Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Choroba refluksowa przełyku i przełyk Barretta

24.04.2020
Gastroesophageal reflux disease and Barrett esophagus: an overview of evidence-based guidelines
Elizabeth G. Ratcliffe MRCP MBBS hons BMedSci1, prof. Janusz A. Jankowski MD PhD2-4
1 Wrightington Wigan and Leigh NHS Foundation Trust, Lancashire, Wielka Brytania, 2 Sherwood Hospitals NHS Foundation Trust, Nottinghamshire, Wielka Brytania, 3 University of Roehampton, Londyn, Wielka Brytania, 4 University College London, Londyn, Wielka Brytania
Polish Archives of Internal Medicine, 2019; 129: 516–525

Tłumaczyła lek. Ewelina Gulas
Konsultował prof. dr hab. n. med. Andrzej Dąbrowski, Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Jak cytować: Ratcliffe E.G., Jankowski J.A.: Choroba refluksowa przełyku i przełyk Barretta. Przegląd wytycznych opartych na danych naukowych. Med. Prakt., 2020; 1: 61–74

Skróty: ASA (acetylsalicylic acid) – kwas acetylosalicylowy, AspECT – Aspirin and Esomeprazole in Barrett Esophagus, BoB CAT – Benign Barrett’s and Cancer Taskforce, BSG – British Society of Gastroenterology, ChRP – choroba refluksowa przełyku, GP – gruczolakorak przełyku, GRADE – Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation, HGD (high-grade dysplasia) – dysplazja dużego stopnia, IPP – inhibitory pompy protonowej, LGD (low-grade dysplasia) – dysplazja małego stopnia, MJ – metaplazja jelitowa, NICE – National Institute of Health and Care Excellence, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, PB – przełyk Barretta, RFA (radiofrequency ablation) – ablacja prądem o częstotliwości radiowej

Streszczenie

Choroba refluksowa przełyku (ChRP) jest bardzo rozpowszechniona na świecie, a częstość jej występowania waha się od 2,5% w Chinach do 51,2% w Grecji. ChRP wiąże się z dużym obciążeniem ekonomicznym i zdrowotnym, a optymalizacja opieki nad chorymi oznacza korzyści i dla pacjentów, i dla systemu finansowania. Powikłaniem tej choroby może być przełyk Barretta (PB) – stan przedrakowy, który występuje u około 2% populacji, a u wielu osób pozostaje nierozpoznany. National Institute of Health and Care Excellence opracował wytyczne efektywnego kosztowo postępowania w ChRP w Wielkiej Brytanii, a konsensus Benign Barrett’s and Cancer Taskforce jest największym międzynarodowym przeglądem dostępnych danych dotyczących postępowania w łagodnej postaci PB. W niniejszym artykule przedstawiono te wytyczne wraz z aktualizacją na podstawie nowych danych naukowych. Przyszły postęp będzie dotyczył stratyfikacji ryzyka u chorych w celu ich kwalifikacji do nadzoru, leków stosowanych w chemoprewencji oraz biomarkerów genetycznych wskazujących na największe zagrożenie progresją do postaci złośliwej. Dane naukowe potwierdzają bezpieczeństwo średnioterminowego (tzn. do 9 lat) stosowania inhibitorów pompy protonowej w celu kontroli objawów oraz zmniejszenia ryzyka progresji PB, natomiast leczenie chirurgiczne jest opłacalne tylko u niektórych pacjentów. Nadzór nad chorymi z PB powinien obejmować grupy dużego ryzyka, natomiast osoby o mniejszym ryzyku mogą odnieść korzyść z chemoprewencji.

Wstęp

Choroba refluksowa przełyku (ChRP) występuje powszechnie, u osób w różnym wieku.1 Obejmuje spektrum od rzadko występujących uciążliwych dolegliwości do wyniszczającego zespołu i może prowadzić do rozwoju stanu przedrakowego – przełyku Barretta (PB). ChRP wiąże się z dużym obciążeniem zarówno zdrowotnym, jak i finansowym – poprzez absencję w pracy lub bezpośrednio dla systemu opieki zdrowotnej.2-4 Jeśli dodać do tego umieralność związaną z rozwojem gruczolakoraka przełyku (GP) na podłożu PB,5 ChRP wymaga znacznego zaangażowania zarówno podstawowej, jak i specjalistycznej opieki medycznej6,7. Z tego względu National Institute of Health and Care Excellence (NICE)8 opracował kompleksowe wytyczne postępowania w ChRP; dostępny jest również międzynarodowy konsensus dotyczący postępowania w stanach przedrakowych w przełyku – opracowany przez Benign Barrett’s and Cancer Taskforce (BoB CAT)9 i poparty przez NICE.
Celem niniejszego artykułu jest podsumowanie danych z wymienionych wytycznych oraz przedstawienie ważnych nowości. Do przeglądu wybrano tylko te 2 dokumenty, gdyż inne wytyczne nie spełniały w wystarczającym stopniu standardów dotyczących oceny przeglądów systematycznych.10

