek

Ocena w badaniach z randomizacją

Wyniki kilkunastu badań z randomizacją obejmujących niemowlęta wykazały, że skuteczność obu szczepionek stosowanych zgodnie z zalecanym schematem jest podobna i bardzo duża w ciągu pierwszych 2 lat życia. W warunkach europejskich wynosi ona: >70% (zakres wyników: 60–84%) wobec jakiejkolwiek biegunki RV, 90% (zakres wyników: 85–100%) w przypadku biegunki o ciężkim przebiegu, a 96% (zakres wyników: 84–100%) w przypadku hospitalizacji.^13-15 Aktualnie dostępne, opublikowane dane sugerują także, że ochrona utrzymuje się co najmniej 3–4 lata.^16-18

A jak to wygląda w praktyce, czyli skuteczność rzeczywista i efekty programów szczepień

Wyniki badań obserwacyjnych wykazały, że program szczepień niemowląt przeciwko RV jest bardzo skuteczny i w ciągu 2–3 lat znacznie zmniejsza wskaźnik hospitalizacji z powodu pozaszpitalnej biegunki RV oraz umieralność z powodu biegunki wśród najmłodszych dzieci.^18-25 Zaobserwowano również redukcję tych wskaźników w starszych grupach wiekowych, których nie szczepiono, co wskazuje na pojawienie się odporności zbiorowiskowej. Stopniowo zaczynają się pojawiać także dowody, że program szczepień w podobnym stopniu redukuje liczbę i ryzyko szpitalnej biegunki RV.²⁵

Skuteczność rzeczywista obu szczepionek przeciwko RV w rutynowej praktyce klinicznej jest bardzo zbliżona do zaobserwowanej w badaniach z randomizacją, zwłaszcza wobec cięższych zachorowań.^18,27,28 Okazało się także, że kompletne szczepienie wiązało się z ponad 20% (95% CI: 10–30) zmniejszeniem ryzyka drgawek w ciągu roku po szczepieniu.²⁹

Wnioski. Szczepienie przeciwko RV jest wysoce skuteczne w zapobieganiu cięższym postaciom zakażeń RV, a ochrona utrzymuje się w okresie największego ryzyka.

Bezpieczeństwo

Obie szczepionki są dobrze tolerowane, a stosowane zgodnie z zaleceniami ESPID i ESPGHAN są bezpieczne.^13,30,31

W jednym z badań z randomizacją szczepionki Rotarix zaobserwowano, że w ciągu 15 dni po szczepieniu u co 10. niemowlęcia (95% CI: 0–20) pojawiał się przejściowy brak łaknienia, ale tego spostrzeżenia nie potwierdziły 2 inne badania.¹³ Natomiast w ciągu tygodnia po podaniu pierwszej dawki szczepionki Rotateq u co 77. niemowlęcia może wystąpić łagodna biegunka (95% CI: 43–405) lub łagodne wymioty (95% CI: 47–220); nie wymagały one interwencji lekarskiej i ustępowały samoistnie.^13,32 Szczepionki przeciwko RV nie powodowały natomiast gorączki po szczepieniu lub pojawienia się świeżej krwi w stolcu; u zaszczepionych niemowląt objawy te występowały z podobną częstością jak po placebo.^13,31

SCID

W trakcie stosowania szczepionek w praktyce zauważono, że u dzieci, u których później rozpoznano ciężki złożony niedobór odporności (SCID), po zaszczepieniu przeciwko RV dochodziło do przewlekającej się biegunki, zwolnienia tempa przyrostu masy ciała i przewlekłego (0,5–1 roku) wydalania w stolcu wirusów pochodzących ze szczepionki. W 2010 roku 3 takie przypadki opisano na łamach „New England Journal of Medicine”, a do eliminacji zakażenia RV i ustąpienia objawów doszło u nich dopiero po skutecznej immunorekonstytucji w wyniku przeszczepienia szpiku, które i tak jest metodą z wyboru w leczeniu SCID.³³ Po tej publikacji ciężki niedobór odporności komórkowej wpisano na listę przeciwwskazań do tego szczepienia.

