Hepatologia – postępy 2020/2021 - strona 2

13.08.2021
prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Leczenie immunosupresyjne oraz stosowanie glikokortykosteroidów (GKS) stwarza istotne ryzyko reaktywacji zakażenia HBV u nieaktywnych nosicieli (HBsAg+, anty-HBe+, HBV-DNA zwykle <2000 IU/ml lub niewykrywalne, bez biochemicznych cech zapalenia wątroby). Znacznie mniej jednak wiadomo o ryzyku wystąpienia tego niebezpiecznego zjawiska u chorych bez antygenemii HBs, którzy wcześniej przebyli objawowe lub subkliniczne ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B (zakażenie utajone [HBAg–, anty-HBc+, anty-HBs+/–], HBV-DNA najczęściej niewykrywalne lub okresowo w bardzo małym stężeniu w surowicy, z jego obecnością w wątrobie). Ryzyko wystąpienia serorewersji HBsAg oraz nawrotu zapalenia wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [ALT] >80 IU/l) po 1 roku od włączenia GKS badano w populacji Hongkongu, którą stanowiło 10 561 osób z przeciwciałami wyłącznie anty-HBs, 970 osób z przeciwciałami wyłącznie anty-HBc, 830 osób posiadających oba typy przeciwciał oraz 636 osób, u których nie stwierdzono żadnego z tych przeciwciał.25 Do serorewersji HBsAg doszło u 165 chorych i zjawisko to występowało głównie u osób z obecnymi przeciwciałami anty-HBc (roczna częstość 1,8%). Ryzyko nawrotu zapalenia wątroby zwiększało się w miarę zwiększania dawki GKS (dla >40 mg prednizolonu HR wynosił 2,11) i czasu stosowania terapii, ze zwiększeniem HR z 2,02 do 3,85 odpowiednio dla czasu 7–28 dni i >28 dni.
W 2020 roku Harvey J. Alter z National Institutes of Health w Bethesda (USA), Michael Houghton z Uniwersytetu Alberty w Edmonton (Kanada) oraz Charles M. Rice z Uniwersytetu Rockefellera w Nowym Jorku (USA) otrzymali Nagrodę Nobla z dziedziny medycyny za odkrycie wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), które stanowiło wzorcowy przykład owocnej współpracy lekarza naukowca, biologa molekularnego i wirusologa (p. także Med. Prakt. 11/2020, s. 135–137 – przyp. red.).26 Odkrycie to dało podwaliny do stworzenia testu diagnozującego zakażenie, a w dalszej perspektywie opracowania skutecznych terapii przeciwwirusowych. Badacze zwrócili uwagę na obecność przewlekłego zapalenia wątroby u chorych po przetoczeniach krwi, które nie było spowodowane znanymi wcześniej wirusami zapalenia wątroby typu A (HAV) i B (HBV), a które określano jako „zapalenie wątroby nie-A i nie-B”. Czynnik odpowiedzialny za rozwój choroby mógł zostać przeniesiony na szympansa, jako jedyny poza człowiekiem gatunek wrażliwy na patogenne działanie tego wirusa. Niedoskonałymi metodami molekularnymi dostępnymi na przełomie lat 80. i 90. ubiegłego stulecia badacze rozpracowali genom wirusa, identyfikując cząstki reagujące z przeciwciałami obecnymi u zakażonych ludzi i małp. Dzięki wprowadzeniu w stacjach krwiodawstwa rutynowego testowania krwi na obecność HCV odkrycie pozwoliło na uratowanie tysięcy istnień ludzkich przed katastrofalnymi konsekwencjami zakażenia. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na świecie nadal żyje około 71 mln przewlekle zakażonych HCV, u których wirus może być przyczyną marskości wątroby i pierwotnego raka wątroby.