Choroba refluksowa przełyku

ChRP występuje powszechnie na całym świecie4. Manifestuje się różnymi objawami, ale do typowych należą ból w nadbrzuszu, zgaga, kwaśny refluks i wymioty. Chociaż wytyczne NICE potwierdzają, że nie ma powszechnie przyjętych kryteriów rozpoznania ChRP, to jednak przywołują szeroki konsensus grupy roboczej z 1988 roku,11 potwierdzony przez British Society of Gastroenterology (BSG) w 1996 roku,12 uznający za ChRP występowanie jakiegokolwiek objawu powiązanego z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego, utrzymującego się przez co najmniej 4 tygodnie.
Wiele stanów może powodować dolegliwości opisywane przez pacjentów jako „zgaga” lub „refluks”, ale w rzeczywistości nie wiążą się one z kwaśnym refluksem. Diagnostyka różnicowa tych objawów obejmuje kwaśny refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia motoryki przełyku, takie jak achalazja lub rozlany skurcz przełyku (przełyk korkociągowaty), czynnościowy dyskomfort w obrębie przełyku, a nawet ból dławicowy.13 Ponadto faktyczny refluks żołądkowo-przełykowy może się objawiać podstępnie nieżytem nosa, astmą, kaszlem, chrypką, bądź też może przebiegać bezobjawowo.14 Wstępne rozpoznanie refluksu może być utrudnione przez nietypową manifestację, dlatego najważniejsze jest zachowanie czujności w tym zakresie, a diagnoza może zostać potwierdzona przez odpowiedź na próbne leczenie i przez dalsze badania diagnostyczne (ryc.).8

(kliknij rycinę, by powiększyć)

a ChRP odnosi się do zapalenia przełyku stwierdzonego w badaniu endoskopowym lub choroby refl uksowej bez zmian w badaniu endoskopowym. U chorych z niediagnozowanymi objawami „refl uksowymi” należy wdrożyć takie samo postępowanie terapeutyczne jak w przypadku niediagnozowanej dyspepsji. Aktualnie brak jest dowodów na konieczność przeprowadzania diagnostyki w kierunku zakażenia Helicobacter pylori u chorych z ChRP.
b Rozważ zastosowanie wysokiej dawki IPP na początku leczenia, następnie zmień na inny IPP w pełnej dawce lub inny IPP w dużej dawce.
c Należy zaproponować leczenie małą dawką leku, możliwe stosowanie doraźne.
d Przeanalizowanie długoterminowej opieki nad chorym przynajmniej raz w roku – omówienie farmakoterapii oraz objawów. U niektórych chorych z adekwatną odpowiedzią na terapię lub nowymi niepokojącymi objawami właściwym postępowaniem może być skierowanie do specjalisty w celu konsultacji. U niewielkiej części chorych objawy utrzymują się pomimo stosowania IPP i leczenie ich pozostaje wyzwaniem. Możliwe jest dołączenie H2-blokera przed snem.

Ryc. Algorytm postępowania w przypadku choroby refluksowej przełyku u osób dorosłych, ze wskazaniem kiedy należy skierować chorego do specjalisty. Przedruk za zgodą ©NICE (2014) CG184 Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults: investigation and management, full evidence. Dostępny na: www.nice.org.uk/guidance/cg184 Wszelkie prawa zastrzeżone. Wytyczne NICE zostały przygotowane dla NHS (Publicznej Służby Zdrowia) w Wielkiej Brytanii. Wszystkie wytyczne NICE wymagają regularnego przeglądu i mogą ulec aktualizacji lub odwołaniu. NICE nie ponosi żadnej odpowiedzialności w związku z zastosowaniem treści zawartych w tej publikacji.

Wykonuje się w tym celu endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego, rzadziej pH-metrię i manometrię przełyku. Ze względu na to, że są to badania inwazyjne, pierwszym krokiem jest rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego, a następnie leczenie empiryczne inhibitorem pompy protonowej (IPP) z jednoczesną modyfikacją stylu życia przez chorego.

