W kolejnej, już IV części artykułu dotyczącego
konfliktu interesów, chcę omówić najważniejsze
zagadnienia związane z procesem tworzenia
wytycznych w zakresie praktyki klinicznej oraz
wydawania opinii o zasadności finansowania
świadczeń zdrowotnych z budżetu państwa.
Wytyczne postępowania w praktyce ustala się w celu upowszechnienia w środowisku lekarskim
rzetelnej i aktualnej wiedzy na temat najskuteczniejszych
sposobów leczenia różnych chorób zgodnie z danymi naukowymi. Zalecenia takie pełnią
funkcję edukacyjną, warunkują wybór metod
leczenia u indywidualnych pacjentów, a także pomagają
we wtórnej ocenie zasadności podjętych
działań leczniczych (np. w przypadku sporu między
pacjentem a lekarzem). W istotnym stopniu
kształtują one również politykę refundacyjną
państwa – zawierają informacje na temat sposobów
leczenia, które w danym czasie są uznawane
za najskuteczniejsze.
Wytyczne takie powinny być oparte na starannej
analizie wiarygodnych danych naukowych
dotyczących danej metody leczenia. W celu
zapewnienia obiektywnej i rzetelnej oceny opracowano
wiele metod systematycznej analizy danych
klinicznych. Postępowanie zgodnie z jawnymi,
szczegółowo opisanymi sposobami analizy danych
oraz dbałość o przejrzystość procesu tworzenia
wytycznych zapewniają tym opracowaniom naukową
rzetelność, społeczne zaufanie do ekspertów i stosowanych przez nich metod leczenia.
Niestety nawet szczegółowo opisane sposoby
opracowywania wytycznych nie zagwarantują ich
rzetelności, ponieważ istotny wpływ na ich kształt
mogą mieć także poglądy, przyjmowane założenia o charakterze intelektualnym lub profesjonalnym
oraz osobiste interesy osób, które je tworzą.
Aby tego uniknąć, w piśmiennictwie dużą uwagę
przywiązuje się do wykrywania i eliminowania
konfliktów interesów, które mogą wystąpić na poziomie
indywidualnych ekspertów uczestniczących w opracowywaniu wytycznych (np. jeśli mają powiązania
finansowe z producentami leków, których
skuteczność i kliniczną przydatność mają oceniać)
lub na poziomie instytucjonalnym (np. gdy sponsorem i planowanym wydawcą wytycznych jest producent
jednego z leków). W przypadku konfliktu
na poziomie instytucjonalnym sponsor może wywierać
presję na wybór przedmiotu opracowania,
na przykład finansując wytyczne dotyczące metody
stosowania określonych leków (w tym leków przez
niego produkowanych) w miejsce dużo bardziej
przydatnej z klinicznego punktu widzenia oceny
skuteczności różnych (nie tylko farmakologicznych)
sposobów leczenia danej choroby.
Problem nie tylko teoretyczny
Niektóre opracowania naukowe wskazują na związek
między metodą oceny danych klinicznych (stosowania
bardziej lub mniej przejrzystych metod
analizy) a powiązaniami osób przeprowadzających
analizy z przemysłem farmaceutycznym. Porównując
metaanalizy, których opracowanie finansowali
producenci leków, z analizami przygotowanymi
przez Cochrane Collaboration, wykazano,
że analizy finansowane przez firmy były mniej
przejrzyste. Znacznie częściej zalecano w nich
stosowanie ocenianych leków i formułowano
dużo mniej zastrzeżeń dotyczących metodologicznej
poprawności oraz jakości danych klinicznych,
na których były oparte.1 Wyniki analizy zależały także od osobistych powiązań osób, które je przeprowadzały. Na przykład: brak wpływu biernego palenia na stan zdrowia opisano w 94% artykułów
przeglądowych, których autorzy mieli powiązania
finansowe z przemysłem tytoniowym, oraz jedynie w 13% artykułów przygotowanych przez niezależnych
badaczy. Zależność między wynikiem analizy a powiązaniami finansowymi jej autora z przemysłem
tytoniowym lub brakiem takich powiązań
utrzymywała się nawet po uwzględnieniu innych
parametrów (czynników zakłócających), takich
jak rok publikacji, uwzględnione dane kliniczne
oraz okoliczności poddania analizy zewnętrznej
recenzji.2
Brakuje rozbudowanych, kompleksowych
opracowań na temat wpływu osobistych powiązań
osób opracowujących wytyczne z przemysłem
farmaceutycznym na ostateczny kształt przygotowywanych
zaleceń. Wiele doniesień wskazuje
jednak, że może on być istotny. Choudhry i wsp.
