Szczepienie a ryzyko bezdechu u hospitalizowanych wcześniaków

Opracowała: mgr Małgorzata Ściubisz
Komentarz: dr hab. n. med. Hanna Czajka, prof. UR

Skróty: analiza ITT – analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza mITT – zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, CI (confidence interval) – przedział ufności, CPAP (continuous positive airway pressure) – stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych, DTaP – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), HBV – szczepionka przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, Hib – Haemophilus influenzae typu b, IVH (intraventricular hemorrhage) – krwawienie dokomorowe, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, NEC – martwicze zapalenie jelit, OITN – oddział intensywnej terapii noworodków, PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, PMA (postmenstrual age) – wiek liczony od daty ostatniej miesiączki, PSO – Program Szczepień Ochronnych, RCT (randomized clinical trial) – badanie z randomizacją

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Metodyka: RCT przeprowadzone na 3 OITN w USA w okresie od sierpnia 2018 r. do października 2021 r., próba otwarta, analiza ITT, mITT oraz per protocol, okres obserwacji wynosił 48 h

Populacja: 223 niemowlęta (53% dziewczynki) w wieku 6–12 tygodni urodzone <33. tc. (mediana: 27,6 tc.; 54,5% <28. tc.; 53% z urodzeniową masą ciała <1000 g) od urodzenia hospitalizowane na OITN (w wywiadzie NEC – 10%, IHV stopnia III–IV – 7,5%), które w opinii lekarza kwalifikowały się do podania szczepionek należnych w 2. mż. zgodnie z PSO; w momencie randomizacji 36% niemowląt wymagało tlenoterapii donosowej, a 15% CPAP

Interwencja: 1 dawka PCV-13, 1 dawka DTaP, IPV, HBV (zwykle jako preparat wysoce skojarzony „5 w 1”) oraz 1 dawka szczepionki przeciwko Hib we wstrzyknięciu i.m. – 107 niemowląt (grupa szczepiona)

Kontrola: brak interwencji – 116 niemowląt (grupa nieszczepiona)

Wyniki: Niemowlęta z grupy szczepionej i kontrolnej nie różniły się pod względem wybranych cech klinicznych i demograficznych. 4 niemowlęta przydzielone do grupy szczepionej nie otrzymały szczepionek w okresie obserwacji, natomiast 1 niemowlę z grupy kontrolnej otrzymało szczepionki w ciągu 1 h przed zakończeniem badania.

W okresie 48 h obserwacji w grupie szczepionej, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (p. także tab. 1):

• >2,5-krotnie większe ryzyko ≥1 epizodu bezdechu (zatrzymanie oddechu na >20 s lub >15 s z towarzyszącą bradykardią [częstotliwość rytmu serca <80/min]),
• podobną średnią liczbę epizodów bezdechu,
• podobny średni czas trwania epizodu bezdechu,
• podobne ryzyko konieczności intensyfikacji wsparcia oddechowego,
• podobne ryzyko konieczności wentylacji z dodatnim ciśnieniem (przy użyciu maski z workiem samorozprężalnym),
• podobne ryzyko ciężkiego zdarzenia krążeniowo-oddechowego (zatrzymanie oddechu na >30 s lub częstotliwość rytmu serca <60/min przez >10 s).

Ogółem ≥1 epizod bezdechu wystąpił u 17% (223) dzieci. W analizie w podgrupach odnotowano, że ryzyko bezdechu w grupie szczepionej, w porównaniu z grupą nieszczepioną, było większe u dzieci w 37. tygodniu PMA (aOR: 5,29 [95% CI: 1,39–20,21]) niż <37. tygodnia PMA (aOR: 1,84 [95% CI: 0,69–4,95]).

W obu grupach stwierdzono również podobne ryzyko gorączki >38°C, SpO₂ <88% przez >10 s, hipotermii (<36°C), konieczności pobrania krwi na posiew lub podania antybiotyków z powodu podejrzenia sepsy. W żadnej grupie nie stwierdzono ciężkich zdarzeń niepożądanych. Podobne wyniki otrzymano w analizie ITT oraz per protocol.