Modyfikacja stylu życia

Istnieją określone czynniki wyzwalające lub czynniki ryzyka ChRP, które mogą być modyfikowane przez chorego15 ze skutkiem w postaci zmniejszenia dolegliwości16. W wytycznych NICE przeanalizowano dane naukowe pochodzące z różnych badań. Nie przeprowadzono wprawdzie badań klinicznych z randomizacją, jednakże retrospektywne badania kohortowe ujawniły pewne istotne związki, które wymieniamy poniżej. W większości badań iloraz szans (OR) wynosił poniżej 2, a zatem nie wykazano silnego związku ChRP z: otyłością (badanie z udziałem 12 349 chorych z BMI >28,2 kg/m2, OR 1,93; 95% CI: 1,49–2,52;17 inne badanie z udziałem 1524 chorych z BMI >30 kg/m2, OR 2,8; 95% CI: 1,7–4,5),18 paleniem tytoniu (7015 osób, które kiedykolwiek paliły: OR 2,46; 95% CI: 1,89–3,19;19 1676 osób obecnie palących: OR 1,69; 95% CI: 1,27–2,26),20 spożywaniem alkoholu (1524 chorych pijących >6 drinków w tygodniu: OR 1,9; 95% CI: 1,1–3,3),18 zapaleniem przełyku (7015 chorych pijących alkohol w jakiejkolwiek ilości: OR 1,87; 95% CI: 1,44–2,43)19 ani z piciem kawy (nie stwierdzono ani korzystnego, ani niekorzystnego wpływu). Dane dotyczące związku ChRP ze spożywaniem posiłków w późnych godzinach nocnych, leżeniem płasko oraz spożywaniem czekolady i tłustych pokarmów są skąpe. Podsumowując: indywidualne zmiany mają zwykle niewielki lub umiarkowany wpływ na dolegliwości i w zaledwie kilku badaniach oceniano długoterminowe efekty interwencji ukierunkowanych na wymienione czynniki.
Istnieją pewne dane wskazujące na to, że redukcja masy ciała powoduje zmniejszenie objawów ChRP, a maksymalne korzyści występują, gdy BMI osiągnie wartości prawidłowe.21 Ma ona także korzystny wpływ na różne choroby towarzyszące, takie jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca. Dane naukowe wskazują również na to, że przy zwiększonej ilości trzewnej tkanki tłuszczowej u osób otyłych zwiększona jest też ilość tkanki tłuszczowej wokół dolnego zwieracza przełyku, co się wiąże z upośledzeniem jego czynności.22
Bardzo użyteczne mogą być materiały edukacyjne, ale są zróżnicowane w zależności od środowiska, języka czy uwarunkowań kulturowych chorego. Znalezienie rzetelnych informacji przydatnych dla pacjenta może być trudne i czasochłonne. Wielu chorych na ChRP jest zaniepokojonych swoimi dolegliwościami, przez co mogą wpaść w złe nawyki, takie jak palenie tytoniu czy picie alkoholu, co jeszcze pogorszy ich stan zdrowia. W przeglądzie systematycznym badań oceniających jakość życia związaną ze zdrowiem w odniesieniu do objawów ChRP Becher i wsp. stwierdzili, że osoby z utrzymującymi się objawami uzyskiwały gorsze wyniki zarówno jeśli chodzi o ich stan fizyczny, jak i psychiczny, stąd ważne jest wnikliwe zgłębienie tego zagadnienia.23

Inhibitory pompy protonowej

Główną zasadą stosowania IPP w ChRP jest podawanie tych leków w najmniejszych skutecznych dawkach i przez krótki czas.24 Brak odpowiedzi na IPP w opiece podstawowej w jednym przeglądzie systematycznym dotyczył 17–32% chorych,25 a w opiece opiece specjalistycznej według przeglądu Cochrane 26–44%26. Tak jak we wszystkich chorobach opornych na leczenie należy się upewnić na początku terapii, że pacjent przestrzega zaleceń, gdyż w grupie chorych z utrzymującymi się objawami odsetek osób przestrzegających zaleceń wynosi 44–56%, natomiast wśród chorych z odpowiednią kontrolą objawów – 84%.27
IPP cechują się ogólnie dużym bezpieczeństwem stosowania oraz rzadkim występowaniem objawów ubocznych i interakcji.28 Liczne badania, w tym wiele retrospektywnych badań kohortowych, wskazywały na związek między stosowaniem IPP i zwiększonym ryzykiem wystąpienia różnych chorób, takich jak: zakażenie Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile,29 zapalenie płuc,30,31 otępienie, a także zawał serca,32 przewlekła choroba nerek33 i złamania kości34. Powszechnym ograniczeniem dużych retrospektywnych badań kohortowych jest to, że odkryte powiązania są często nadinterpretowane jako związki przyczynowo-skutkowe. W przypadku IPP istotna jest zatem staranna analiza piśmiennictwa, gdyż liczne badania kliniczne z randomizacją wykazały bezpieczeństwo stosowania IPP. Najnowsze dane pochodzące z badania AspECT (Aspirin and Esomeprazole in Barrett Esophagus) – badania z randomizacją oceniającego skuteczność długoterminowego stosowania IPP w dużej dawce w zapobieganiu progresji przełyku Barretta do GP – nie wskazują na częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych.35 W badaniu tym 2557 osób z przełykiem Barretta przydzielono losowo do grup przyjmujących IPP w dużej albo małej dawce, z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub bez, przez 10 lat. Uznano, że jedynie 13 poważnych skutków niepożądanych (ocenionych na 3–5 w klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events) miało związek ze stosowaniem IPP, a częstość poważnych skutków niepożądanych związanych z leczeniem była mniejsza niż 1%.
NICE potwierdza, że istnieje związek między przyjmowaniem IPP a występowaniem złamań kości36 i zakażenia C. difficile37. Leki te powinno się więc stosować ostrożnie u osób z grupy ryzyka wystąpienia osteoporozy, a w przypadku długotrwałej terapii IPP należy rozważyć wykonanie pomiaru gęstości mineralnej kości. Ponadto kontynuowanie leczenia IPP, gdy nie ma poprawy stanu klinicznego, przyczynia się do polipragmazji i nieprzestrzegania przez chorego zaleceń dotyczących przyjmowania leków.38 Podsumowując: w leczeniu ChRP należy stosować IPP w najmniejszej dawce i najkrócej jak to możliwe, ale w stanach, w których długotrwałe przyjmowanie IPP jest konieczne, takich jak przełyk Barretta, są one bardzo bezpiecznymi lekami.

