Opracował: lek. Maksymilian Kruczała
Konsultował: dr n. med. Łukasz Nowak, Klinika Chirurgii Onkologicznej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
Skróty: BMI – wskaźnik masy ciała, CR – postać (leku) o kontrolowanym uwalnianiu, DPN – obwodowa polineuropatia cukrzycowa, LBP – ból okolicy lędźwiowo-krzyżowej, MOR – receptor opioidowy µ, NRI – inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, OA – choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis), OUN – ośrodkowy układ nerwowy, p.o. – doustnie, PR – postać (leku) o przedłużonym uwalnianiu, TEAE – zdarzenia niepożądane związane z leczeniem
Wprowadzenie
1. Przewlekłe dolegliwości bólowe występują u około 27% dorosłej populacji Unii Europejskiej1.
2. Dolegliwości bólowe mogą mieć charakter receptorowy (spowodowany uszkodzeniem tkanek/procesem zapalnym), neuropatyczny (spowodowany uszkodzeniem ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego) lub mieszany. Ustalonym standardem farmakologicznego leczenia bólu o pośrednim lub dużym nasileniu jest stosowanie leków opioidowych.
3. Używanie opioidowych leków przeciwbólowych wiąże się z występowaniem działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego, co może się stać przyczyną niestosowania się do zaleceń lub nawet przerwania leczenia2.
4. Tapentadol łączy dwa komplementarne mechanizmy działania – działa agonistycznie wobec receptorów opioidowych µ (MOR) oraz hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny (NRI). Lek ten jest pierwszym przedstawicielem nowej grupy leków – tak zwanych MOR-NRI3.
5. Synergiczne działanie przeciwbólowe, wykorzystujące dwa mechanizmy działania, pozwala na uzyskanie silnego efektu analgetycznego pomimo relatywnie umiarkowanej aktywności każdego z nich4. Podwójny mechanizm działania umożliwia zastosowanie leku w szerokim spektrum dolegliwości bólowych, szczególnie gdy nie można wykluczyć komponentu neuropatycznego.
6. Tapentadol o przedłużonym uwalnianiu (PR) jest stosowany w leczeniu bólu przewlekłego o nasileniu umiarkowanym i dużym. Lek podaje się dwa razy dziennie, jest on zarejestrowany w większości krajów Europy oraz w Stanach Zjednoczonych.
7. Skuteczność leku oceniono w szerokim programie badań klinicznych obejmujących blisko 12 000 pacjentów oraz w kilku badaniach obserwacyjnych, w których udział wzięło łącznie ponad 10 000 pacjentów.
Badania 3. fazy
1. W celu uzyskania rejestracji preparatu przeprowadzono badania kliniczne trzeciej fazy, do których włączano pacjentów z bólami w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów (osteoarthritis – OA)5,6, bólami okolicy lędźwiowo-krzyżowej (low back pain – LBP)6,7 lub obwodową polineuropatią cukrzycową (diabetic peripheral neuropathy – DPN)8. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 1.
| Tabela 1. Wyniki wybranych badań rejestracyjnych tapentadolu PR | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Badanie | Pacjenci | Średnia dawka dobowa tapentadolu/komparatora | Skuteczność leczenia | Tolerancja leczenia | ||