przeprowadzili badania wśród osób opracowujących
wytyczne. Uczestników badania pytano, w jakim
stopniu ich powiązania z producentami leków
mogły mieć wpływ na ocenę skuteczności analizowanych
leków, a w konsekwencji na ostateczny
kształt wytycznych. Tylko 7% badanych przyznało,
że wpływ ten był istotny. Jednak na pytanie, jak
oceniają wpływ powiązań z przemysłem farmaceutycznym
innych członków grupy ekspertów, już
znacznie więcej, bo 19% badanych odpowiedziało,
że powiązania innych członków zespołu z producentami
leków miały istotny wpływ na ich ocenę.3
Przykład ze Stanów Zjednoczonych
W 2006 roku w Stanach Zjednoczonych ukazały
się wytyczne dotyczące sposobu leczenia niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą
nerek. Ich autorem była specjalnie powołana
do tego celu grupa robocza działająca przy National
Kidney Foundation – towarzystwie naukowym
zajmującym się poprawą jakości leczenia chorób
nerek. W wytycznych zalecono zwiększenie dawki
leków podawanych pacjentom z przewlekłą chorobą
nerek, a w konsekwencji istotne zwiększenie
wydatków federalnych na ten cel.4 Analiza składu grupy roboczej ujawniła, że 14 z jej 16 członków
otrzymywało wynagrodzenie (w postaci honorariów
za wykłady, konsultacje, grantów badawczych
lub kilka z tych form finansowania) co najmniej
od jednego producenta leków zalecanych w tych
wytycznych.5 Opracowanie wytycznych było finansowane przez producenta jednego z tych leków, zaś
przewodniczący grupy ekspertów i jego zastępca
posiadali powiązania finansowe ze wspomnianym
producentem.
Publikacja tych wytycznych zbiegła się w czasie z ogłoszeniem wyników badań eksperymentalnych, w których wykazano, że postępowanie zalecane w wytycznych zwiększało ryzyko wystąpienia
niekorzystnych punktów końcowych. Ekspertów z grupy roboczej poinformowano o wcześniejszym
zakończeniu badań z uwagi na występowanie
ciężkich działań niepożądanych u ich uczestników.
Zwrócono się także z prośbą o wstrzymanie
publikacji wytycznych do czasu ukazania się ostatecznych
wyników badania. Eksperci zignorowali
jednak tę prośbę i nie czekając na wyniki, opublikowali
własne zalecenia.
Przykład z Polski
Znane są także doniesienia o podobnych sytuacjach w Polsce. W 2012 roku Ozierański i wsp.
opublikowali 2 artykuły, w których zwrócili uwagę
na duży wpływ przedstawicieli przemysłu
farmaceutycznego na proces tworzenia wytycznych
dotyczących praktyki klinicznej w Polsce.6,7 Na podstawie przeprowadzonych wywiadów badacze
uznali, że firmy farmaceutyczne mają istotny
wpływ na decyzje o finansowaniu z budżetu państwa
innowacyjnych programów terapeutycznych.
Za jedną z kluczowych strategii wywierania nacisku
przez koncerny farmaceutyczne uznali oni
zdobywanie przychylności kluczowych liderów w kształtowaniu opinii. Dla producentów leków
szczególnie cenni okazali się konsultanci krajowi i wojewódzcy w różnych dziedzinach medycyny.