Rozpoznanie czynnościowej i organicznej choroby refluksowej

Zanim się rozważy wykonanie badania endoskopowego, należy wykluczyć inne możliwe przyczyny dolegliwości. W razie podejrzenia krwawienia z przewodu pokarmowego badanie endoskopowe ma większe znaczenie niż wszystkie inne badania diagnostyczne. Poza tą sytuacją przed skierowaniem chorego na badanie endoskopowe należy rozważyć inne przyczyny dolegliwości. Powszechnie z objawami ChRP zgłaszają się do lekarza osoby w średnim lub podeszłym wieku oraz z licznymi chorobami współistniejącymi.27 Ważne jest więc wykluczenie choroby serca, gdyż chorzy mogą interpretować ostry ból zamostkowy jako niestrawność. Ponadto wyniki leczenia ostrych zespołów wieńcowych u chorych z nietypowym bólem w klatce piersiowej są gorsze.39,40 Zwłaszcza u kobiet występuje nietypowy ból w klatce piersiowej promieniujący do szyi lub żuchwy, który zarówno przez chorych, jak i przez lekarzy może być uznany za pochodzący z przełyku lub gardła.41,42 Związek między początkiem pojawienia się dyskomfortu a wysiłkiem fizycznym może wskazywać na przyczynę sercową, ale uważna analiza cech demograficznych, czynników ryzyka oraz wieku chorego może być pomocna w ustaleniu rozpoznania. W razie podejrzenia choroby serca najbezpieczniejszym postępowaniem jest jej wykluczenie w pierwszej kolejności, przed przystąpieniem do diagnostyki gastrologicznej.
Wiele leków stosowanych w leczeniu innych chorób może nasilać objawy refluksu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) oraz glikokortykosteroidy szczególnie drażnią górny odcinek przewodu pokarmowego, stąd mogą zostać uznane za przyczynę objawów i w takich przypadkach należy zmniejszyć ich dawkę lub je odstawić, jeśli to możliwe. Ostatnia metaanaliza globalnych trendów w ChRP wykazała OR 1,44 (95% CI: 1,10–1,88) u chorych przyjmujących NSLPZ lub ASA.43 Kolejnym istotnym czynnikiem jest kamica żółciowa. Jeśli pacjent zgłasza związek objawów ze spożyciem tłustych pokarmów lub przewagę bólu po prawej stronie ciała, należy zlecić badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej.
Jeśli objawy wskazują na refluks i rozważono inne rozpoznania, kolejnym krokiem jest badanie endoskopowe. Wyniki tego badania mogą być różne i nie zawsze korelują z nasileniem objawów. Klasyfikacja Los Angeles nadżerkowego zapalenia przełyku jest sprawdzonym systemem, docenianym za dokładność diagnostyczną i powtarzalność.44 W klasyfikacji tej stopniuje się uszkodzenie błony śluzowej przełyku, od niewielkich ognisk z nadżerkami do pełnego okrężnego owrzodzenia w stopniu D. Endoskopia pozwala nie tylko ocenić ilościowo zaawansowanie uszkodzeń związanych z refluksem, ale jest też badaniem przesiewowym w kierunku powikłań – PB i GP. Początkowo, z powodu stanu zapalnego, ocena w kierunku PB może być utrudniona, dlatego jeśli się podejrzewa stan zapalny, należy wdrożyć leczenie IPP w dużej dawce i ponownie wykonać endoskopię.
Postępowanie w przypadku podejrzenia PB zostanie omówione w dalszej części artykułu.
U chorych na ChRP, ze względu na związek między objawami a zaawansowaniem stanu zapalnego w badaniu endoskopowym, można wyróżnić 3 fenotypy.16 W pierwszym fenotypie istnieje wyraźna zależność między nasileniem objawów a widocznymi zmianami w błonie śluzowej lub stopniem zaawansowania zmian w ocenie endoskopowej. W drugim fenotypie, który można by nazwać przełykiem nadwrażliwym, chory zgłasza objawy o znacznym nasileniu, ale w badaniu endoskopowym cechy uszkodzenia błony śluzowej są niewielkie. Tacy chorzy często słabo odpowiadają na leczenie IPP, gdyż prawdopodobnie u podłoża problemu leży nadwrażliwość trzewna górnego odcinka przewodu pokarmowego, nasilająca odczuwane dolegliwości.38 W celu zminimalizowania tej składowej objawów można zastosować wybiórczy inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny lub trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny. Grupa chorych, u których nie występuje refluks, lecz czynnościowy ból przełyku i zaburzenia motoryki przełyku naśladujące ChRP, wykracza poza ramy niniejszego artykułu; istotne jest to, że słabo odpowiadają oni na terapię IPP i konieczne jest wdrożenie alternatywnych metod leczenia. pH-metria przełyku oraz manometria wysokiej rozdzielczości pozwalają odróżnić wyżej wymienione stany od ChRP.45-47 Trzeci fenotyp – przełyk niewrażliwy – dotyczy chorych, u których objawy są bardzo skąpe, natomiast w badaniu endoskopowym stwierdza się znaczne uszkodzenie błony śluzowej przełyku; w tej grupie są też bezobjawowi chorzy z rozwiniętym PB.48 Niestety z powodu niewystępowania dolegliwości chorzy o takim fenotypie nie przestrzegają zaleceń dotyczących terapii, więc ryzyko progresji do dysplazji nie jest kontrolowane. Stąd też wymagają oni odpowiedniego poradnictwa, by poprawić przyjmowanie leków, a w razie stwierdzenia PB – przestrzeganie zasad nadzoru.