Komentarz

dr hab. n. med. Hanna Czajka, prof. UR
Klinika Pediatrii Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytetu Rzeszowskiego w Rzeszowie, Poradnia Chorób Zakaźnych Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala Dziecięcego im. św. Ludwika w Krakowie

Co już wiadomo na ten temat?

Noworodki urodzone przed ukończeniem 32. tygodnia ciąży stanowią 1,1–1,4% wszystkich urodzeń w Polsce, co daje 4000–5000 urodzeń rocznie. Dzieci te cechuje niedojrzałość narządowa i mała odporność na zakażenia.¹ W badaniu obserwacyjnym z grupą kontrolną przeprowadzonym w Austrii porównano ryzyko zakażeń w 1. roku życia u dzieci urodzonych przedwcześnie i urodzonych o czasie. Wykazano, że wśród wcześniaków liczba zakażeń była statystycznie istotnie większa, zwłaszcza w podgrupie dzieci z ekstremalnie małą masą ciała (<1000 g). Infekcje obejmowały zakażenia dróg oddechowych, biegunkę, gorączkę o nieznanej etiologii, zakażenia dróg moczowych, zakażenia wirusem grypy oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Tymczasem właśnie w tej grupie niemowląt obserwuje się największe opóźnienia w realizacji programu szczepień.² Na przykład w Holandii realizację programu szczepień rozpoczynano z opóźnieniem u około 40% wcześniaków, a w badaniu amerykańskim u 50% wcześniaków opóźnienia w realizacji szczepień obserwowano w pierwszych 2 latach życia, przy czym u 30% były one obecne jeszcze w 36. miesiącu życia.^3,4

Opóźnienia w realizacji szczepień u wcześniaków wynikają z obaw o niepożądane odczyny poszczepienne, przede wszystkich bezdech i bradykardię. Już pod koniec XX wieku problem ten poruszono w rekomendacjach dotyczących sposobu przeprowadzania wczesnej immunizacji i zalecono, aby u dzieci urodzonych <31. tygodnia ciąży szczepienia przeprowadzać w warunkach szpitalnych, monitorując czynność serca i oddechy.⁵ W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa z metaanalizą 7 badań klinicznych bezdechy występujące w okresie po podaniu szczepionki wysoce skojarzonej typu „5 w 1” (DTPa-IPV-Hib) oraz skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom wiązano z małą lub ekstremalnie małą masą ciała (<1500 g), dystrofią, wcześniejszymi zaburzeniami krążeniowo-oddechowymi albo z epizodami bezdechu obserwowanymi po wcześniejszych szczepieniach. Podkreślano konieczność obserwacji dzieci przez 48–72 godzin po szczepieniu, mimo że w zdecydowanej większości przypadków te epizody bezdechu ustępują samoistnie bez interwencji medycznej. Jednocześnie zalecano, aby w przypadku wystąpienia bezdechu po podaniu pierwszej dawki, drugą podawać w warunkach szpitalnych.⁶

Zgodnie z polskim Programem Szczepień Ochronnych oraz zaleceniami Polskiego Towarzystwa Neonatologicznego i Polskiego Towarzystwa Wakcynologii u wcześniaków urodzonych <32. tygodnia ciąży i hospitalizowanych na oddziałach noworodkowych przez >42 pierwsze dni życia szczepienia należy rozpocząć jeszcze w trakcie pobytu w szpitalu.⁷

W badaniach klinicznych pochodzących z różnych ośrodków zauważano, że zaburzenia czynności układu oddechowego lub krążenia występujące przed szczepieniem mogą się nasilać po podaniu szczepionki. Na tej podstawie uznano, że czynnikami ryzyka zaburzeń krążeniowo-oddechowych są:

