Czy zachorowanie na grypę lub szczepienie przeciwko grypie zwiększa ryzyko zapalenia mózgu?

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: CI* – przedział ufności, HR* – hazard względny

Metodyka: badanie kliniczno-kontrolne trwające 7 lat; dane do badania uzyskano z państwowych rejestrów gromadzących dane demograficzne i kliniczne
Populacja: ponad 5 mln mieszkańców Norwegii
Przypadki (chorzy): 2793 osoby, które w latach 2008–2014 hospitalizowano z powodu ostrego zapalenia mózgu o potwierdzonej lub prawdopodobnej etiologii wirusowej (rozpoznanie w klasyfikacji ICD-10 zgodne z kodami: A86, A87.9, A89, G03.9, G04.0, G04.8, G04.9)
Kontrola: (1) osoby zdrowe lub (2) nieszczepione przeciwko grypie
Ekspozycja (interwencja): (1) grypa (rozpoznanie w klasyfikacji ICPC-2 zgodne z kodem R80 lub w klasyfikacji ICD-10 zgodne z kodami J09–J11 i/lub grypa pandemiczna potwierdzona laboratoryjnie) lub (2) szczepienie przeciwko grypie pandemicznej

Wyniki: W ciągu 7-letniej obserwacji z powodu ostrego zapalenia mózgu hospitalizowano 2793 osoby. Wiek w momencie rozpoznania wynosił śr. 39,4 roku i był podobny wśród kobiet i mężczyzn. Wskaźnik zapadalności na ostre zapalenie mózgu w analizowanych latach wyniósł 8,3/100 000 osób.
W badaniu wykazano, że u osób, które zachorowały na grypę, w porównaniu z osobami zdrowymi, obserwowano większe ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu. Ryzyko to było 30-krotnie większe w ciągu pierwszych 7 dni po zachorowaniu na grypę i zmniejszało się wraz z upływem czasu. Jednak zwiększone ryzyko (>2,5-krotnie) utrzymywało się nawet do 6 miesięcy po zachorowaniu na grypę. Ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia mózgu u osób szczepionych przeciwko grypie pandemicznej było podobne jak u osób nieszczepionych (p. tab. 1.). Odnotowano również, że ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu po szczepieniu przeciwko grypie pandemicznej było podobne do ryzyka po szczepieniu przeciwko grypie sezonowej.

Tabela 1. Ryzyko zapalenia mózgu po zachorowaniu na grypę i po szczepieniu przeciwko grypie
Grypa		Szczepienie przeciwko grypiea
okres narażeniab	HR (95% CI)	okres narażeniac	HR (95% CI)
0–7 dni	30 (10,8–83,2)	0–7 dni	0 (-)
0–14 dni	14 (5–38,8)	0–14 dni	0,6 (0,2–2,1)
0–30 dni	7,5 (3–18,8)	0–30 dni	0,7 (0,4–1,6)
0–60 dni	6,4 (3,1–13,2)	0–60 dni	1,0 (0,6–1,6)
0–90 dni	4,3 (2,1–8,8)	0–90 dni	1,0 (0,6–1,5)
0–180 dni	2,6 (1,4–4,9)	0–180 dni	0,8 (0,6–1,1)
a dotyczy szczepienia przeciwko grypie pandemicznej A/H1N1pdm2009 b liczba dni po zachorowaniu na grypę c liczna dni po szczepieniu przeciwko grypie CI – przedział ufności, HR – hazard względny

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

Grypa jest znaną przyczyną zaburzeń neurologicznych, w tym drgawek gorączkowych, zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB), poprzecznego zapalenia rdzenia, encefalopatii i zapalenia mózgu. Mechanizm rozwoju tych powikłań nie jest jasny. Podejrzewa się, że wirus grypy może wniknąć do mózgu lub wyzwolić zaburzenia metaboliczne, silny wyrzut cytokin prozapalnych lub reakcję immunologiczną (zwykle w postaci ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia).¹ Podobnie jest ze szczepieniem przeciwko grypie, które może – choć bardzo rzadko – być przyczyną niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) ze strony układu nerwowego, na przykład ZGB (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2012, s. 70–71; 2/2012, s. 68; 3/2012, s. 19–20 oraz 2/2013, s. 55 – przyp. red.) czy narkolepsji, którą obserwowano po podaniu szczepionki przeciwko grypie pandemicznej (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2012, s. 20–22; 4/2014, s. 15–17 oraz 4/2014, s. 48–63 – przyp. red.). Coroczne zachorowania na grypę mają charakter epidemii. Jak szacuje European Center of Disease Prevention and Control, w krajach Unii Europejskiej co roku na grypę choruje 10–30% populacji, z przewagą zakażeń u dzieci.² Wyniki metaanaliz badań z randomizacją wskazują, że w każdym sezonie epidemicznym choruje średnio około 2,5% populacji dorosłych, do 10,5% populacji dzieci w wieku szkolnym oraz aż do 32% populacji dzieci <6. roku życia.^3,4 Przy tak bardzo licznych zachorowaniach nawet niewielki odsetek powikłań neurologicznych może się przełożyć na znaczną liczbę chorych z powikłaniami ze strony układu nerwowego wywoływanych przez grypę. Podobna sytuacja dotyczy masowych szczepień przeciwko grypie.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Zapalenie mózgu występuje rzadko. Dotychczasowe badania dotyczące związków szczepienia z wystąpieniem zapalenia mózgu lub encefalopatii polegały głównie na opisach przypadków bądź serii przypadków, czyli obserwacjach, z których nie można wyciągnąć wniosków o związku przyczynowo-skutkowym. Jak dotąd nie badano związku wirusa grypy z zapaleniem mózgu w dużych populacjach.