Leczenie chirurgiczne

NICE jasno wskazuje, których chorych należy kierować na zabieg fundoplikacji laparoskopowej.
Trzy główne grupy takich chorych to:
1) chorzy odpowiadający na leczenie IPP, którzy nie chcą długotrwale przyjmować leków, gdyż obawiają się skutków niepożądanych farmakoterapii
2) chorzy odpowiadający na leczenie IPP, u których już wystąpiły skutki niepożądane farmakoterapii
3) chorzy z ciężką postacią ChRP rozpoznaną za pomocą pH-metrii i jedynie częściowo kontrolowaną przez IPP.
Wykonanie pH-metrii i manometrii przełyku jest niezbędne przed skierowaniem do leczenia chirurgicznego, aby potwierdzić, że objawy i stan zapalny mają związek z kwaśnym refluksem oraz że motoryka przełyku jest prawidłowa, gdyż po fundoplikacji perystaltyka musi być sprawna, by nie wystąpiła dysfagia.
W wytycznych z 2014 roku NICE dokonał przeglądu danych wskazujących na przewagę fundoplikacji laparoskopowej nad długotrwałym stosowaniem IPP. W 6 badaniach z randomizacją, w których uczestniczyli chorzy na ChRP potwierdzoną badaniem endoskopowym lub pH-metrycznym, wyniki dla jakości życia związanej za zdrowiem wskazują na przewagę fundoplikacji laparoskopowej nad długotrwałym stosowaniem IPP.49-54 Oceniano wyniki leczenia po 1 roku oraz po 5 latach i stwierdzono znaczne zmniejszenie objawów, w tym związanych z ChRP, a także poprawę ogólnego samopoczucia. Tylko jedna grupa badaczy analizowała śmiertelność i nie stwierdziła zgonów,52,53 ale w 5 badaniach odnotowano łącznie 15 poważnych zdarzeń niepożądanych (wśród 337 badanych) w grupie chorych poddanych fundoplikacji laparoskopowej i żadnego takiego zdarzenia w grupie IPP.49,50,52-54
Przeprowadzono również analizę kosztów na podstawie danych pochodzących z badania RE-FLUX (Effectiveness and Cost-effectiveness of Minimal Access Surgery Amongst People with Gastro-oesophageal Reflux Disease). Było to duże badanie prowadzone w 21 ośrodkach w Wielkiej Brytanii, porównujące leczenie chirurgiczne ChRP z leczeniem farmakologicznym.55,56 Podsumowując: fundoplikacja laparoskopowa początkowo jest droższa, ale z czasem koszty są mniejsze w porównaniu z kosztami postępowania zachowawczego; należy jednak udzielić choremu odpowiednich informacji o ryzyku związanym z fundoplikacją Nissena wykonywaną z powodu choroby niezagrażającej życiu. Fundoplikacja wiąże się z około 0,45% ryzykiem zgonu w ciągu 1. miesiąca,57,58 ryzyko powikłań okołooperacyjnych, takich jak perforacja przełyku czy dysfagia pooperacyjna, wynosiło 1,8–10,8%, natomiast odsetek wyleczeń jedynie 67% (w badaniach trwających >7 lat)59.

Podsumowanie

NICE opracował jasny algorytm rozpoznawania i leczenia ChRP. Należy zapamiętać, że:
1) udzielanie porad dotyczących zmiany stylu życia wymaga czasu i wielokrotnych kontaktów oraz taktownego podejścia, zwłaszcza przy omawianiu redukcji masy ciała
2) objawy ChRP mogą być nietypowe i inne choroby mogą naśladować zgagę
3) lekarze muszą być czujni, by wykryć powikłania ChRP, zwłaszcza PB
4) obraz endoskopowy może słabo korelować z nasileniem objawów, które z kolei mogą znacznie obniżać jakość życia
5) badania pH-metryczne i manometryczne muszą zostać wykonane przed rozważaniem leczenia operacyjnego
6) fundoplikacja laparoskopowa Nissena i stosowanie IPP mają przewagę nad innymi endoskopowymi i chirurgicznymi metodami leczenia, ale zabieg operacyjny wiąże się z ryzykiem powikłań.

