Narkolepsja i szczepienie przeciwko grypie pandemicznej

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Translated from Pediatric Infectious Diseases Journal, Vol. 38(8), Kathryn Edwards, Paul-Henri Lambert, Steven Black, Narcolepsy and pandemic influenza vaccination. What we need to know to be ready for the next pandemic: 873–876. Published by Wolters Kluwer Health, Inc. Copyright © 2019 European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID).

Wykryty w Meksyku w kwietniu 2009 roku szczep wirusa grypy pandemicznej H1N1 A/California gwałtownie rozprzestrzenił w Ameryce Północnej, a następnie na całym świecie.¹ W ramach strategii koordynowanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) firmy farmaceutyczne opracowały 3 szczepionki z adiuwantem: Pandemrix z adiuwantem AS03, stosowaną głównie w Europie, Arepanrix z adiuwantem AS03, stosowaną głównie w Kanadzie, oraz Focetria z adiuwantem MF59, która znalazła zastosowanie na całym świecie.² Na zwiększenie ryzyka narkolepsji związanego ze stosowaniem preparatu Pandemrix po raz pierwszy zwrócono uwagę w Finlandii, a następnie w Szwecji.³ Od tego czasu przeprowadzono wiele badań w celu wyjaśnienia tej zależności.^4-11 Obecnie dostępne są wyniki kilku badań przeprowadzonych w Europie, które wskazują na zwiększenie ryzyka po podaniu szczepionki Pandemrix, wyniki analizy przeprowadzonej w ramach 1 małego badania kanadyjskiego, w którym wskazano na niewielkie zwiększenie ryzyka po podaniu szczepionki Arepanrix,¹² oraz kilku innych badań, w których nie potwierdzono takiego ryzyka u osób otrzymujących Arepanrix (podobny do preparatu Pandemrix) lub szczepionkę przeciwko wirusowi H1N1 z adiuwantem MF59.¹³ W związku z powyższym opracowanie szczepionek z adiuwantem, które mogą być niezbędne w przypadku kolejnej pandemii, wymaga szczegółowej analizy tych danych. W niniejszej publikacji dokonano przeglądu dostępnego piśmiennictwa i postawiono hipotezę na temat związku pomiędzy szczepionką Pandemrix z adiuwantem AS03 i naturalnym zakażeniem wirusem grypy a narkolepsją.

Pandemie grypy

Pandemie grypy wybuchają, gdy pojawia się nowy szczep wirusa grypy A. Szczep ten krąży wśród osób, które nie miały z nim wcześniej kontaktu. Często choroba rozprzestrzenienia się we wszystkich grupach wiekowych, co wiąże się z dużą śmiertelnością i ryzykiem powikłań. Na początku pandemii praktycznie nie można określić jej ostatecznego zasięgu i skutków, dlatego w ramach działań dotyczących zdrowia publicznego uzasadnione jest bardzo szybkie opracowanie i podanie szczepionek przeciwko szczepom wywołującym pandemię możliwie jak największej populacji. Na początku pandemii wywołanej wirusem H1N1 A/California w 2009 roku opracowano wiele szczepionek, z których ostatecznie 8 zarejestrowano w Europie, w tym 3 wcześniej wspominane preparaty zawierające adiuwant w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej oraz zmniejszenia dawki antygenu.¹⁴ W związku z ograniczeniami dotyczącymi procesu produkcji szczepionka przeciwko grypie była dostępna 5 miesięcy po identyfikacji szczepu wywołującego pandemię. W efekcie w niektórych krajach, w tym w Ameryce Północnej, szczepionka była dostępna, gdy dziki wirus nie krążył już w populacji zbyt intensywnie. Z kolei w innych krajach, w tym w Europie, szczepienia przeprowadzano jeszcze w okresie krążenia dzikiego wirusa.