| Afialo i wsp.5, bad. z randomizacją 3 fazy | ból: OA, 1023 pacjentów, PLA = 337, TAP = 344, OXY = 342 | TAP – 358±113 mg podczas fazy podtrzymania, OXY – 70 mg | znaczne zmniejszenie nasilenia dolegliwości bólowych po 12 tygodniach, znaczne obniżenie dolegliwości bólowych przez cały okres podtrzymania; znaczna poprawa w zakresie jakości życia ocenianej w formularzach EQ-5D i SF-36 względem placebo | przerwanie leczenia z powodu TEAE: PLA – 6,5%, TAP – 19,2%, OXY – 42,7%; częstość TEAE: PLA – 61,1%, TAP – 75,9%, OXY – 87,4%; częstość żołądkowo-jelitowych TEAE: PLA – 26,1%, TAP – 43%, OXY – 67,3% | ||
| Buynak i wsp.7, bad. z randomizacją 3 fazy | ból: LBP, 958 pacjentów, PLA = 317, TAP = 315, OXY = 326 | TAP – 382 ±117 mg podczas fazy podtrzymania, OXY – 75 ±22 mg przez 2 ostatnie tygodnie fazy podtrzymania | znaczne zmniejszenie nasilenia dolegliwości bólowych po 12 tygodniach, znaczne obniżenie dolegliwości bólowych przez cały okres podtrzymania; | przerwanie leczenia z powodu TEAE: PLA – 4,4%, TAP – 16,7%, OXY – 31,7%; częstość TEAE: PLA – 59,6%, TAP – 75,5%, OXY – 84,8%; częstość żołądkowo-jelitowych TEAE: PLA – 26,3%, TAP – 43,7%, OXY – 61,9%; ryzyko wywołania zaparć lub nudności/wymiotów niższa dla TAP niż OXY (p <0,001) | ||
| Wild i wsp6, bad. z randomizacją, otwarte (open-label) | ból: OA lub LBP, 1117 pacjentów, TAP = 894, OXY = 223 | TAP – 327 ±120 mg, pacjenci, którzy ukończyli badanie – 381 ±102 mg, OXY – 52 ±27 mg, pacjenci, którzy ukończyli badanie – 71 ±23 mg | zmniejszenie dolegliwości bólowych (NRS) od wartości wyjściowych ±SE: TAP od 7,6± 0,05 do 4,4 ± 0,09 OXY od 7,6 ± 0,11 do 4,5 ± 0,17 | przerwanie leczenia z powodu TEAE/TEAE żołądkowo-jelitowych: TAP – 22,1%/8,6%, OXY – 36,8%/21,5%. Częstość TEAE: TAP – 85,7%, OXY – 90,6%, żołądkowo-jelitowe TEAE: TAP – 52%, OXY – 64,1%, świąd skóry: TAP – 5,4%, OXY – 10,3% | ||
| Schwartz i wsp.8, badanie z randomizacją, po fazie otwartej, w której określano optymalną dawkę TAP, u losowo wybranych chorych lek ten zastępowano placebo | ból: bolesna DPN, 389 pacjentów, TAP = 196, PLA = 193 | TAP = 100–250 mg 2 razy na dobę | znaczna różnica pomiędzy dwiema grupami (TAP vs PLA) w fazie podwójnie zaślepionej w kontroli bólu na korzyść TAP, znacznie więcej pacjentów uzyskało klinicznie istotną (≥50%) ulgę w dolegliwościach bólowych w ramieniu z TAP | 20,1% pacjentów wycofało się z badania w trakcie miareczkowania; TAP – 11,2%, PLA-5,7% (w fazie podwójnie zaślepionej); częstość TEAE w trakcie miareczkowania: 70,9%; TAP 70,9%, PLA 51,8% (w fazie podwójnie zaślepionej). Najczęstsze TEAE TAP w fazie podwójnie zaślepionej: nudności (13,8%), uczucie niepokoju (9,2%), biegunka (8,2%), zawroty głowy (7,7%) | ||
| Skróty: DPN – obwodowa polineuropatia czukrzycowa, LBP – ból okolicy lędźwiowo-krzyżowej, NRS – skala numeryczna (od 0 do 10), OA – choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis), OXY – oksykodon CR, PLA – placebo, SE – błąd standardowy, TAP – tapentadol PR, TEAE (treatment-emergent adverse event) – zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia | ||||||
2. Skuteczność i tolerancję tapentadolu PR w leczeniu bólu pochodzenia nowotworowego o nasileniu umiarkowanym i dużym porównano z morfiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) w badaniu klinicznym trzeciej fazy9. Wyniki badania podsumowano w tabeli 2.