Przełyk Barretta i Benign Barrett’s and Cancer Taskforce

Chociaż w wytycznych NICE zawarte są pewne wskazówki dotyczące nadzoru i postępowania terapeutycznego u chorych z PB, w 2015 roku opracowano międzynarodowy konsensus dotyczący postępowania w łagodnej postaci PB, nazwany „BoB CAT: szeroki przegląd piśmiennictwa i konsensus uzyskany metodą delficką dotyczący postępowania u chorych z przełykiem Barretta bez dysplazji, z dysplazją nieokreśloną lub dysplazją małego stopnia”.9 Był to proces obejmujący przegląd systematyczny danych dotyczących postępowania w tych stanach chorobowych, połączony z największą jak dotychczas liczbą opinii ekspertów w zakresie PB.
Wykorzystano metodę delficką, która jest zwalidowanym narzędziem umożliwiającym ustalenie konsensusu w grupie, a polega na wypełnieniu kwestionariuszy oddzielnie przez każdego z członków grupy, a następnie przedstawieniu decyzji grupy poszczególnym jej członkom, aby w ten sposób uniknąć sterowania dynamiką grupy i jej zdominowania przez pojedynczych członków.60 W trakcie tego procesu sformułowano stanowiska dotyczące postępowania w PB, a następnie dyskutowano i oceniano je pod kątem ważności oraz poparcia danymi naukowymi, wykorzystując system GRADE (Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation). System ten opiera się na procesie obejmującym przegląd i syntezę danych dotyczących konkretnego pytania klinicznego, z jasnym określeniem ważnych punktów końcowych oraz stworzeniem tabel z danymi wraz z oceną ich siły.61 BoB CAT jest jednym z największych przeglądów systematycznych w medycynie.
Uzgodniono definicję PB: „PB to obecność nabłonka walcowatego w przełyku, przy czym należy określić, czy metaplazja jelitowa (MJ) występuje powyżej połączenia żołądkowo-przełykowego”.9 Uznano za właściwe, żeby obecność MJ nie była warunkiem koniecznym do rozpoznania PB, biorąc pod uwagę różnice w wytycznych brytyjskich i amerykańskich,25,26 a także ze względu na badania wskazujące na znaczenie błędu próbki w niewykryciu MJ oraz na to, że nie wszystkie przypadki GP są poprzedzone MJ63. Zgodnie z wytycznymi NICE zaleca się pobranie co najmniej 8 wycinków z losowo wybranych miejsc, aby zwiększyć szansę wykrycia MJ, a dokładniej: 4 wycinki na każdy 1 cm nieprawidłowej błony śluzowej powyżej 1 cm w krótkich segmentach PB (tj. PB <3 cm długości – przyp. red.). W nadzorze, w celu maksymalizacji trafności rozpoznania, zalecenie to zostało rozszerzone do protokołu Seattle, zgodnie z którym biopsje kwadrantowe pobiera się co 2 cm u chorych z PB bez dysplazji oraz co 1 cm u chorych ze stwierdzoną wcześniej dysplazją.64,65
Biorąc pod uwagę wytyczne NICE, jeśli występuje mozaika metaplazji, należy taki stan uznać za PB, co potwierdzono w konsensusie BoB CAT.
Trudno określić częstość występowania PB, gdyż często przebiega on bezobjawowo. Niemniej jednak w konsensusie BoB CAT, na podstawie badania epidemiologicznego z 2005 roku, oszacowano ją na około 2%.66 W badaniach oceniano częstość występowania PB na podstawie endoskopii, więc mogą być one obciążone błędem selekcji, gdyż obejmują wyselekcjonowaną populację chorych z objawową ChRP. Aby rozwiązać ten problem, w USA przeprowadzono badanie, w którym u chorych poddawanych kolonoskopii w ramach nadzoru wykonywano endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego i stwierdzono PB u 6,8% chorych bez objawów ChRP.67 W przeglądzie 51 badań, głównie z Azji Wschodniej, określono częstość występowania PB rozpoznanego na podstawie endoskopii na 7,8%, z potwierdzeniem histologicznym u 1,3% chorych.68 Różnice w częstości występowania PB nie zaskakują, gdyż znacznie zróżnicowana jest także częstość występowania jego prekursora – ChRP. Najnowsza metaanaliza poświęcona częstości ChRP na świecie wykazała, że choroba ta występuje u od 2,5% populacji w Chinach do 51,2% w Grecji.43
PB jest konsekwencją genetycznej predyspozycji i wywołanego przez refluks uszkodzenia powodującego przekształcenie nabłonka przełyku w nabłonek walcowaty.5,22 PB występuje głównie u mężczyzn w średnim wieku, a częstość jego występowania się zwiększa, szczególnie wraz z rozprzestrzenianiem się tak zwanej diety zachodniej.5 Czynniki ryzyka wystąpienia PB to: przewlekła ChRP, wiek >50 lat, palenie tytoniu, płeć męska, 69 rasa biała, a zwłaszcza otyłość brzuszna70. Ogólne roczne ryzyko progresji PB bez dysplazji do GP wynosi 0,2–0,5%,71 czyli jest małe, jednak zostało uznane za podobne do ryzyka wystąpienia raka piersi u nosicieli mutacji genu BRCA1 lub BRCA272,73. Ryzyko wzrasta wraz z wystąpieniem dysplazji małego stopnia (LGD) i rośnie jeszcze bardziej w przypadku dysplazji dużego stopnia (HGD).72 Całkowite ryzyko jest jednak małe, a osoby z PB są zwykle w średnim lub podeszłym wieku, otyłe, z zespołem metabolicznym, i 90% z nich umrze z powodu innej choroby.74
Informacja ta przeważnie nie jest przekazywana chorym w jasny sposób i wielu z nich żyje w strachu przed rozwojem nowotworu, nieproporcjonalnym do rzeczywistego ryzyka jego wystąpienia.75 Programy nadzoru zostały powszechnie przyjęte, mimo że dane naukowe na poparcie takiego postępowania są skąpe – w toku jest pierwsze badanie z randomizacją porównujące czynny nadzór z postępowaniem opartym na zgłaszaniu objawów przez chorego, znane pod akronimem BOSS (BE Surveillance Versus Endoscopy at Need).76 Nadzór endoskopowy jest kosztowny dla systemu opieki zdrowotnej, a także fizycznie i psychicznie obciążający dla pacjentów, którzy muszą być regularnie poddawani inwazyjnym badaniom i obawiają się nowotworu. Dlatego też BoB CAT nie popiera populacyjnych badań przesiewowych w kierunku PB ani standardowego nadzoru nad pacjentami z PB bez dysplazji w celu zmniejszenia śmiertelności.9 Trwają badania (w tym duże badanie z randomizacją klasterową, prowadzane w podstawowej opiece zdrowotnej w Wielkiej Brytanii77) nad minimalnie inwazyjnymi technikami pobierania komórek, takimi jak zastosowanie cytogąbki (cytosponge), które mogłyby służyć jako populacyjne badanie przesiewowe.