1. wczesny wiek urodzeniowy,
2. mała urodzeniowa masa ciała,
3. współistnienie chorób o ciężkim przebiegu w okresie noworodkowym,
4. współistnienie dysplazji oskrzelowo-płucnej,
5. zaburzenia ze strony układu oddechowego i bezdech wcześniaczy w wywiadzie.⁸

Wyniki opublikowanego w 2008 roku wieloośrodkowego badania z randomizacją (RCT) wskazują, że bezdech występował z różną częstością w grupie szczepionej przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (preparatem bezkomórkowym [DTaP]) oraz nieszczepionej. W badaniu tym zastosowano taką samą definicję bezdechu z ręcznym przeglądem danych zarejestrowanych przez kardiomonitor jak w badaniu komentowanym.⁹

Czego jeszcze nie wiadomo?

Komentowane badanie przeprowadzono w związku z niejednoznacznymi wynikami wcześniejszych badań w tym obszarze i obserwacji klinicznych dotyczących występowania niepożądanych odczynów poszczepiennych u wcześniaków. Badanie Greenberg i wsp. jest największym jak dotychczas RCT, w którym oceniono związek pomiędzy szczepieniem a występowaniem bezdechu u hospitalizowanych wcześniaków.

Co nowego wnosi badanie?

W badaniu stwierdzono, że ryzyko epizodu bezdechu było większe w grupie wcześniaków szczepionych preparatami należnymi w wieku 2 miesięcy niż w grupie dzieci nieszczepionych. Należy jednak podkreślić, że średnia liczba epizodów bezdechu i średni czas trwania epizodów bezdechu były podobne w obu grupach. W żadnej grupie nie wystąpiły również poważne zdarzenia niepożądane. Generalnie epizody bezdechu były krótkie i na ogół nie wymagały interwencji medycznej, co przemawia za rozpoczynaniem profilaktyki chorób zakaźnych jeszcze w trakcie hospitalizacji na oddziale neonatologicznym.

Zaskakującą obserwacją jest silniejszy związek między szczepieniem a bezdechem u wcześniaków w ≥37. tygodniu PMA niż u dzieci <37. tygodnia PMA. Jest to sprzeczne z dotychczasowym stanowiskiem, że częstsze występowanie bezdechu jest związane z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała oraz młodszym wiekiem ciążowym. Autorzy badania postawili hipotezę, że obserwacje te mogą wynikać z mniejszej ekspozycji starszych wcześniaków na kofeinę oraz większym odsetkiem niemowląt bez wspomagania oddychania w tej grupie.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Komentowane badanie jest drugim RCT, przeprowadzonym na 3 OITN w grupie 223 niemowląt urodzonych <33. tygodnia ciąży. Dzieci z obu grup nie różniły się istotnie w zakresie wybranych cech klinicznych i demograficznych, a mediana wieku ciążowego wynosiła 27,6 tygodnia. Z powodu braku zaślepienia rejestrację bezdechów przeprowadzano na podstawie wskazań aparatury monitorującej pracę serca i układ oddechowy.

Autorom badania zależało na tym, aby wyniki były niezależne od ewentualnej subiektywnej oceny zaburzeń przez zespół badawczy. Ograniczeniem badania jest brak zastosowania placebo, co rodzi pytanie, czy zwiększone ryzyko bezdechu wynikało z samej procedury wstrzyknięcia domięśniowego, składników szczepionki czy kombinacji obu tych czynników.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Wyniki komentowanego badania zachęcają do kontynowania praktyki rozpoczynania pierwszych szczepień zgodnie z PSO u wcześniaków jeszcze w trakcie hospitalizacji, z koniecznością monitorowania parametrów życiowych. Do rozważenia pozostaje aktualność zalecenia, zgodnie z którym w przypadku epizodu bezdechu lub bradykardii po podaniu pierwszej dawki szczepionki, drugą należy podać w warunkach szpitalnych.