Szczepionki z adiuwantem

Pandemrix, jedna z 8 szczepionek dostępnych w Europie, produkowana przez firmę GlaxoSmithKline (Rixensart, Belgia), zawierała adiuwant Antigen System 03 (AS03), który z kolei posiadał w swoim składzie skwalen i alfa-tokoferol,¹⁵ oraz 3,75 µg hemaglutyniny wirusa H1N1 A/California na dawkę. Preparat Pandemrix z adiuwantem AS03 był powszechnie stosowany w Europie – w sumie podano około 30,8 miliona jego dawek. W kilku krajach europejskich, w tym w Szwecji i Finlandii, była to jedyna dostępna szczepionka w czasie pandemii, dlatego jej zużycie było tam bardzo duże. W innej fabryce firmy GSK, w nieco odmiennym procesie technologicznym wytwarzano podobną szczepionkę przeciwko grypie pandemicznej z adiuwantem AS03 – Arepanrix, którą stosowano w Kanadzie. Trzecia szczepionka z adiuwantem, Focetria, zawierała 7,5 µg hemaglutyniny wirusa H1N1 A/California na dawkę w połączeniu z adiuwantem MF-59 zawierającym tylko skwalen. Szczepionkę tę stosowano w niektórych krajach europejskich, jednak liczba rozdystrybuowanych dawek była dużo mniejsza. Adiuwanty dodaje się do szczepionek w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej na antygen. Stanowią one nośnik antygenu stymulujący komórki układu odpornościowego lub nasilają internalizację antygenu, co często pozwala zmniejszyć dawkę antygenu w szczepionce. Ma to szczególne znaczenie w przypadku pandemii, gdy dostęp do antygenu jest ograniczony.¹⁶

Narkolepsja

Narkolepsja jest rzadkim zaburzeniem snu, które charakteryzuje się nadmierną sennością w ciągu dnia utrzymującą się co najmniej przez 3 miesiące. U dzieci narkolepsja często wiąże się z katapleksją, czyli nagłą utratą napięcia mięśniowego, zwykle w sytuacjach, którym towarzyszą silne emocje. Rozpoznanie narkolepsji-katapleksji ustala się na podstawie polisomnografii oraz testu wielokrotnego pomiaru latencji snu (polysomnography and multiple sleep latency testing – MSLT). Narkolepsja typu 1 charakteryzuje się stężeniem hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym <110 pg/ml, natomiast w przebiegu narkolepsji typu 2 nie stwierdza się katapleksji, a stężenie hipokretyny mieści się w granicach normy.¹⁷ Niestety badanie stężenia hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym nie jest powszechnie dostępne. Szacuje się, że zapadalność na narkolepsję wynosi 1/100 000, przy czym typ 1 i 2 występuje z taką samą częstością. Zachorowalność różni się też w zależności od pochodzenia etnicznego – narkolepsja rzadziej występuje w populacji azjatyckiej. U wielu pacjentów rozpoznanie tego zaburzenia ustala się z opóźnieniem (nawet kilkuletnim), dlatego trudno dokładnie określić zachorowalność oraz trendy sekularne. Szczyt zachorowalności przypada na 15. rok życia, a występowanie narkolepsji ma wyraźny związek z obecnością haplotypu HLA DQB1*06:02, który stwierdza się u >90% pacjentów z zespołem narkolepsja-katapleksja.