Aktualnie stosowane leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) są niezwykle skuteczne w eradykacji zakażenia HCV, a ostatnie badania koncentrują się na ocenie korzyści klinicznych wynikających z tego postępu. Korzystając z bazy danych sieci szpitali Veterans Health Administration dotyczących osób zakażonych HCV, zidentyfikowano 4764 chorych leczonych z użyciem schematu opartego na pegylowanym interferonie i rybawirynie (PegIFN/RBV) oraz 21 279 chorych leczonych DAA, u których wcześniej nie rozpoznano DM2.27 Wśród osób nieleczonych (grupa kontrolna) wskaźnik zapadalności na DM2 wyniósł 20,6 na 1000 osobolat, natomiast w grupie chorych, która uzyskała trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR), wskaźnik ten wynosił 13,3 (19,2 w grupie bez SVR; p <0,0001). U chorych leczonych DAA wskaźnik zapadalności na DM2 był najmniejszy (9,89 na 1000 osobolat) i stwierdzono u nich znamiennie dłuższe przeżycie wolne od DM2 w porównaniu z grupą leczoną PegINF/RBV. Wpływ skutecznego leczenia przeciwwirusowego na zmniejszenie zapadalności na DM2 był największy u chorych z zaawansowanym włóknieniem wątroby (FIB-4 >3,25).
W innym badaniu amerykańskim eradykacja HCV zmniejszała prawdopodobieństwo krwawienia z żylaków przełyku. Spośród 33 582 chorych leczonych DAA krwawienie żylakowe wystąpiło u 549 (1,6%) w okresie nadzoru trwającego średnio 3,1 roku i pojawiało się rzadziej u chorych, którzy uzyskali SVR w porównaniu z chorymi, którzy nie osiągnęli SVR (0,46 na 100 osobolat vs 1,26 na 100 osobolat, HR = 0,66; 95% CI: 0,52–0,83). Uzyskanie SVR zmniejszało ryzyko krwawienia żylakowego o 27%, jeśli analizowano tylko chorych z rozpoznaniem marskości wątroby przed rozpoczęciem leczenia DAA (HR = 0,73; 95% CI: 0,57–0,93).28
W retrospektywnym badaniu podczas niespełna 3-letniej obserwacji u 18 076 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (sieć 129 szpitali Veterans Health Administration), którzy osiągnęli SVR w następstwie leczenia DAA, odnotowano 544 przypadki HCC.29 Skumulowane 1, 2 i 3-letnie ryzyko rozwoju HCC wynosiło odpowiednio 1,1%, 1,9% i 2,8%. Marskość wątroby była ściśle związana z ryzykiem nowotworzenia (HR = 4,13). Największe ryzyko rozwoju HCC dotyczyło chorych, u których utrzymywała się duża wartość wskaźników oceniających włóknienie wątroby (FIB-4 i APRI), niezależnie od obecności marskości wątroby. Innymi czynnikami zwiększonego ryzyka wystąpienia HCC były: spożywanie alkoholu, starszy wiek i zakażenie genotypem 3 HCV. Badanie to wskazuje, że osoby obciążone ryzykiem HCC przed włączeniem leczenia DAA, również po eradykacji HCV, znajdują się przez przynajmniej 3 kolejne lata w grupie zwiększonego ryzyka nowotworzenia, a więc muszą być poddawane standardowemu nadzorowi onkologicznemu.

Guzy wątroby

Stwierdzenie u kobiety ciężarnej guza w wątrobie o obrazie wzbudzającym podejrzenie gruczolaka wątrobowokomórkowego (HCA) jest sygnałem alarmowym z racji tendencji do samoistnych krwotoków. W wieloośrodkowym prospektywnym badaniu poddano obserwacji ciężarne (średni wiek 30 lat) z gruczolakami o średnicy <50 mm.30 Podstawą rozpoznania był rezonans magnetyczny (MR) z kontrastem hepatotropowym, wykonywany przed zajściem w ciążę lub po jej rozwiązaniu. Spośród 66 kobiet włączonych do badania z analizy wykluczono 18 pacjentek, ponieważ w MR wykonanym po porodzie nie potwierdzono wstępnego rozpoznania HCA (guz był ogniskowym rozrostem guzkowym [FNH]). Powiększanie się HCA o >20% jego pierwotnej średnicy, średnio o 14 mm, stwierdzono u  13 ciężarnych (25,5%). U jednej kobiety, u której guz powiększył się do >70 mm, wykonano zabieg embolizacji przeztętniczej w 26. tygodniu ciąży. U pozostałych 47 kobiet (50 ciąż) nie było potrzeby interwencji i nie obserwowano powikłań HCA. Badanie to wskazuje, że gruczolaki o średnicy <50 mm poddawane w ciąży regularnym kontrolom ultrasonograficznym stwarzają minimalne ryzyko dla matki i dziecka. HCA w porównaniu z FNH występuje znacznie rzadziej. W celu odróżnienia obu zmian konieczne jest wykonanie MR z kontrastem hepatotropowym.