SCID to bardzo rzadka choroba, która zazwyczaj objawia się ciężkimi, zagrażającymi życiu zakażeniami w ciągu 1. roku życia. Zakażenie RV jest powszechne i >50% dzieci styka się z nim już do 12. miesiąca życia. Objawy, które wystąpiły po przypadkowym zaszczepieniu tych dzieci przeciwko RV, zasadniczo nie wpłynęły na metody leczenia SCID. W skali całego społeczeństwa korzyści ze szczepienia przeciwko RV znacznie przewyższają ryzyko związane z przypadkowym podaniem szczepionki niemowlęciu z nierozpoznanym SCID.

Wnioski. Ryzyko SCID jest większe od przeciętnego, jeśli w najbliższej rodzinie rozpoznano już ten zespół, dlatego podczas kwalifikacji do szczepienia należy o to obowiązkowo zapytać. U niemowląt ze SCID praktycznie od urodzenia stwierdza się bardzo małą bezwzględną liczbę limfocytów, jeśli więc z jakiegoś powodu w pierwszych tygodniach życia dziecka wykonano badanie morfologii krwi obwodowej, należy przeanalizować ten parametr podczas kwalifikacji do szczepienia.

Wgłobienie jelita

W badaniach klinicznych z randomizacją, w których uczestniczyło ponad 146 000 niemowląt, nie odnotowano – w porównaniu z placebo – zwiększenia ryzyka ciężkich i poważnych działań niepożądanych, w tym wgłobienia jelita.^13,31 Rotarix zmniejszył nawet ryzyko wystąpienia wgłobienia jelita w ciągu 1. roku życia o 72% (95% CI: 20–90),³⁴ a podobny trend (różnica nie była statystycznie istotna) zaobserwowano po szczepieniu szczepionką Rotateq.¹³ Dotyczy to schematu, w którym pierwszą dawkę podawano przed ukończeniem 12. tygodnia życia, a cały cykl kończono przed 24. tygodniem życia dziecka. Na ten aspekt zwracały uwagę zalecenia ESPID i ESPGHAN.³⁰

Wyniki dużych badań obserwacyjnych (kohortowych, kliniczno-kontrolnych, self-controlled case series), przeprowadzonych już po wprowadzeniu powszechnego programu szczepień niemowląt, potwierdziły dobrą tolerancję i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko RV.³² Obserwacje z Meksyku, Australii, Stanów Zjednoczonych i Niemiec zwróciły jednak uwagę na rzadką możliwość wystąpienia wgłobienia jelita w ciągu 21 dni (a zwłaszcza w ciągu tygodnia) po podaniu pierwszej dawki szczepionki Rotarix lub Rotateq, oraz znacznie mniejsze ryzyko po drugiej dawce szczepionki Rotarix.^35-42 Ryzyko bezwzględne jest bardzo małe – w krajach rozwiniętych to 1–5 dodatkowych przypadków na 100 000 zaszczepionych niemowląt. Przed wprowadzeniem szczepień przeciwko RV podstawowa zapadalność na wgłobienie jelita wymagające hospitalizacji wynosiła 34/100 000 w 1. roku życia w Stanach Zjednoczonych i 18/100 000 w pierwszych 2 latach życia w Wielkiej Brytanii.^43,44 Przebieg, konsekwencje i efekty leczenia wgłobienia związanego ze szczepieniem przeciwko RV wydają się takie same, jak po wgłobieniu niezwiązanym ze szczepieniem.^38,39

Związku szczepienia z wgłobieniem nie zaobserwowano natomiast w Brazylii, mimo że badanie przeprowadzono według takiego samego protokołu jak w Meksyku i dla tej samej szczepionki (Rotarix).³⁶ Możliwe, że ryzyko zależy od wieku, w którym podano pierwszą dawkę – w Meksyku aż 13% dzieci, u których wystąpiło wgłobienie jelita w ciągu tygodnia po szczepieniu, otrzymało ją po ukończeniu 14. tygodnia życia (najstarsze miało 238 dni!), podczas gdy w Brazylii zaledwie 3% (najstarsze dziecko miało 136 dni). Badanie to nie umożliwiało jednak wiarygodnej weryfikacji tej hipotezy. Przemawiają za nią wyniki niemieckich obserwacji (nadzór epidemiologiczny nad NOP) sugerujących, że ryzyko jest znamiennie zwiększone tylko u niemowląt, którym pierwszą dawkę szczepionki podano po 12. tygodniu życia.⁴² Autorzy nie zauważyli natomiast, aby ryzyko wgłobienia u szczepionych dzieci było zwiększone w ciągu całego 1. roku życia, co może wskazywać na efekt ochronny szczepienia u niektórych niemowląt – podobnie jak to wykazały badania z randomizacją (na ten aspekt zwraca uwagę w dyskusji większość autorów). Celem badania niemieckiego było tylko wstępne wychwycenie niepokojącego sygnału i nie dawało ono możliwości szczegółowej oraz wiarygodnej analizy przyczyn. Z kolei duże badanie kohortowe (186 488 niemowląt w pełni zaszczepionych przeciwko RV i 64 089 nieszczepionych) przeprowadzone w ramach amerykańskiego Vaccine Safety Datalink (VSD) nie potwierdziło, aby ryzyko wgłobienia jelita w okresie 4–55 tygodni po szczepieniu było istotnie zmniejszone (0,027 vs 0,035%; RR: 0,94 [95% CI: 0,51–1,75]), ale oszacowanie jest mało precyzyjne (szeroki przedział ufności).⁴⁵