Narkolepsja i szczepienie

Po opublikowaniu przez szwedzką agencję leków informacji na temat związku pomiędzy stosowaniem szczepionki Pandemrix a narkolepsją, fiński National Institute for Health and Welfare przeprowadził badanie kohortowe z retrospektywnym zbieraniem danych. Wykazano w nim, że u dzieci szczepionych preparatem Pandemrix względne ryzyko narkolepsji wynosi 12,7 (95% przedział ufności [CI]: 6,1–30).⁸
Niedawno Sarkanen i wsp. podsumowali wyniki różnych badań dotyczących narkolepsji przeprowadzonych w Europie.¹³ W ogólnej ocenie badań uwzględnionych w przeglądzie systematycznym wykazano, że zwiększone ryzyko narkolepsji wiązało się jedynie ze stosowaniem szczepionki Pandemrix, a ryzyko przypisane oszacowano na 1/18 400 dawek. Interesujące jest, że ryzyko narkolepsji zmniejszało się, gdy zakażenie dzikim wirusem było bardziej oddalone w czasie od podania szczepionki, co rodzi pytania na temat możliwej zależności między naturalnym zakażeniem a szczepieniem.
Centers for Disease Control and Prevention sfinansowały badanie Systematic Observational Method for Narcolepsy and Influenza Immunization Assessment (SOMNIA), które prowadzono w 13 ośrodkach badawczych w 9 krajach.¹⁸ Celem badania była ocena ryzyka narkolepsji po podaniu szczepionek przeciwko grypie pandemicznej zawierających adiuwanty AS03 i MF59 oraz występowania narkolepsji poza Europą. W ramach badania SOMNIA przeprowadzono badanie kohortowe, w którym retrospektywnie przeanalizowano elektroniczne bazy danych medycznych w celu określenia wskaźników zachorowalności na narkolepsję w sezonie przed krążeniem szczepu wirusa grypy pandemicznej H1N1/2009, w jego trakcie oraz po kampanii szczepień przeciwko temu wirusowi przeprowadzonej w Kanadzie, Danii, Hiszpanii, Szwecji, Holandii, Wielkiej Brytanii i na Tajwanie. Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne w celu analizy ryzyka wystąpienia narkolepsji po zastosowaniu szczepionek przeciwko wirusowi pH1N1 zawierających adiuwanty AS03 i MF59 w Argentynie, Kanadzie, Hiszpanii, Szwajcarii, Holandii i na Tajwanie. W definicji przypadku oparto się na badaniu MSLT, a chorych rekrutowano w poszczególnych krajach w placówkach badania snu. Łącznie zidentyfikowano 360 przypadków narkolepsji, w tym 150 u dzieci i 210 u dorosłych. W badaniu kliniczno-kontrolnym nie stwierdzono zwiększonego ryzyka narkolepsji po zastosowaniu szczepionki Pandemrix, Arepanrix lub Focetria. Należy jednak podkreślić, że ocena ryzyka u osób zaszczepionych preparatem Pandemrix była bardzo ograniczona, ponieważ w ośrodkach uczestniczących w badaniu rzadko go stosowano. Porównując wskaźniki zachorowalności na narkolepsję przed podaniem którejkolwiek szczepionki z adiuwantem ze wskaźnikami po ich podaniu, zmiany w zapadalności na narkolepsję zaobserwowano wyłącznie w Szwecji. Ponieważ Szwecję włączono do badania SOMNIA jako kraj, w którym odnotowano sygnały wskazujące na niepokojącą zależność, w badaniu stanowiła ona punkt odniesienia jako wynik dodatni. Warto zwrócić uwagę, że w pojedynczej analizie w ramach małego badania przeprowadzonego w kanadyjskiej prowincji Quebec wykazano niewielkie zwiększenie ryzyka narkolepsji po zastosowaniu szczepionki Arepanrix,¹² czego nie potwierdzono w innych badaniach mimo że szczepionkę tę często stosowano. Z kolei na Tajwanie zarówno u dzieci, jak i dorosłych zaobserwowano zwiększenie zachorowalności na narkolepsję po zakażeniu dzikim typem wirusa H1N1, jednak po zastosowaniu szczepionki nie ulegała ona zmianie.¹⁹

Jaka może być patogeneza tego zjawiska?