HCC jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów u chorych z marskością wątroby. Celem badania niemieckiego było ustalenie, czy badania przesiewowe i poprawa w zakresie możliwości terapeutycznych przekładają się na wydłużenie czasu przeżycia chorych z tym nowotworem. Poddano analizie 4078 chorych z HCC rozpoznanym w ciągu 18 lat (1998–2016) zarejestrowanych w Monachijskim Rejestrze Nowotworów.31 Wbrew oczekiwaniom w Bawarii nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na HCC w analizowanym okresie. Odsetek pacjentów przeżywających 3 lata zwiększył się z 19,8% w latach 1998–2002 do 31,0% w latach 2013–2016. Mediana ogólnego przeżycia zwiększyła się z 6 miesięcy w latach 1998–2002 do 12 miesięcy w latach 2008–2016. Poprawa dotyczyła wyłącznie chorych bez przerzutów w momencie rozpoznania HCC.
Rak dróg żółciowych (CCA) jest jednym z gorzej rokujących nowotworów. Częstość występowania tego nowotworu zwiększa się, a możliwości leczenia pozostają ograniczone. Poza pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych i niektórymi chorobami pasożytniczymi przewodów żółciowych czynniki ryzyka występowania tego nowotworu nie są znane. Przeprowadzono przegląd systematyczny, do którego włączono 25 badań kliniczno-kontrolnych pochodzących z 7 różnych regionów geograficznych, w których oceniono ryzyko rozwoju raka wewnątrzwątrobowych (iCCA) i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (eCCA). Najsilniejszymi czynnikami ryzyka rozwoju obu typów CCA były torbiele przewodów żółciowych, złogi żółciowe, marskość wątroby oraz zakażenia wirusami HBV lub HCV. Największe zagrożenie stanowiły torbiele przewodów żółciowych (OR = 26,71 i 34,94 dla odpowiednio iCCA i eCCA). Nie stwierdzono zależności między występowaniem CCA a otyłością i nadciśnieniem tętniczym, natomiast jedynym, choć umiarkowanie silnym czynnikiem ryzyka, wspólnym dla wszystkich regionów świata, była DM2.

Zapamiętaj

NAFLD/NASH
  • Złe warunki społeczno-ekonomiczne w dzieciństwie sprzyjają rozwojowi NAFLD w wieku dorosłym.
  • NAFLD może zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań miażdżycowych i dlatego sugeruje się, by tę chorobę wątroby zaliczyć do czynników wpływających na podejmowanie działań w ramach pierwotnej profilaktyki przeciwmiażdżycowej.
  • NAFLD jest czynnikiem ryzyka ciężkiej postaci COVID-19.
  • Witaminę E można stosować z dobrym skutkiem w marskości wątroby ze współwystępującą DM2 lub bez niej.
  • U osób z niedoborem witaminy D jej suplementacja może mieć znaczenie w prewencji NAFLD.
Marskość wątroby
  • Stosowanie NSBB u chorych z lekoopornym wodobrzuszem jest niekorzystne, gdyż w tym okresie choroby perfuzja nerek w dużym stopniu zależy od czynności skurczowej serca i aktywności układu współczulnego.
  • Simwastatyna dodana do NSBB nie zwiększa efektu hipotensyjnego w układzie wrotnym u chorych z marskością wątroby.
  • Trombina wstrzykiwana do krwawiących żylaków żołądka ma tę samą skuteczność hemostatyczną co cyjanoakrylowy klej tkankowy, jednak w odróżnieniu od kleju nie powoduje owrzodzeń w miejscu iniekcji.
