Zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej

13.10.2016
Justyna Wojteczek

Z dr. n. med. Wojciechem Masełbasem, specjalistą farmakologii klinicznej, wiceprezesem Stowarzyszenia na rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych, rozmawia Justyna Wojteczek.


Dr. n. med. Wojciech Masełbas

Justyna Wojteczek: Czy badania kliniczne nad szczepionkami różnią się od badań nad lekami onkologicznymi, kardiologicznymi lub innymi?

Dr. n. med. Wojciech Masełbas: Mają swoją specyfikę. Zacznijmy jednak od tego, że szczepionka to produkt leczniczy, który wywołuje działanie poprzez odpowiedź immunologiczną organizmu. Stosujemy je profilaktycznie, zapobiegając chorobom bakteryjnym i wirusowym, lub w ramach leczenia chorób nowotworowych. Takich szczepionek nie ma wiele, ale ich liczba się zwiększa. Trwają poszukiwania substancji, którą organizm zidentyfikuje jako antygen i wyprodukuje przeciwko niemu przeciwciała, dzięki czemu będzie mógł się bronić przed nowotworem.

Jak zatem przebiegają same badania?

Podobnie jak w przypadku leków, badania nad szczepionkami dzielą się na trzy fazy. Zresztą cały proces wygląda prawie tak samo. Po sprawdzeniu szczepionki na zwierzętach podajemy ją – w ramach I fazy – niewielkiej grupie ochotników, aby ocenić, czy jest ona na tyle bezpieczna, że można ją zastosować u ludzi. Sprawdza się też, czy po podaniu stopniowo zwiększanych dawek (bo mikrodawka rzadko wywołuje efekt odpowiedzi immunologicznej) można wyizolować przeciwciała z surowicy badanych osób. Szukamy odpowiedzi na pytanie, jaka dawka daje efekt ochronny, czyli: ile dawek należy podać, aby przeciwciała się utrzymywały (przez długi czas, nawet przez całe życie). Tę fazę często określa się jako faza IA.

Faza IB następuje, gdy jesteśmy bardziej pewni swego, tzn. znaleźliśmy odpowiednią dawkę, którą należałoby podać zdrowym ochotnikom. Przechodzimy do podawania szczepionki osobom zdrowym, endemicznie narażonym na zachorowanie. Jeżeli mówimy o szczepionce przeciwko malarii, to fazą IB byłoby podanie szczepionki osobom zamieszkującym na obszarach, gdzie występują zachorowania. Fazę IA przeprowadza się tam, gdzie tych zachorowań na pewno nie ma. Jej celem jest sprawdzenie, czy szczepionka nie jest szkodliwa i czy organizm produkuje przeciwciała.

Z prawnego punktu widzenia nadzór nad badaniami klinicznymi z użyciem szczepionek nie różni się od nadzoru sprawowanego w przypadku innych typów badań klinicznych. Główną rolę w zapewnieniu bezpieczeństwa uczestnikom badania ma zawsze lekarz–badacz.

Doszliśmy więc do końca fazy I, czyli sprawdziliśmy, czy szczepionka jest na tyle bezpieczna, że można ją podawać ludziom i czy wywołuje odpowiedź immunologiczną. Następnie przechodzimy do fazy II i III. W zasadzie różnią się one tym, że fazę II przeprowadza się na małą skalę, a III na większą. W obu fazach szczepionkę podajemy osobom narażonym na zachorowanie. Nie chodzi nam tylko o wywołanie efektu odpowiedzi immunologicznej, ale też o profilaktykę. Te badania są trudne ze względów etycznych. Na przykład do badania dotyczącego szczepionki przeciwko malarii kwalifikowane są osoby zamieszkujące na terenie endemicznego występowania tej choroby. Problem etyczny polega na tym, że szczepimy tylko część uczestników badania, a na malarię eksponujemy wszystkich. Często zatem mamy grupę placebo – część uczestników otrzymuje szczepionkę z antygenem, a część nie. Jednak protokół takiego badania przygotowuje się tak, aby można było jak najwcześniej wychwycić zakażone osoby. Wtedy oczywiście kończy się ich udział w badaniu, aby mogli być leczeni lekami przeciwmalarycznymi.