Podjęto wiele działań mających na celu wyjaśnienie patogenezy narkolepsji, zwłaszcza jej związku ze szczepionkami przeciwko grypie pandemicznej. Co jest przyczyną uszkodzenia neuronów hipokretynowych? Niektórzy uważają, że narkolepsja jest chorobą autoimmunizacyjną, a uszkodzenie neuronów ma podłoże immunologiczne. Wynika to głównie z obserwowanego współwystępowania choroby i haplotypu HLA-DQB1*06:02. Niewiele jest jednak danych dotyczących potencjalnej roli odpowiedzi komórkowej w wywoływaniu narkolepsji. Poszukiwanie autoprzeciwciał, które mogłyby mieć związek z narkolepsją, również zakończyło się niepowodzeniem. Nie wykryto bowiem przeciwciał typowych dla chorych na narkolepsję.²⁰ Dodatkowo w badaniach u ciężarnych z narkolepsją nie wykazano przechodzenia patologicznych autoprzeciwciał przez łożysko do płodu, a u dzieci tych matek nie stwierdzano objawów narkolepsji.²¹
Całe zagadnienie komplikuje fakt, że występowanie narkolepsji wiązało się zarówno z podawaniem szczepionek z adiuwantem, jak i zakażeniem dzikim wirusem grypy. Niedawno zasugerowano, że w patogenezie tego zaburzenia ogrywa rolę mimikra molekularna.²² Potwierdzenie tych obserwacji mogłoby wyjaśniać związek narkolepsji z zakażeniem dzikim wirusem i ze szczepieniem. Wciąż jednak pozostaje wiele pytań, na które nie znaleziono odpowiedzi. Niektóre z nich to: czy szczepienie nasila uszkodzenie neuronów? czy jest ono związane z zakażeniem dzikim wirusem czy też wynika ze skojarzonego działania szczepionki i zakażenia? Wyjaśnienie tych wątpliwości jest kluczowe dla opracowania strategii związanej ze zdrowiem publicznym w czasie kolejnych pandemii.
Jak już wspomniano powyżej, istnieje silny związek pomiędzy występowaniem narkolepsji a haplotypem HLA-DQB1*06:02, jednak te same allele wiążą się także z silną odpowiedzią na szczepionki przeciwko grypie. W przeciwieństwie do tego haplotyp HLA-DQB1*06:03 zapobiega występowaniu narkolepsji oraz wiąże się ze słabą odpowiedzią na szczepionki przeciwko grypie.²³ W związku z tym niektórzy autorzy sugerowali, że pewną rolę w patogenezie narkolepsji odgrywa zakażenie dzikim wirusem grypy.
Wiadomo, że wirusy grypy typu A, zwłaszcza szczepy H1N1, mogą zakazić neurony receptora węchowego i stopniowo się przemieszczać w kierunku opuszki węchowej, a czasem nawet drogą transportu aksonalnego odśrodkowego (anterogradowego) do mózgu.²⁴ Neurony wytwarzające hipokretynę posiadają swoje włókna projekcyjne w opuszce węchowej. Występują one głównie w jądrach węchowych przednich, w warstwie kłębkowatej oraz w warstwie ziarnistej wewnętrznej.²⁵ Po eksperymentalnym podaniu donosowo dzikiego wirusa H1N1 myszom z niedoborem odporności obserwowano zakażenie opuszki węchowej oraz neuronów wytwarzających hipokretynę w bocznej części podwzgórza.²⁶ Wykazano też, że przeniesienie limfocytów T CD8 swoistych dla hemaglutyniny (ale nie limfocytów T CD4) do transgenicznych myszy z neuronami hipokretynowymi wykazującymi ekspresję hemaglutyniny wirusa grypy prowadziło do zniszczenia tych neuronów, wywołując objawy podobne do narkolepsji u ludzi.²⁷
Na podstawie wyników tych badań powstała hipoteza „podwójnego uderzenia”, która wyjaśnia odmienne dane dotyczące ryzyka po podaniu szczepionek z adiuwantem AS03. Zasugerowano, że u niektórych chorych zakażonych dzikim wirusem grypy H1N1/09 wirusy mogą migrować szlakiem węchowym do podwzgórza i zakażać neurony wytwarzające hipokretynę. Proces ten sam w sobie może doprowadzić do uszkodzenia neuronów, co prawdopodobnie nasila odpowiedź limfocytów T CD8 skierowaną przeciwko antygenom dzikiego wirusa. Jednak podanie w trakcie zakażenia lub bezpośrednio po nim szczepionki przeciwko grypie z dużą ilością adiuwantu mogłoby znacząco nasilić odpowiedź limfocytów T CD8 i jej niekorzystne następstwa (ryc.). Hipoteza ta mogłaby wyjaśniać różnice dotyczące związku narkolepsji ze szczepionką przeciwko wirusowi H1N1 z adiuwantem AS03, jakie obserwowano między krajami skandynawskimi, gdzie w trakcie szczepień dochodziło do wielu zakażeń dzikim wirusem, a Kanadą, gdzie dziki wirus H1N1 krążył w populacji po upływie dłuższego czasu od kampanii szczepień. Niemniej jednak do czasu zakończenia dalszych badań jest to jedynie hipoteza.