| Tabela 2. Skuteczność i tolerancja tapentadolu PR w leczeniu bólu pochodzenia nowotworowego o nasileniu umiarkowanym i dużym | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Badanie | Pacjenci | Średnia dawka dobowa tapentadolu/komparatora | Skuteczność leczenia | Tolerancja leczenia | ||
| Kress i wsp.9 – badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą. Po dwutygodniowej fazie miareczkowania, u losowo wybranych chorych lek zastępowano placebo i oceniano skuteczność przez 4 tygodnie. | 492/325 pacjentów (miareczkowanie/ podtrzymanie) |
TAP = 300 mg (w fazie podtrzymania), MOR = 120 mg | natężenie bólu na początku miareczkowania: PLA 6,1±1,5; TAP 6,3±1,5; MOR 6,0±1,5. Biorąc pod uwagę odsetek odpowiedzi na leczenie na koniec fazy miareczkowania TAP (76%) nie był gorszy od MOR (83%); dolna granica 2-stronnego 95% przedziału ufności – 15,5%. Konstrukcja badania nie pozwala na porównanie typu noninferiority w fazie podtrzymania. | przerwanie leczenia z powodu TEAE (miareczkowanie/podtrzymanie): TAP – 8,6/4,7%; PLA – nie dotyczy/4,5%; MOR – 7%/6,4%; częstość TEAE w fazie miareczkowania: TAP – 50%, MOR – 63,9%; przypadki nudności, wymiotów i suchości w jamie ustnej niższe dla TAP niż dla MOR (p ≤0,0039); częstość TEAE w fazie podtrzymania: TAP – 62,3%, MOR – 62,4%, PLA – 56,3% | ||
| Skróty: MOR – morfina o przedłużonym uwalnianiu, PLA – placebo, TAP – tapentadol PR, TEAE (treatment-emergent adverse event) – zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia | ||||||
3. Wyniki badań klinicznych 3. fazy wskazują na dobrą skuteczność i tolerancję tapentadolu PR w przypadku przewlekłych dolegliwości bólowych w przebiegu OA, LBP, DPN oraz bólu o podłożu nowotworowym, o nasileniu umiarkowanym i dużym. Skuteczność była co najmniej porównywalna w stosunku do oksykodonu CR i morfiny CR. Efekt może się utrzymywać po 2 latach trwania leczenia. Stosowanie tapentadolu PR wiązało się z lepszą tolerancją ze strony układu pokarmowego.
Badania 3b/4. fazy
1. Skuteczność tapentadolu w leczeniu bólu przewlekłego oceniono w kolejnych badaniach dotyczących szczególnej populacji (pacjenci wcześniej nieodpowiednio leczeni analgetykami z I i II stopnia drabiny analgetycznej WHO, zmiana opioidów III stopnia drabiny analgetycznej, obecność/brak komponentu neuropatycznego bólu)10-13.
2. W dwóch otwartych badaniach fazy 3b oceniono skuteczność tapentadolu w leczeniu przewlekłego bólu kolana na podłożu OA10 oraz LBP z komponentem lub bez komponentu neuropatycznego10, u pacjentów nieodpowiednio leczonych analgetykami stopnia I lub II WHO bez osiągnięcia oczekiwanego efektu, lub niestosujących regularnie leków przeciwbólowych. Terapię analgetykami stopnia II przerywano przed rozpoczęciem leczenia tapentadolem, koanalgetyki oraz leki stopnia I utrzymywano. Uzyskano znaczne zmniejszenie dolegliwości bólowych w tygodniu 6, średnio: –3,4 ±2,1 (OA)10 i –2,8±2,1 (LBP)11. Stosowanie tapentadolu wiązało się ze znaczną poprawą stanu zdrowia, zmniejszeniem nasilenia niepokoju i depresji oraz poprawą jakości życa10. Kończąc badanie 92% pacjentów było zadowolonych z leczenia, a 69,6% oceniło, że ich stan zdrowia poprawił się w stopniu dużym lub bardzo dużym10. U pacjentów z LBP terapia wiązała się ze znaczną poprawą jakości życia niezależnie od typu bólu (receptorowy/mieszany), z większą poprawą u pacjentów z neuropatycznym komponentem bólu11.
3. Zmiana analgetyków stopnia III WHO (przy nietolerancji wcześniejszej terapii) na równoważne dawki tapentadolu, u pacjentów leczonych z powodu silnych, przewlekłych dolegliwości bólowych kolana na podłożu OA12 lub LBP (z lub bez komponentu neuropatycznego)13, jest możliwa bez utraty uzyskanego za pomocą silnych opioidów efektu przeciwbólowego.