  • Przewlekłe stosowanie IPP zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej u chorych z marskością wątroby.
  • Zakażenie bakteryjne powoduje ACLF u około połowy chorych z marskością wątroby.
  • U chorych z marskością wątroby i ostrym żółciopochodnym zapaleniem trzustki wykonanie cholecystektomii podczas pierwszej hospitalizacji zmniejsza ryzyko ponownej hospitalizacji w ciągu 30 dni i zgonu.
  • Eplerenon i spironolakton były jednakowo skuteczne w leczeniu wodobrzusza, lecz eplerenon rzadziej wywoływał skutki niepożądane niż spironolakton.
Choroby wirusowe
  • Przed zastosowaniem GKS u osób, które przebyły ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B, należy ocenić ich status serologiczny HBV. Roczne ryzyko serorewersji HBsAg podczas stosowania GKS u chorych z przeciwciałami anty-HBc wynosi 1,8%, natomiast stosowanie prednizolonu w dawce >40 mg/d jest związane z istotnym ryzykiem wystąpienia zapalenia wątroby bez serorewersji HBsAg.
  • Zastosowanie DAA u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C zmniejsza zapadalność na DM2 oraz redukuje o ? ryzyko krwawienia z żylaków przełyku u chorych z marskością wątroby.
  • Pacjenci obciążeni zwiększonym ryzykiem rozwoju HCC przed rozpoczęciem leczenia DAA wymagają standardowego nadzoru onkologicznego również po eradykacji HCV.
Guzy wątroby
  • Gruczolaki wątroby o średnicy <50 mm poddawane regularnej kontroli ultrasonograficznej stwarzają minimalne ryzyko dla ciężarnej i płodu.
  • Wczesne rozpoznanie HCC dzięki programowi przesiewowemu i zastosowanie odpowiedniego leczenia wydłużają przeżycie niezależnie od wieku pacjenta.
  • Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka przewodów żółciowych są torbiele dróg żółciowych.

Piśmiennictwo:

1. Eslam M., Sanyal A.J., George J.: International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology, 2020; 158: 1999–2014
2. Ratziu V., Rinella M., Beuers U. i wsp.: The times they are a-changin’ (for NAFLD as well). J. Hepatol., 2020; 73: 1307–1309
3. Younossi Z.M.: Non-alcoholic fatty liver disease – A global public health perspective. J. Hepatol., 2019; 70: 531–544
4. Cabré N., Luciano-Mateo F., Baiges-Gaya G. i wsp.: Plasma metabolic alterations in patients with severe obesity and non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2020; 51: 374–387
5. Laitinen T.T., Vahtera J., Pahkala K. i wsp.: Childhood socioeconomic disadvantage and risk of fatty liver in adulthood: the cardiovascular risk in young Finns study. Hepatology, 2020; 71: 67–75
6. Henson J.B., Simon T.G., Kaplan A. i wsp.: Advanced fibrosis is associated with incident cardiovascular disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2020; 51: 728–736
7. Wang Y., Liu S., Liu H. i wsp.: SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. J. Hepatol., 2020; 73: 807–816
8. Cai Q., Huang D., Yu H. i wsp.: COVID-19: Abnormal liver function tests. J. Hepatol., 2020; 73: 566–574
9. Mushtaq K., Khan M.U., Iqbal F. i wsp.: NAFLD is a predictor of liver injury in COVID-19 hospitalized patients but not of mortality, disease severity on the presentation or progression – The debate continues. J. Hepatol., 2021; 74: 482–484
10. Ji D., Qin E., Xu J. i wsp.: Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: a retrospective study. J. Hepatol., 2020; 73: 451–453
11. Vilar-Gomez E., Vuppalanchi R., Gawrieh S. i wsp.: Vitamin E improves transplant-free survival and hepatic decompensation among patients with nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis. Hepatology, 2020; 71: 495–509
12. Liu T., Xu L., Chen F.H. i wsp.: Association of serum vitamin D level and nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2020; 32: 140–147
13. Younossi Z.M., Ratziu V., Loomba R., i wsp.: Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2019; 394: 2184–2196