Rola dzikiego wirusa grypy w wywoływaniu narkolepsji

W badaniu przeprowadzonym w Pekinie Han i wsp. wykazali sezonowy rozkład zachorowalności na narkolepsję, ze zwiększoną zapadalnością po epidemiach grypy oraz większą liczbą zachorowań po pandemii wywołanej szczepem H1N1/2009.²⁸ W kolejnych latach Taiwan Centers for Disease Control analizowały związek pomiędzy występowaniem narkolepsji a ekspozycją na dzikiego wirusa H1N1, wykorzystując dane pochodzące od pacjentów ośrodków badań snu, jakie zgromadzono po pandemii w 2009 roku.¹⁹ Łącznie zidentyfikowano 64 osoby z haplotypem HLA DQB1*06:02 spełniające kryteria rozpoznania narkolepsji w badaniu MSLT, z objawami klinicznymi katapleksji. Częstość narkolepsji była statystycznie istotne większa po zwiększonej aktywności dzikiego wirusa H1N1, lecz nie po szczepieniach. W Stanach Zjednoczonych nie wykazano jednak żadnej zależności. Dla przykładu, w amerykańskich badaniach populacyjnych przeprowadzonych w ramach projektu Vaccine Safety Datalink nie zaobserwowano podobnego związku.²⁹ Niemniej jednak, podejmując próbę określenia potencjalnych przyczyn braku związku zakażeń dzikim wirusem z występowaniem narkolepsji w Stanach Zjednoczonych, zwrócono uwagę na długi czas (często kilka miesięcy, a nawet lat), jaki upłynął między wystąpieniem objawów narkolepsji a przeprowadzeniem badania MSLT potwierdzającego rozpoznanie. Z kolei w Chinach i na Tajwanie okres ten jest bardzo krótki i trwa zwykle od kilku tygodni do kilku miesięcy. Dłuższy czas od objawów do rozpoznania utrudnia wykrycie czasowej zależności pomiędzy ekspozycją na dzikiego wirusa grypy a narkolepsją, jednocześnie może jednak tłumaczyć różnice obserwowane między poszczególnymi krajami.³⁰
W trakcie pandemii w 2009 roku szczepionki przeciwko grypie wprowadzono do obrotu z dużym opóźnieniem, dlatego w niektórych krajach wirus istotnie się rozprzestrzenił przed rozpoczęciem akcji szczepień. W związku z tym niezwykle trudno było ustalić, ile zaszczepionych osób uległo wcześniej zakażeniu dzikim wirusem H1N1 wywołującym pandemię, zwłaszcza w grupie, w której ostatecznie rozpoznano narkolepsję. Kwestię tę postanowił wyjaśnić National Institute for Health and Welfare w Finlandii. U osób, które zachorowały na narkolepsję po podaniu szczepionki Pandemrix z adiuwantem AS03, oznaczano swoiste przeciwciała przeciwko niestrukturalnemu białku 1 wirusa H1N1pdm09, które nie wchodziło w skład tej szczepionki.³¹ W 2011 roku, 2 lata po pierwszej fali pandemii, od 45 chorych na narkolepsję pobrano próbki surowicy. Od 28 dorosłych z klinicznie i laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem wirusem H1N1pdm09 pobrano 2 próbki surowicy – w ostrej fazie choroby oraz w okresie zdrowienia, po 14–21 dniach. W badaniu wykorzystano metodę ilościową Western blot. Tylko u 2 z 45 (4,4%) chorych na narkolepsję, zaszczepionych preparatem Pandemrix, wykazano obecność swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko niestrukturalnemu białku 1 wirusa H1N1pdm09 po 2 latach od ekspozycji. W próbkach surowicy pobranych w okresie zdrowienia, niedługo po zakażeniu, od chorych z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem wirusem H1N1pdm09 wykazano duże miano przeciwciał przeciwko niestrukturalnemu białku 1. Z drugiej strony, w innym badaniu, w którym wykorzystano zarówno publikowane, jak i wcześniej niepublikowane dane seroepidemiologiczne dotyczące zakażenia wirusem H1N1pdm, wykazano, że w czasie pandemii zakażeniu dzikim typem wirusa uległo 47% dzieci w wieku 5–19 lat z 19 różnych krajów.³² Z kolei w Norwegii wykorzystano matematyczny model transmisji zakażenia wirusem A/H1N1p uwzględniający oszacowanie przewidywanej liczby objawowych zakażeń wirusem A/H1N1p na podstawie laboratoryjnie potwierdzonych zakażeń A/H1N1p zgłoszonych w systemie nadzoru epidemiologicznego. Na podstawie analizy próbek surowicy pobranych przed szczepieniem przewidywano, że ponad połowa dzieci w wieku szkolnym uległa zakażeniu przed podaniem szczepionki.³³
W związku z tym, na podstawie dostępnych danych nie można ostatecznie wykluczyć związku zakażenia dzikim wirusem grypy ze szczepieniem w patogenezie narkolepsji, a także potwierdzić lub obalić hipotezę „podwójnego uderzenia”.