W fazie II badania istotne jest też to, aby udowodnić, że nie tylko jesteśmy w stanie wywoływać odpowiedź immunologiczną organizmu, ale także, że podanie szczepionki w danej populacji przekłada się na zmniejszenie liczby zachorowań. Jeżeli jednak nie można tego zaplanować w badaniu klinicznym, czyli pod kontrolą, to często łączymy badanie kliniczne z obserwacją populacyjną. Na przykład staramy się analizować, ile osób z grupy zaszczepionych zachorowało i jak to wygląda normalnie w populacji, która nie była szczepiona.

III faza badania przebiega w dużej populacji. Badacze koncentrują się na bezpieczeństwie. Efekty działania szczepionki w I fazie udowadnia się na niewielkiej grupie (80–100 osób), w II na trochę większej, bo około 200 uczestnikach, natomiast w III fazie szczepi się około 1000 osób lub więcej. Ocenia się odczyny poszczepienne, czyli najczęściej miejscowe reakcje pojawiające się niedługo po podaniu szczepionki i inne działania niepożądane.

Czyli tak naprawdę bada się, jaka jest skala działań niepożądanych?

Tak, często jest tak, że w uzasadnionych przypadkach obserwujemy uczestników dłużej, na przykład przez 30 dni. Kiedyś jednak ten okres obserwacji się kończy, co daje osobom sceptycznie nastawionym do szczepień pretekst do argumentowania, że kilka lat po zaszczepieniu może dojść do zachorowania wywołanego szczepieniem. Teoretycznie jest to możliwe, ale można to udowodnić tylko metodami epidemiologicznymi, co do tej pory nikomu się nie udało. Były już lekarz, Andrew Wakefield, który twierdził, że tego dowiódł, okazał się oszustem.

Zasadniczą różnicą między badaniami nad lekami a szczepionkami przeciwko chorobom zakaźnym jest to, że szczepionki podaje się też zdrowym osobom?

Tak, jeśli chodzi o szczepionki, które mają zapobiegać zachorowaniom, to jest to podstawowa różnica.

Czy w związku z tym, że szczepionki podaje się osobom zdrowym, które oczywiście mogą odnieść jakąś hipotetyczną korzyść z udziału w takim badaniu, sponsor badania ma trudniejszą sytuację z punktu widzenia ubezpieczenia? Osoba chora ma szansę wyleczenia w efekcie udziału w badaniu, a więc jego korzyści są bardziej namacalne. Zdarza się, że chorzy na choroby nowotworowe wręcz podróżują, aby wziąć udział w badaniu klinicznym.

Ci pacjenci rzeczywiście mają dodatkową motywacje, żeby uczestniczyć w badaniu, ale to różnie wygląda na świecie. W Polsce często nawet wśród znajomych z branży czytamy maile: „Kto wie, gdzie trwa rekrutacja w badaniu – i tu pada nazwa testowanego leku”. Dzieje się tak, ponieważ nasz system ochrony zdrowia limituje dostęp do nowoczesnych terapii. Wiadomo, że udział w badaniu klinicznym nie gwarantuje wyleczenia. Ale szanse otrzymania leczenia są większe niż normalnie, gdybyśmy tego pacjenta zostawili samemu sobie.

Wróćmy do kwestii ubezpieczenia.

Ogólnie rzecz biorąc, badania I fazy są trudne do oceny z punktu widzenia ubezpieczyciela. Z jednej strony rzeczywiście jedyną korzyścią, jaką odnosi uczestnik takiego badania, jest chęć przyczynienia się do rozwoju nauki. Badanie oczywiście jest korzystne także dla firmy i na tym etapie uczestnicy badania mogą być wynagradzani. Jednak wynagrodzenie nie powinno zaślepiać uczestników badania – nie powinni oni stawiać wynagrodzenia na pierwszym miejscu, a pomijać ryzyka.

Można natomiast się zastanowić nad wprowadzeniem obowiązkowych i odpowiednio często powtarzanych szkoleń dla badaczy. Niewątpliwie mogłoby to podnieść standardy prowadzonych w Polsce badań klinicznych.