14. Frenette C., Kayali Z., Mena E. i wsp.: Emricasan to prevent new decompensation in patients with NASH-related decompensated cirrhosis. J. Hepatol., 2021; 74: 274–282
15. Ratziu V., Sanyal A., Harrison S.A. i wsp.: Cenicriviroc treatment for adults with nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis: final analysis of the phase 2b CENTAUR Study. Hepatology, 2020; 72: 892–905
16. Hou M.C., Lee F.Y., Wu J.C. i wsp.: Low dose of propranolol treatment is associated with better survival in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2020; 32: 365–372
17. Alvarado-Tapias E., Ardevol A., Garcia-Guix M., i wsp.: Short-term hemodynamic effects of β-blockers influence survival of patients with decompensated cirrhosis. J. Hepatol., 2020; 73: 829–841
18. Téllez L., Ibánez-Samaniego L., Pérez Del Villar C. i wsp.: Non-selective beta-blockers impair global circulatory homeostasis and renal function in cirrhotic patients with refractory ascites. J. Hepatol., 2020; 73: 1404–1414
19. Vijayaraghavan R., Jindal A., Arora V. i wsp.: Hemodynamic effects of adding simvastatin to carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding: a randomized controlled trial. Am. J. Gastroenterol., 2020; 115: 729–737
20. Lo G.H., Lin C.W., Tai C.M. i wsp.: A prospective, randomized trial of thrombin versus cyanoacrylate injection in the control of acute gastric variceal hemorrhage. Endoscopy, 2020; 52: 548–555
21. Janka T., Tornai T., Borbély B. i wsp.: Deleterious effect of proton pump inhibitors on the disease course of cirrhosis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2020; 32: 257–264
22. Wong F., Piano S., Singh V. i wsp.: Clinical features and evolution of bacterial infection-related acute-on-chronic liver failure. J. Hepatol., 2021; 74: 330–339
23. Patel K.P., Mumtaz K., Li F. i wsp.: Index admission cholecystectomy for acute biliary pancreatitis favorably impacts outcomes of hospitalization in cirrhosis. J. Gastroenterol. Hepatol., 2020; 35: 284–290
24. Sehgal R., Singh H., Singh I.P.: Comparative study of spironolactone and eplerenone in management of ascites in patients of cirrhosis of liver. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2020; 32: 535–539
25. Wong G.L., Wong V.W., Yuen B.W. i wsp.: Risk of hepatitis B surface antigen seroreversion after corticosteroid treatment in patients with previous hepatitis B virus exposure. J. Hepatol., 2020; 72: 57–66
26. Baumert T.F.: The Nobel Prize in medicine 2020 for the discovery of hepatitis C virus: transforming hepatology. J. Hepatol., 2020; 73: 1303–1305
27. Butt A.A., Yan P., Aslam S. i wsp.: Hepatitis C Virus (HCV) treatment with directly acting agents reduces the risk of incident diabetes: results from electronically retrieved cohort of HCV infected veterans (ERCHIVES). Clin. Infect. Dis., 2020; 70: 1153–1160
28. Moon A.M., Green P.K., Rockey D.C. i wsp.: Hepatitis C eradication with direct-acting anti-virals reduces the risk of variceal bleeding. Aliment. Pharmacol. Ther., 2020; 51: 364–373
29. Kanwal F., Kramer J.R., Asch S.M. i wsp.: Long-term risk of hepatocellular carcinoma in HCV patients treated with direct acting antiviral agents. Hepatology, 2020; 71: 44–55
30. Gaspersz M.P., Klompenhouwer A.J., Broker M.E.E. i wsp.: Growth of hepatocellular adenoma during pregnancy: A prospective study. J. Hepatol., 2020; 72: 119–124
31. De Toni E.N., Schlesinger-Raab A., Fuchs M. i wsp.: Age independent survival benefit for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) without metastases at diagnosis: a population-based study. Gut, 2020; 69: 168–176
32. Clements O., Eliahoo J., Kim J.U. i wsp.: Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. J. Hepatol., 2020; 72: 95–103
strona 2 z 2

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.