Osoby te odgrywają bowiem bardzo ważną rolę w procesie tworzenia wytycznych i kształtowania
polityki refundacyjnej państwa – doradzają
Ministrowi Zdrowia, Narodowemu Funduszowi
Zdrowia (NFZ) oraz Agencji Oceny Technologii
Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT). Zgodnie z obowiązującymi przepisami konsultanci powinni
opierać swoje opinie na własnej, rzetelnej analizie
dostępnych danych klinicznych. Zdarza się jednak,
że opinia konsultanta dotycząca zasadności stosowania
danego leczenia nie zgadza się z danymi z piśmiennictwa. Mimo tych rozbieżności w niektórych
przypadkach to właśnie głos konsultantów
przesądzał o decyzji refundacyjnej.8
Z przeprowadzonej analizy wynika, że przedstawiciele
przemysłu farmaceutycznego pozyskiwali
przychylność konsultantów w różny sposób, przy
czym najskuteczniejsze było zaproszenie do poprowadzenia
badań klinicznych produktu danej
firmy. Możliwość wzięcia udziału w wieloośrodkowych
badaniach klinicznych dawała bowiem
zaproszonym możliwość nawiązania współpracy z czołowymi lekarzami z innych krajów i istotnie
zwiększyła prestiż zaproszonych. Według autorów
przywołanych artykułów konsultanci otrzymywali
też nieadekwatne do nakładu pracy wynagrodzenia
oraz środki na działalność przyznawane przez
Ministerstwo Zdrowia.
Nieprawidłowości wskazane przez NIK
Wpływ konsultantów krajowych i wojewódzkich na decyzje refundacyjne zauważyła także Najwyższa Izba Kontroli (NIK).9 W raporcie z 2014 roku NIK przyznał, że wielu ekspertów współpracujących z AOTMiT zgłaszało konflikt interesów w odniesieniu do analizowanych produktów, jednak Agencja uwzględniała w swoich analizach również takie opinie. NIK stwierdziła również, że w posiedzeniu Rady Przejrzystości uczestniczyli eksperci (za pośrednictwem telekonferencji), którzy nie złożyli deklaracji konfliktu interesów. Według NIK, korzystanie z opinii ekspertów, którzy posiadają konflikt interesów, może podważać bezstronność wytycznych ogłaszanych przez AOTMiT. Przykładowe konflikty interesów opisano w ramce.
Ramka.Przykłady konfliktu interesów opisane w raporcie NIK*
- Ekspert uczestniczył w sponsorowanym wyjeździe na kongres do Atlanty, a jego opinię uwzględniono w analizach dotyczących programu „Leczenie lekami biologicznymi reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym”. W programie leczenia uwzględniono nowy preparat, którego producentem była ta sama firma.
- W analizie dotyczącej objęcia refundacją leku w ramach programu „Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (ICD-10: C61)” uwzględniono opinie: eksperta, który współpracował z producentem tego leku i uczestniczył w sponsorowanych wyjazdach na konferencje międzynarodowe; osoby, która posiadała umowę o dzieło z tą firmą, oraz eksperta, który uczestniczył w Advisory Board i prowadził wykłady.
- Ekspert uczestniczył w posiedzeniu komitetu doradczego firmy i otrzymał za to wynagrodzenie, a jego opinię uwzględniono w analizie „Leczenie zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, ewerolimusem, w skojarzeniu z eksemestanem (…)”, którego podmiotem odpowiedzialnym była ta sama firma.
- Ekspert prowadził wykłady sponsorowane i brał udział w konferencjach sponsorowanych przez kilka firm.