Z punktu widzenia ubezpieczyciela rzeczywiście uczestnik nie odnosi żadnych korzyści. Bo nawet jeśli wywołamy odpowiedź immunologiczną, to i tak nie można tego nazwać pełnym zaszczepieniem, pełną ochroną. Korzyści mogą odnieść tylko osoby uczestniczące w końcowych fazach badań, u których już będziemy wiedzieli, ile podać dawek i w jakich odstępach, aby uzyskać pełną ochronę. Natomiast uczestnicy badań I fazy nie mają takiego zysku. Bo też osoba, która już raz była narażona, nie przechodzi do dalszych etapów badania i musi przejść okres karencji, podczas którego nie podaje się preparatu. Ubezpieczyciele rzeczywiście muszą skalkulować to ryzyko i składka ubezpieczeniowa może być wysoka. Natomiast nie chciałbym przez to powiedzieć, że w badaniu klinicznym fazy III – jeżeli mamy do czynienia z sytuacją, w której są ewidentne korzyści dla uczestnika – ubezpieczyciele będą zwracali szczególną uwagę na te korzyści. Tak naprawdę z punktu widzenia ubezpieczyciela ważne jest ryzyko, a nie ewentualna korzyść. Towarzystwo ubezpiecza badacza, sponsora, na ryzyko związane z prowadzeniem badania, a w istocie chodzi o roszczenia związane z ewentualnymi działaniami niepożądanymi.

Czy nadzór nad badaniami klinicznymi nad szczepionkami powinien się różnić od nadzoru nad innymi produktami ze względu na to, że podaje się je osobom zdrowym?

Z prawnego punktu widzenia nadzór nad badaniami klinicznymi z użyciem szczepionek nie różni się od nadzoru sprawowanego w przypadku innych typów badań klinicznych. Główną rolę w zapewnieniu bezpieczeństwa uczestnikom badania ma zawsze lekarz–badacz. To on, kierując się dobrem każdego uczestnika, podejmuje decyzję, czy jego udział w badaniu może być korzystny, a przede wszystkim – czy korzyści przeważają nad ryzykiem. Podobnej analizy dokonuje Komisja Bioetyczna oraz właściwe władze – w Polsce jest to Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL). Wydają one zgodę na prowadzenie badania, ale oceniają tę kwestię w kategoriach populacyjnych, a nie w odniesieniu do konkretnych osób z ich bagażem współistniejących chorób, listą przyjmowanych leków czy choćby uwarunkowań wpływających na systematyczne zgłaszanie się na wyznaczone wizyty kontrolne.

Obowiązujące w badaniach klinicznych mechanizmy kontrolne bazują na przestrzeganiu określonych procedur wynikających z zasad Dobrej Praktyki Klinicznej. Na przykład badacz jest zobowiązany zgłaszać sponsorowi wszystkie przypadki wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Natomiast sponsor przesyła do Komisji Bioetycznej oraz właściwych władz informacje o wystąpieniu ciężkich i niespodziewanych działań niepożądanych, a także okresowe raporty o postępie badania i informacje o wszystkich poważnych naruszeniach zasad Dobrej Praktyki Klinicznej (DKP). Dodatkowym elementem kontrolnym są prowadzone przez URPL inspekcje oceniające zgodność prowadzonego badania z zasadami DPK. Na ich podstawie Prezes Urzędu może wydać decyzję o zawieszeniu, wstrzymaniu lub cofnięciu pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego.

Jakie wnioski można wysnuć z głośnej medialnie historii z Grudziądza, gdzie szczepionkę testowano na bezdomnych, nieświadomych charakteru przedsięwzięcia, w którym uczestniczyli?

W Grudziądzu raczej zawiedli ludzie niż procedury. Gdyby badacz wykonywał swoje obowiązki z należytą starannością, a wspierający go personel przestrzegał zasad identyfikacji uczestników badania, to niemożliwe byłoby włączenie do próby (a tym samym zaszczepienie) tych samych osób po raz drugi czy nawet trzeci. Przyjęcie jakiegokolwiek eksperymentalnego leku w ciągu ostatnich 30 dni jest kryterium wykluczającym potencjalnego uczestnika z każdego badania klinicznego.

Ponadto badacz lub wyznaczone przez niego osoby powinny poinformować każdego uczestnika o wszystkich aspektach badania, oczekiwanych korzyściach, przewidywanym ryzyku i niedogodnościach oraz prawach i obowiązkach związanych z udziałem w badaniu. Dobrowolny udział oraz możliwość wycofania zgody na dalsze uczestnictwo w każdym momencie bez podania przyczyny to jedne z najważniejszych zasad etycznych obowiązujących w badaniach klinicznych. Każdy uczestnik badania musi ponadto otrzymać informację dla pacjenta na piśmie oraz podpisać druk świadomej zgody na udział w badaniu.

Obowiązujące w badaniach klinicznych mechanizmy kontrolne bazują na przestrzeganiu określonych procedur wynikających z zasad Dobrej Praktyki Klinicznej.