Co nowego wnosi badanie?

Głównym celem badania była ocena ryzyka wystąpienia zapalenia mózgu po zachorowaniu na grypę. Obserwacją objęto jak dotąd największą grupę badanych, bo całą populację Norwegii, czyli >5 milionów jej mieszkańców. Dokładne elektroniczne rejestry prowadzone w Norwegii pozwalają dokłądnie określić liczbę zachorowań na grypę potwierdzoną laboratoryjnie, a także zidentyfikować chorych hospitalizowanych z powodu zapalenia mózgu, osoby szczepione przeciwko grypie i występowanie niepożądanych odczynów po szczepieniach. Unikalne numery osobiste (odpowiednik naszego numeru PESEL) pozwoliły powiązać dane z poszczególnych rejestrów. Dzięki temu można było ustalić, jakie jest ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu po zachorowaniu na grypę oraz po szczepieniu przeciwko grypie. Z analizy rejestru hospitalizacji w Norwegii wynika, że zapalenie mózgu występuje częściej niż dotychczas przypuszczano, bo dotyczy około 0,1% populacji, a jego istotną przyczyną jest grypa. Autorzy badania wykazali, że największe ryzyko zapalenia mózgu występuje w ciągu pierwszych 7 dni po zachowaniu na grypę i może się utrzymywać nawet przez 6 miesięcy. Potwierdzono również, że szczepienia przeciwko grypie są bezpieczne – nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka rozwoju zapalenia mózgu ani po podaniu 3-walentnej szczepionki przeciwko grypie sezonowej, ani po podaniu szczepionki przeciwko grypie pandemicznej.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Wyniki badania są wiarygodne, ponieważ 7-letnią obserwacją objęto całą populację Norwegii, w której zgłaszanie zachorowań na grypę, związanych z nią hospitalizacji i NOP jest obowiązkowe. Badanie zostało bardzo dobrze przygotowane pod względem metodologicznym (wiarygodne rejestry, poprawny protokół i analiza statystyczna) i opublikowane w recenzowanym czasopiśmie z dużym współczynnikiem wpływu (IF). Silną stroną badania było laboratoryjne potwierdzanie zachorowań na grypę metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej z odwrotną transkryptazą (RT-PCR). Trzeba jednak pamiętać, że badanie obserwacyjne zawsze wiąże się z ryzykiem popełnienia błędów wynikających z ograniczonej możliwości wyeliminowania czynników zakłócających. Ponadto na wyniki badania mógł też wpływać rodzaj krążących wirusów grypy i związana z tym aktualizacja składu antygenowego szczepionki przeciwko grypie.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Znaczenie badania dla praktyki klinicznej jest bardzo duże. Mamy obecnie mocne dowody, że grypa – w przeciwieństwie do szczepień przeciwko tej chorobie – zwiększa ryzyko zapalenia mózgu. Szczepienia przeciwko grypie, choć umiarkowanie skuteczne (ok. 30–50% w zależności od sezonu epidemicznego), pozostają najlepszą i – co ważne – bezpieczną metodą jej zapobiegania. Niestety mimo wieloletnich wysiłków władz sanitarnych, Krajowego Ośrodka ds. Grypy i Ogólnopolskiego Programu Zwalczania Grypy, co roku przeciwko grypie szczepi się stosunkowo niewielki odsetek Polaków. Wyniki komentowanego badania zachęcają także do szerszego stosowania leczenia przyczynowego grypy, czyli podawania leków przeciwwirusowych. Ze względu na mechanizm ich działania (hamowanie namnażania wirusów), leczenie należy rozpocząć natychmiast po podjęciu podejrzenia grypy, najlepiej w ciągu 48 h po wystąpieniu pierwszych objawów klinicznych. Rozpoczęcia leczenia nie należy opóźniać do czasu potwierdzenia grypy w badaniach laboratoryjnych. Wczesna terapia przeciwwirusowa zmniejsza bowiem ryzyko ciężkiego przebiegu choroby, rozwoju powikłań, a także zgonu. Leki przeciwwirusowe, w praktyce oseltamiwir, znajdują zastosowanie u wszystkich chorych z potwierdzonym lub prawdopodobnym i jeszcze niepotwierdzonym zakażeniem wirusem grypy, w ciężkim przebiegu grypy, w tym u pacjentów hospitalizowanych oraz obarczonych czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu choroby (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2017, s. 23–28 – przyp. red.). Należy również pamiętać, że ujemny wynik szybkiego testu diagnostycznego w kierunku grypy (rapid influenza diagnostic test – RIDT) w trakcie sezonu zachorowań stosunkowo często jest fałszywy i u ciężko chorych pacjentów wymaga potwierdzenia za pomocą bardziej czułych metod, takich jak polimerazowa reakcja łańcuchowa (PCR [p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2014, s. 36–44 – przyp. red.]).

Podsumowując, z norweskich obserwacji wynika, że w przeciwieństwie do grypy, szczepienia przeciwko grypie są wolne od ciężkich działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. W przypadku ich nieskuteczności w zapobieganiu, należy zastosować leczenie przyczynowe grypy. Leczenie przeciwwirusowe należy rozpocząć natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów choroby, niezależnie od wcześniejszych szczepień. Można pozazdrościć Norwegom informatyzacji systemu ochrony zdrowia. Chciałbym, aby w Polsce powstały równie dokładne i użyteczne rejestry.