4. W badaniu fazy 3b porównano skuteczność tapentadolu PR stosowanego w maksymalnej zarejestrowanej dawce dobowej (500 mg) z terapią dwulekową: tapentadol PR z pregabaliną (300 mg + 300 mg) u chorych z przewlekłym LBP o dużym nasileniu, z komponentem neuropatycznym14. Efekt przeciwbólowy monoterapii okazał się nie gorszy niż efekt terapii dwulekowej, w obydwu grupach uzyskano znaczne zmniejszenie bólu ocenianego w skali nasilenia bólu neuropatycznego (p <0,0001). Tolerancja ze strony układu pokarmowego była lepsza w grupie chorych otrzymujących dwa leki, lecz lepszą tolerancję ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) uzyskano w grupie poddanej monoterapii, pomimo stosowania maksymalnej dawki dobowej tapentadolu PR.
Analizy zbiorcze
1. W analizie zbiorczej15 uwzględniono dane z trzech badań trzeciej fazy z randomizacją i podwójnie ślepą próbą dotyczących leczenia pacjentów z umiarkowanymi lub nasilonymi, przewlekłymi dolegliwościami bólowymi na podłożu OA lub LBP. Wykazano, że tapantadol PR nie jest gorszy od oksykodonu CR pod względem zmniejszenia dolegliwości bólowych w ciągu 12-tygodniowego okresu podtrzymania. Zmniejszenie dolegliwości bólowych za pomocą tapentadolu nie zależy od wyjściowego natężenia bólu, wcześniej stosowanych opioidów, płci ani wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI)16. W porównaniu z oksykodonem, uzyskano znaczną poprawę w zakresie jakości życia w skalach EQ-5d i SF 36 (p <0,001)15. Tapentadol był również lepiej tolerowany przez układ pokarmowy, a odsetek pacjentów decydujących się na przerwanie leczenia tym lekiem był mniejszy.
2. W dalszej analizie zbiorczej17 uwzględniono wyniki rocznego, otwartego badania oceniającego tolerancję leczenia względem oksykodonu CR6. Wykazano mniejszą częstość wszystkich TEAE, TEAE ze strony układu żołądkowo-jelitowego oraz świądu skóry na korzyść tapentadolu. Częstość występowania zaparć, nudności i wymiotów była większa w ramieniu leczonym oksykodonem. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych była mała (placebo 1,3%, tapentadol PR: 3,3%, oksykodon CR: 3,7%). Najczęstsze TEAE prowadzące do przerwania leczenia tapentadolem to: zawroty głowy (3,6%), nudności (3,4%) i wymioty (2,8%).
Metaanalizy
1. Bezpośrednie porównanie tapentadolu PR z oksykodonem CR w leczeniu przewlekłego bólu o dużym nasileniu oparto na czterech bezpośrednich badaniach (head-to-head) oceniających zmiany w nasileniu bólu, oraz trzech badaniach oceniających odsetki odpowiedzi na leczenie18. Zarówno zmiana w natężeniu dolegliwości bólowych (–2,64, 95% CI: –4,84, –0,44) jak i odsetki odpowiedzi na leczenie były statystycznie istotnie bardziej korzystne dla tapentadolu.
2. Do przeglądu Cochrane19 włączono cztery badania kliniczne z randomizacją, obejmujące łącznie 1029 pacjentów, oceniające efekt i tolerancję tapentadolu PR w leczeniu umiarkowanych i silnych dolegliwości bólowych o podłożu nowotworowym. Efekt przeciwbólowy oraz skutki uboczne uznano za porównywalne dla tapentadolu PR, oksykodonu CR oraz morfiny CR.
Dane z codziennej praktyki klinicznej
1. Większość z ponad 10 000 pacjentów poddanych obserwacji (średni wiek >60 lat) cierpiało z powodu silnych dolegliwości bólowych mięśniowo-szkieletowych trwających ponad 6 miesięcy. Inne przyczyny bólu to: DPN, udar/uraz, bóle o podłożu nowotworowym oraz neuralgia popółpaścowa. Większość pacjentów otrzymywała wcześniej długotrwale leki przeciwbólowe, a głównym powodem zmiany leku była niewystarczająca kontrola dolegliwości oraz niezadowalająca jakość życia.
2. W pięciu niemieckich prospektywnych, nieinterwencyjnych badaniach20-26, wykazano że po 3-miesięcznym okresie obserwacji doszło do znacznej redukcji dolegliwości bólowych, znacznej poprawy w zakresie funkcjonowania chorych i wykonywania czynności dnia codziennego (zależnych od bólu), snu oraz jakości życia. Tapentadol wykazał się efektywnością w przewlekłym stosowaniu – do 12 miesięcy22. Zmiana z oksykodonu z naloksonem23 i innych opioidów III stopnia WHO20 była efektywna, przy stosowaniu dawek tapentadolu o wiele niższych niż maksymalna.