Do czasu osiągnięcia lepszej stratyfikacji chorych najważniejszym kluczem do sukcesu jest edukacja pacjenta i jego zaangażowanie. Konsensus BoB CAT popiera podejście, w którym jeśli wprowadza się nadzór, to powinien on obejmować osoby z grup większego ryzyka (zgodność 84%). Ponadto nadzór powinien być prowadzony przez doświadczonego lekarza z wykorzystaniem endoskopii wysokiej rozdzielczości (zgodność 89%); potwierdzają to wyniki badania, w którym lekarze i pacjenci uznali ocenę skuteczności specjalistycznego serwisu PB jako 4. z 10 najważniejszych priorytetów badawczych.78 Umożliwienie chorym pełnego zrozumienia indywidualnego ryzyka progresji PB do GP oraz korzyści i ryzyka związanych z nadzorem endoskopowym pozwala im świadomie decydować o poddaniu się nadzorowi bądź rezygnacji z niego. Niektóre opisane wyżej czynniki ryzyka mogą pomóc lekarzowi precyzyjniej określić indywidualne ryzyko progresji choroby, ale należy jasno przedstawić fakty dotyczące regularnych badań endoskopowych i unikać wpływania na decyzję chorego o przystąpieniu do nadzoru. Zasadnicze znaczenie w edukacji chorego ma zachęcenie go do kontaktu z lekarzem, gdy w okresie między kontrolnymi badaniami endoskopowymi wystąpią niepokojące objawy.
Gdy pracowano nad konsensusem BoB CAT, niewiele było danych na temat odstępów czasowych między badaniami kontrolnymi w ramach nadzoru u chorych z LGD (zgodność 89%). Od tamtego czasu wytyczne BSG musiały zostać uaktualnione, po opublikowaniu w 2013 roku w „Journal of American Medical Association” wyników badania z randomizacją, w którym porównano nadzór z ablacją prądem o częstotliwości radiowej (RFA) w LGD.79 W badaniu tym zastosowanie RFA, w porównaniu z nadzorem, zmniejszało ryzyko progresji do HGD o 25%, a ryzyko GP o 7,4%. Ze względu na wagę tych wyników badanie zakończono przed planowanym terminem, a wytyczne BSG zostały zmienione: zalecono RFA u chorych z potwierdzoną LGD.80 W wytycznych BSG podkreślono znaczenie potwierdzenia rozpoznania LGD przez 2 doświadczonych patomorfologów, co zaleca również BoB CAT w stwierdzeniu dotyczącym odstępów między badaniami kontrolnymi w LGD (zgodność 88%) oraz rozważenia ablacji u chorych z grupy dużego ryzyka, u których LGD rozpoznano 2-krotnie (zgodność 89%).
W przypadku widocznych zmian u chorych z LGD istnieje konsensus, że należy wykonać resekcję endoskopową, co umożliwia ustalenie rozpoznania histopatologicznego (94,7%), oraz silne zalecenie, by wykonać RFA w razie stwierdzenia HGD lub nowotworu. Oparto je na skąpych danych naukowych, które bezpośrednio wskazują, że widoczne zmiany z LGD powinny zostać usunięte, ale doświadczenie kliniczne wskazuje, że często zawierają one HGD lub GP in situ. Zmiany powinny zostać ocenione zgodnie z klasyfikacją paryską,81 według której polipowate lub zapadnięte zmiany IIc/IIb najczęściej zawierają dysplazję lub GP. W retrospektywnym badaniu ocena histologiczna zmian usuniętych endoskopowo spowodowała zmianę rozpoznania w 49% przypadków.82