Wyniki jednego badania kohortowego przeprowadzonego w ramach VSD sugerowały, że ryzyko wgłobienia po szczepieniu jest większe w przypadku szczepionki Rotarix niż Rotateq.⁴¹ Zbyt mała liczba przypadków wgłobienia uwzględniona w tym badaniu oraz bardzo szeroki przedział ufności nakazują zachować ostrożność w interpretacji tej obserwacji, tym bardziej, że inne badania wskazują na podobne ryzyko związane z obiema szczepionkami.^37,42,46

Ryzyko wgłobienia po szczepieniu jest więc znikome, co potwierdza bezpieczeństwo szczepionek przeciwko RV, a stosowanie się do schematu szczepienia zalecanego przez ESPID i ESPGHAN prawdopodobnie jeszcze to bezpieczeństwo zwiększa. Trzeba jednak poinformować rodziców (ale przede wszystkim ze względu na naturalne występowanie wgłobienia jelita u niemowląt), że w przypadku pojawienia się zespołu objawów wskazującego na to zaburzenie (okresowy płacz co kilkanaście minut [spowodowany kurczowym bólem brzucha], uporczywe wymioty lub wymioty żółcią, wzdęty i napięty brzuch, stolec w postaci „malinowej galaretki” [krwisty], ew. także gorączka), rodzice powinni pilnie zabrać dziecko do szpitala. Jeżeli wgłobienie jelita wystąpi do miesiąca po szczepieniu, lekarz ma obowiązek zgłoszenia podejrzenia NOP.

Przyjmując ryzyko bezwzględne wgłobienia po szczepieniu nieco ponad 1 przypadek na 100 000 zaszczepionych niemowląt, epidemiolodzy amerykańscy przeprowadzili symulację (modelowanie) bilansu korzyści i ryzyka szczepień przeciwko RV w ciągu pierwszych 5 lat życia w kraju rozwiniętym (na przykładzie Stanów Zjednoczonych).⁴⁷ Wykazali, że w tym okresie w przeliczeniu na 1 przypadek związany z wgłobieniem po szczepieniu chronimy – dzięki szczepieniu – 71 dzieci przed zgonem, a 10093 przed hospitalizacją. Podobną analizę przeprowadzili niedawno epidemiolodzy brytyjscy dla Wielkiej Brytanii, zakładając jednak 5-krotnie większe ryzyko bezwzględne wgłobienia po szczepieniu (1 przypadek na około 20 000 zaszczepionych).⁴⁴ Ta analiza także dowiodła, że korzyści ze szczepienia znacznie przewyższają ryzyko. W przeliczeniu na 1 przypadek związany z wgłobieniem po szczepieniu chronimy – dzięki szczepieniu – 88 dzieci przed zgonem, a 375 przed hospitalizacją.

Podsumowanie

Szansa, że szczepienie przyniesie przeciętnemu dziecku istotne korzyści, jest więc wielokrotnie większa niż ryzyko związane z tym szczepieniem. Rozmawiając z rodzicami o szczepieniu przeciwko RV, pamiętajmy, aby dobrze naświetlić ryzyko zachorowania na biegunkę RV i jej konsekwencje oraz zbilansować je ze znacznie mniejszym ryzykiem NOP, tak aby nie wylać dziecka z kąpielą.

dr n. med. Jacek Mrukowicz Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” i „Medycyny Praktycznej – Pediatrii”, Dyrektor Polskiego Instytutu Evidence Based Medicine w Krakowie