- Inna osoba zawarła umowy o dzieło dotyczące wykładów oraz uczestniczyła w pracach komitetów doradczych o zasięgu krajowym i międzynarodowym z firmami zaangażowanymi w produkcję leków stosowanych w terapii zakażeń HBV. Ekspert prowadził wykłady, brał udział w konferencjach oraz należał do komitetów doradczych sponsorowanych przez firmy. Opinie tych osób uwzględniono w analizie dotyczącej projektu: „Objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu produktu leczniczego w ramach programu lekowego «Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (ICD-10: B18.1)»”, którego wnioskodawcą/podmiotem odpowiedzialnym były te firmy.
- Ekspert otrzymał wynagrodzenie z tytułu uczestnictwa w posiedzeniu oceniającym miejsce golimumabu w polskiej reumatologii. Inny ekspert prowadził wykłady na zlecenie zainteresowanych firm farmaceutycznych oraz brał udział w sponsorowanym wyjeździe na konferencję naukową. Ich opinie uwzględniono w analizach dotyczących objęcia refundacją leku w ramach 3 programów lekowych.
- Ekspert opiniujący program lekowy „Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów hemodializowanych” zgłosił udział w 2 sympozjach organizowanych przez firmę produkującą leki w celu propagowania wiedzy oraz w tworzeniu tego programu. Za powyższe czynności otrzymywał wynagrodzenie od firmy zainteresowanej wprowadzeniem leku. Inny ekspert opiniujący ten program był wykładowcą na konferencji, na której przedstawiono wyniki badania dotyczącego efektów leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
- Ekspert opiniujący objęcie refundacją leku w ramach programu „Leczenie chorych na czerniaki (ICD-10: C43)” zgłosił, iż pobierał honoraria za wykłady i opracowania od wnioskujących firm farmaceutycznych.
* Na podstawie: NIK. Programy terapeutyczne i lekowe finansowane ze środków publicznych. Informacja o wynikach kontroli, 2014-12-15; KZD-4101-05/2013; nr ewid. 151/2014/P/13/132/KZD (p. www.nik.gov.pl)
Regulacje dotyczące konfliktu interesów
Regulacje dotyczące konfliktu interesów można podzielić na trzy grupy: pierwszą z nich stanowią przepisy, które nakazują ujawnienie faktu zaistnienia konfliktu interesów; druga to cały szereg rozwiązań mających na celu zminimalizowanie wpływu ewentualnego konfliktu interesów na pracę eksperta (w piśmiennictwie angielskim określane mianem conflict of interest management) i wreszcie trzecia grupa – to przepisy nakazujące wykluczenie bądź ograniczenie zakresu kompetencji osoby zgłaszającej konflikt interesów. W Polsce najczęściej stosuje się pierwszą regulację. Ujawnienie przez eksperta konfliktu interesów ma wzmóc czujność pozostałych członków gremium oceniającego, a także stanowić istotny parametr oceny rzetelności wytycznych przez ich odbiorców. Etycy zwracają jednak uwagę, że nakaz ujawnienia konfliktu interesów przesuwa ciężar odpowiedzialności z ekspertów na odbiorców wytycznych. Zakłada bowiem, że w świetle posiadanej wiedzy odbiorcy wyrobią sobie niezależny pogląd na jakość i rzetelność opracowania. Można jednak mieć wątpliwości, czy osoby, które nie posiadają odpowiedniej wiedzy merytorycznej i nie znają danych klinicznych, rzeczywiście mogą dokonać takiej krytycznej oceny.
Restrykcje WHO
W wielu krajach obowiązują bardziej restrykcyjne
przepisy dotyczące udziału osób z konfliktem
interesów w procesie opracowywania wytycznych.