3. Zasadniczo leczenie tapentadolem było dobrze tolerowane, najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności.
Dawkowanie tapentadolu PR
1. Zalecana początkowa dawka w przypadku pacjentów nie leczonych opioidami wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Dawkę można zwiększać co 3 dni o kolejne 50 mg 2 razy na dobę aż do uzyskania odpowiedniego efektu przeciwbólowego27.
2. Dane z codziennej praktyki klinicznej20-26 wskazują, że średnia dobowa dawka tapentadolu wynosi pomiędzy 192 a 287 mg.
3. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg27.
4. Wskazówki dotyczące dawkowania tepantadolu w przypadku zmiany z opioidów przedstawiono w tabeli 3.
| Tabela 3. Zalecana dawka początkowa tapentadolu PR w przypadku zmiany z wybranych opioidów | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Opioid | Zalecana dawka początkowa tapentadolu PR | |||||||
| 50 mg 2x/dobę | 100 mg 2x/dobę | 150 mg 2x/dobę | 200 mg 2x/dobę | 250 mg 2x/dobę | ||||
| tramadol p.o. (mg/dobę) | <400 | 400 do <600 | ||||||
| oksykodon z naloksonem p.o. (mg/dobę) | <40 | 40 do <60 | 60 do <80 | 80 | Przy większych dawkach można rozważyć rozpoczęcie leczenia od maksymalnej dobowej dawki tapentadolu PR. | |||
| oksykodon p.o. (mg/dobę) | <40 | 40 do <60 | 60 do <80 | 80 do <100 | j.w. | |||
| morfina p.o. (mg/dobę) | <80 | 80 do <120 | 120 do <160 | 160 do <200 | j.w. | |||
| hydromorfon p.o. (mg/dobę) | <12 | 12 do <16 | 16 do <20 | 20 do <28 | j.w. | |||
| fentanyl przezskórny (µg/h) | <37,5 | 37,5 do <50 | 50 do <75 | 75 do <87 | j.w. | |||
| buprenorfina przezskórna (µg/h) | <35 | 35 do <52,5 | 52,5 do <70 | 70 do <87,5 | j.w. | |||
Piśmiennictwo do opracowania
1. Leadley R.M., Armstrong N., Lee Y.C., Allen A., Kleijnen J.: Chronic diseases in the European Union: the prevalence and health cost implications of chronic pain. J. Pain Palliat., Care Pharmacother., 2012; 26: 310–3252. Benyamin R., Trescot A.M., Datta S., et al.: Opioid complications and side effects. Pain Physician., 2008; 11: S105–S120
3. Kress H.G.: Tapentadol and its two mechanisms of action: is there a new pharmacological class of centrally-acting analgesics on the horizon? Eur. J. Pain, 2010; 14: 781–783
4. Tzschentke T.M., Christoph T., Keogel B.Y.: The muopioid receptor agonist/noradrenaline reuptake inhibition (MOR-NRI) concept in analgesia: the case of tapentadol. CNS Drugs, 2014; 28: 319–329
5. Afilalo M., Etropolski M.S., Kuperwasser B., et al.: Efficacy and safety of tapentadol extended release compared with oxycodone controlled release for the management of moderate to severe chronic pain related to osteoarthritis of the knee. Clin. Drug Investig., 2010; 30: 489–505
6. Wild J.E., Grond S., Kuperwasser B., et al.: Long-term safety and tolerability of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain or osteoarthritis pain. Pain Pract., 2010; 10: 416–427
7. Buynak R., Shapiro D.Y., Okamoto A., et al.: Efficacy and safety of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase III study. Expert Opin. Pharmacother., 2010; 11: 1787–1804
8. Schwartz S., Etropolski M., Shapiro D.Y., et al.: Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy: results of a randomized-withdrawal, placebo-controlled trial.Curr. Med. Res. Opin., 2011; 27: 151–162
9. Kress H.G., Koch E.D., Kosturski H., et al.: Tapentadol prolonged release for managing moderate to severe, chronic malignant tumor-related pain. Pain Physician., 2014; 17: 329–343
10. Steigerwald I.,Muller M., Kujawa J., Balblanc J.-C., Calvo-Alen J.: Effectiveness and safety of tapentadol prolonged release with tapentadol immediate release on-demand for the management of severe, chronic osteoarthritis-related knee pain: results of an open-label, phase 3b study. J. Pain Res., 2012; 5: 121–138