Przełyk Barretta a genetyka

W ciągu ostatnich kilku dekad, a dokładniej od czasu Human Genome Project, badania biomarkerów genetycznych związanych z PB zyskują na popularności, gdyż powinny umożliwić dalszą stratyfikację chorych zależnie od ryzyka. Odzwierciedlają to 2 stwierdzenia w BoB CAT, podkreślające rosnące znaczenie aberracji p16, nadmiernej metylacji genu dla p16 lub jego delecji, w progresji od PB bez dysplazji do LGD (zgodność 80%) i zwiększonej immunoreaktywności p53 jako czynnika ryzyka progresji do dysplazji (zgodność 87%). Wang i wsp. porównali wyniki biopsji wykonanych u chorych z PB, LGD, HGD, GP oraz w grupie kontrolnej osób zdrowych, zwracając również uwagę na występowanie hipermetylacji genów p16 lub APC.83 W żadnej próbce od osób z grupy kontrolnej nie stwierdzono hipermetylacji promotora tych genów, natomiast wykryto ją u 21% osób z PB bez cech dysplazji, 32% osób z PB z LGD, 44% chorych z HGD oraz u 39% osób z GP. Ci sami badacze wykazali częstsze występowanie metylacji DNA u chorych poddanych RFA, u których stwierdzono rezydualny PB (z LGD lub bez LGD), i zasugerowali potrzebę dokładniejszego monitorowania tej grupy chorych po RFA w celu oceny progresji do HGD.84 Prowadzone są też badania nad genami HPP1, RUNX3, AKAP12, CDH13, SST, TAC1 i NELL1 i ich nieprawidłową metylacją.85,86
Dla genu p53 przyjęto następujące stwierdzenie (zgodność 87,7%): „Zwiększona immunoreaktywność p53 w PB bez dysplazji wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju dysplazji”.9 Nie udało się osiągnąć konsensusu w kwestii wykorzystania wykrytych nieprawidłowości p53 w praktyce klinicznej. Podobnie w odniesieniu do innych biomarkerów dane nie są wystarczająco zgodne, aby można je było wykorzystać w rutynowej praktyce klinicznej jako markery predykcyjne (potrzebne są dalsze badania w tym zakresie).
Pierwsze badanie całego genomu zostało opublikowane w 2013 roku – zostało przeprowadzone w 15 częstych chorobach przez Esophageal Adenocarcinoma Genetics Consortium, będące częścią Wellcome Trust Care Control Consortium.87 Badanie to pozwoliło zlokalizować 2 loci genowe istotne w GP. W regionie HLA 6p21 wykryto wysoce istotną asocjację, silniejszą u mężczyzn (OR 1,38; 95% CI: 1,25–1,53) niż u kobiet (OR 1,11; 95% CI: 0,95–1,30). Obserwowano również zmienność geograficzną asocjacji genetycznej tych loci, aczkolwiek miała ona niewielkie znaczenie, natomiast wydawała się mieć związek z obszarami o częstszym występowaniu GP, na przykład ze Szkocją. Drugi locus, istotny ze względu na lokalizację w pobliżu czynnika transkrypcyjnego FOXF1, zlokalizowano na 16q24 – jego delecja u myszy wiązała się z licznymi nieprawidłowościami przełyku.22 Co więcej, stwierdzono, że znacząca liczba wspólnych genów występuje zarówno u osób z PB, jak i u osób z otyłością i osób z chorobami serca. Istnieją dowody na zwiększenie ilości trzewnej tkanki tłuszczowej u osób z PB i otyłością, a chorzy z PB wykazują silną predyspozycję do gromadzenia trzewnej tkanki tłuszczowej. Większa umieralność tych chorych może być związana z zespołem metabolicznym.88
PB jest stanem o etiologii wieloczynnikowej, ale dalsze badania nad biomarkerami genetycznymi mogą pomóc w opracowaniu lepszego nadzoru i badań przesiewowych. Obecnie praktyka kliniczna pozostaje jednak w tyle za danymi naukowymi. Przy okazji ostatniego ustalania priorytetów badań nad PB na 1. i 2. miejscu znalazły się odpowiednio: opracowanie sposobu dokładnej identyfikacji grup dużego ryzyka w celu prowadzenia badań przesiewowych w kierunku PB oraz stratyfikacja indywidualnego ryzyka u chorych z PB w celu wdrożenia nadzoru.78

Chemoprewencja a przełyk Barretta

strona 1 z 2

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.