Ciekawym przykładem takiej bardzo szczegółowej
regulacji jest dokument opracowany przez Światową
Organizację Zdrowia (WHO).10 Stanowi on, że każda osoba pełniąca funkcję eksperta pracującego
dla WHO ma obowiązek wypełnienia stosownej
deklaracji dotyczącej konfliktu interesów. W deklaracji tej należy ujawnić wszelkie okoliczności,
które mogłyby wpłynąć na niezależność osądu
eksperta. Obowiązkowi zgłoszenia podlegają
zarówno powiązania finansowe, osobiste, jak i biznesowe, a także fakt otrzymywania wsparcia
finansowanego na realizowanie badań naukowych
oraz posiadanie patentów na produkty lecznicze
lub metody terapii. W deklaracji należy także
zgłosić funkcje pełnione w organizacjach i stowarzyszeniach
medycznych, o ile wcześniej zajmowały
stanowisko w sprawie będącej przedmiotem
oceny ekspertów. Ekspert powinien uwzględnić w swojej deklaracji nie tylko powiązania własne,
ale także członków najbliższej rodziny i osób, z którymi pozostaje w bliskich związkach.
Następnie tak przygotowane deklaracje konfliktu
interesów podlegają bardzo skrupulatnej ocenie.
Jej celem jest stwierdzenie, czy dany ekspert może
brać udział w pracach grupy roboczej, czy też jego
udział należy ograniczyć. Pod uwagę bierze się zarówno
charakter konfliktu interesów (finansowy,
osobisty i inny), jak i jego możliwy wpływ
na rzetelność i niezależność opinii eksperta.
Jeśli zadeklarowany konflikt interesów ma raczej
niewielki wpływ na pracę eksperta, warunkowo
dopuszcza się go do prac grupy roboczej, jednak
zarówno pozostali członkowie grupy, jak i wszyscy
odbiorcy wyników ich pracy są szczegółowo
informowani o konflikcie interesów. W przypadku
poważnych konfliktów interesów, które mogą
mieć istotny wpływ na ocenę eksperta, poza ujawnieniem
tego faktu osoby takie mają ograniczony
udział w procesie tworzenia wytycznych. Ograniczenie
może dotyczyć wybranej grupy zagadnień
poruszanych w zaleceniach (w odniesieniu do których
występuje konflikt interesów) lub udziału w końcowym głosowaniu nad treścią wytycznych. Z prac grupy roboczej całkowicie wyklucza się natomiast
osoby, których konflikt interesów istotnie
zagraża niezależności oceny eksperta.Wydaje się,
że takie kompleksowe rozwiązywanie problemu
konfliktu interesów znacznie lepiej zapewnia rzetelność i niezależność oceny ekspertów niż regulacje
obowiązujące w naszym kraju.
Piśmiennictwo:
1. Jorgensen A.W., Hilden J., Gotzsche P.C.: Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. Brit. Med. J., 2006; 333 (7572): 782–7852. Barnes, D.E., Bero L.A.: Why review articles on the health effects of passive smoking reach different conclusions. J. Am. Med. Assoc., 1998; 279 (19): 1566–1570
3. Choudhry N.K., Stelfox H.T., Detsky A.S.: Relationships between authors of clinical practice guidelines and the pharmaceutical industry. J. Am. Med. Assoc., 2002; 287 (5): 612–617
4. KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am. J. Kidney Dis., 2007; 50 (3): 471–530
5. Coyne D.W.: Influence of industry on renal guideline development. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2007; 2 (1): 3–7; discussion 13–14
6. Ozierański P., McKee M., King L.: Pharmaceutical lobbying under postcommunism: universal or country-specific methods of securing state drug reimbursement in Poland? Health Economics, Policy and Law, 2012; 7: 175–195
7. Ozierański P., McKee M., King L.: The politics of health technology assessment in Poland. Health Policy, 2012; 108 (2012): 178–193
8. Zob. np. Jakubiak L.: Podawanie paliwizumabu wcześniakom: nie ma zgodności co do oceny skuteczności. Rynek Zdrowia, 16 października 2009 (p. www.rynekzdrowia.pl)
9. NIK. Programy terapeutyczne i lekowe finansowane ze środków publicznych. Informacja o wynikach kontroli, 2014-12-15; KZD-4101-05/2013; nr ewid. 151/2014/P/13/132/KZD (p. www.nik.gov.pl)
10. WHO. Guidelines For Declaration of Interests (p. www.keionline.org)