11. Steigerwald I., M€uller M., Davies A., et al.: Effectiveness and safety of tapentadol prolonged release for severe, chronic low back pain with or without a neuropathic pain component: results of an open-label, phase 3b study. Curr. Med. Res. Opin., 2012; 28: 911–936
12. Steigerwald I., Schenk M., Lahne U., Gebuhr P., Falke D., Hoggart B.: Effectiveness and tolerability of tapentadol prolonged release compared with prior opioid therapy for the management of severe, chronic osteoarthritis pain. Clin. Drug. Investig., 2013; 33: 607–619
13. Galvez R., Schafer M., Hans G., Falke D., Steigerwald I.: Tapentadol prolonged release versus strong opioids for severe, chronic low back pain: results of an open-label, phase 3b study. Adv. Ther., 2013; 30: 229–259
14. Baron R., Martin-Mola E., Muller M., Dubois C., Falke D., Steigerwald I.: Effectiveness and safety of tapentadol prolonged release (PR) versus a combination of tapentadol PR and pregabalin for the management of severe, chronic low back pain with a neuropathic component: a randomized, double-blind, phase 3b study. Pain Pract., 2015; 15: 455–470
15. Lange B., Kuperwasser B., Okamoto A., et al.: Efficacy and safety of tapentadol prolonged release for chronic osteoarthritis pain and low back pain. Adv. Ther., 2010; 27: 381–399
16. Etropolski M., Lange B., Goldberg J., Steup A., Rauschkolb C.: A pooled analysis of patient-specific factors and efficacy and tolerability of tapentadol extended release treatment for moderate to severe chronic pain. J. Opioid. Manag., 2013; 95: 343–356
17. Etropolski M., Kuperwasser B., Flugel M., et al.: Safety and tolerability of tapentadol extended release in moderate to severe chronic osteoarthritis or low back pain management: pooled analysis of randomized controlled trials. Adv. Ther., 2014; 31: 604–620
18. Riemsma R., Forbes C., Harker J., et al.: Systematic review of tapentadol in chronic severe pain. Curr. Med. Res. Opin., 2011; 27: 1907–1930
19. Wiffen P.J., Derry S., Naessens K., Bell R.F.: Oral tapentadol for cancer pain. Cochrane Database Syst. Rev., 2015; 9: CD011460
20. Schwittay A., Schumann C., Litzenburger C., Schwenke K.: Tapentadol prolonged release for severe chronic pain: results of a noninterventional study involving general practitioners and internists. J. Pain Palliat. Care Pharmacother., 2013; 27: 225–234
21. Strohmeier M., Waldmann-Rex S., Schwenke K.: Influence of tapentadol retard on functional parameters in patients with severe chronic pain – is there a benefit in daily life? MMW Fortschr. Med., 2013; 155: 63–71 (in German)
22. Strick V.: Management of severe chronic pain with tapentadol prolonged release – long-term data from pain specialists. Curr. Med. Res. Opin., 2014; 30: 2085–2092
23. Kern K.-U., Krings D., Waldmann-Rex S.: Tapentadol prolonged release improves analgesia, functional impairment and quality of life in patients with chronic pain who have previously received oxycodone/naloxone. MMW Fortschr. Med., 2014; 156: 54–63 (in German)
24. Schikowski A., Krings D., Schwenke K.: Tapentadol prolonged release for severe chronic cancer-related pain: effectiveness, tolerability, and influence on quality of life of the patients. J. Pain Res., 2015; 8: 1–8
25. Lange T., Krings D., Waldmann-Rex S.: Clinical practice data regarding tapentadol prolonged release treatment for severe chronic pain – improvement of analgesia, functional competence and quality of life in particular under tapentadol monotherapy. MMW Fortschr. Med., 2015; 157: 12–21 (in German)
26. Schwenke K., Agbalaka A., Litzenburger B.: Tapentadol prolonged release as used in clinical practice in patients with severe chronic tumor pain. J. Palliat. Care Med., 2015; 5: 2
27. Electronic Medicines Compendium: Palexia SR prolonged release tablets. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28373 (accessed February 11, 2015)