Podsumowanie i możliwe dalsze działania

Niektóre obserwacje wskazują, że podawanie szczepionki Pandemrix zwiększa ryzyko narkolepsji, jednak wyniki innych badań, w których stosowano podobne szczepionki z adiuwantem, nie potwierdziły tych obserwacji. Nie wiadomo dokładnie, z czego wynikają te różnice. Mogą one być związane z zależnościami między przebiegiem pandemii a podaniem szczepionki lub innymi, bliżej nieokreślonymi czynnikami. Dane pochodzące z Chin i Tajwanu wskazują na związek pomiędzy zakażeniem dzikim wirusem H1N1 a rozwojem narkolepsji, co wymaga dalszych badań. Jeśli w innych krajach zostanie potwierdzony udział zakażenia dzikim wirusem grypy w rozwoju narkolepsji, dalsze badania podjęte w celu wyjaśnienia mechanizmu tej zależności mogłyby poszerzyć naszą wiedzę na temat znaczenia odpowiedzi immunologicznej na zakażenie dzikim wirusem grupy i szczepienia w wywoływaniu narkolepsji.^19,28 Takie badania mogłyby się skupić na analizie odpowiedzi związanej z limfocytami CD4 i CD8 oraz określić rolę czynników genetycznych.
W dalszych badaniach prowadzonych zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u ludzi należy podjąć próbę potwierdzenia lub obalenia hipotezy „podwójnego uderzenia”, w której zwraca się uwagę na podawanie szczepionki bezpośrednio po naturalnym zakażeniu wirusem grypy. Wyniki tych badań mają kluczowe znaczenie dla zaplanowania strategii postępowania w ramach działań dotyczących zdrowia publicznego w czasie kolejnych pandemii. W przypadku potwierdzenia hipotezy „podwójnego uderzenia” będzie można zrezygnować z podawania szczepionek z adiuwantem w okresie krążenia dzikiego wirusa grypy u osób z grup ryzyka rozwoju narkolepsji, takich jak młodzież i młodzi dorośli, zwłaszcza jeśli dany typ wirusa wywołuje zachorowania o stosunkowo łagodnym przebiegu.
Na koniec warto podkreślić jeszcze inne wnioski płynące z pandemii z 2009 roku. Wskazują one na potrzebę prowadzenia międzynarodowego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień, który umożliwi szybką ocenę bezpieczeństwa szczepionek wprowadzanych do użytku w trakcie pandemii i stosowanych w bardzo dużej ilości. Wiemy, że w przyszłości wybuchnie kolejna pandemia, ale nie wiemy, kiedy to nastąpi. Warto więc zdobyć już teraz jak najwięcej informacji na temat ryzyka narkolepsji po podaniu szczepionek przeciwko grypie pandemicznej zawierających adiuwant.

Konflikt interesów: dr Black jest konsultantem GSK Vaccines. Pozostali autorzy deklarują brak konfliktu interesów.