Lekarz prowadzący badanie nie powinien dopuścić do tego, aby uczestnicy badania klinicznego, motywowani chęcią otrzymania wynagrodzenia za udział w nim lub zwrotu kosztów, podpisywali zgodę na udział przed zapoznaniem się z tekstem tej informacji. Wyrok sądu w tej konkretnej sprawie wskazuje, że badacz zaniedbał swoje obowiązki i naraził uczestników badania na ryzyko. Wydaje się jednak, że był to odosobniony przypadek i nie powinien wpłynąć na zaostrzenie wymagań związanych z prowadzeniem badania klinicznego. Z czysto praktycznego punktu widzenia nie jesteśmy przecież w stanie postawić przy każdym badaczu kontrolera, który miałby czuwać nad przestrzeganiem procedur. Można natomiast się zastanowić nad wprowadzeniem obowiązkowych i odpowiednio często powtarzanych szkoleń dla badaczy. Niewątpliwie mogłoby to podnieść standardy prowadzonych w Polsce badań klinicznych.

Po zarejestrowaniu produktu można prowadzić badania IV fazy. Jak często się je prowadzi?

To zależy od sytuacji. W prawie farmaceutycznym pojawiła się definicja „badania bezpieczeństwa”. Jest to badanie narzucone przez władze (w Polsce jest to urząd rejestracji). Firma może otrzymać dopuszczenie do sprzedaży, ale pod warunkiem że w ciągu 2 lat przeprowadzi badanie bezpieczeństwa i dostarczy jego wyniki potwierdzające bezpieczeństwo produktu w jakiejś populacji. Może się zdarzyć, że szczepionka wywoła bardzo rzadkie działania niepożądane, których raczej nie można było wykryć w niewielkich grupach – bo 1000 osób to nie jest wielka grupa. Takie badanie może zlecić też Europejska Agencja Leków.

Pamięta Pan takie badanie?

Wiele szczepionek oceniono w takich badaniach bezpieczeństwa. Przeprowadzali je na przykład producenci szczepionki przeciwko wirusowi HPV. Wielu firmom zależy na takich badaniach, aby udowodnić, że dane działanie wykazano nie tylko w ściśle kontrolowanych warunkach badania klinicznego, ale także w badaniu dopuszczającym udział prawie wszystkich chętnych. Wszystkie przypadki analizuje się wówczas metodami epidemiologicznymi.

Niekiedy mówi się krytycznie, że prowadzone przez producenta badanie IV fazy to „badanie marketingowe”, że tu chodzi o wypromowanie produktu. Niezależnie od tego, takie badania i tak mają duże znaczenie, bo co tu dużo mówić, firma ponosi pewne ryzyko i sama to ryzyko ocenia. Jeśli rzeczywiście sposób szczepienia i wszystkie inne elementy opisane w Charakterystyce Produktu Leczniczego są idealnie dobrane, takie badanie niczego nie zmieni, ale jeżeli jego wyniki będą wątpliwe, to firma dla swojego bezpieczeństwa będzie się starała zawęzić grupę ludzi, którzy będą dostawać jej produkt. W badaniu IV fazy można przecież wychwycić, że szczepionka z jakiegoś powodu wywołuje działania niepożądane u niektórych osób.

Czy kojarzy Pan sytuacje, kiedy testowano szczepionki i w badaniach okazało się, że przynoszą one więcej szkody niż korzyści?

Nie. Nie były to na pewno przypadki opisywane w mediach. W ciągu ostatnich 15 lat zdarzały się błędy we wczesnych fazach badania. Najczęściej dotyczyły one tylko kilku osób. Ostatnio we Francji opisano nawet przypadki zgonu z tego powodu, ale nie dotyczyło to w żadnym wypadku szczepionek.

Jednak niektóre badania zakończyły się niepowodzeniem, na przykład w przypadku szczepionki przeciwko HIV.

Tak, to jest często mutujący wirus.

Ostatni rok zdominowały informacje o rozprzestrzenianiu się wirusa zika. Zastanawiam się, czy nie pojawia się trend, aby znowu badać choroby dziesiątkujące kraje Trzeciego Świata…

Przeglądając listę produktów leczniczych, jakie pojawiły się na rynku na przestrzeni kilkudziesięciu lat, można zauważyć pewne trendy. Odkrycie jednej firmy nie jest utrzymane w tajemnicy i wszystkie inne starają się też w tym obszarze prowadzić badania. Kiedyś dana firma wchodziła z produktem na rynek i następował długi okres jej monopolu. Teraz jest tak, że mija pół roku i wchodzi na rynek inna firma z innym preparatem z tej grupy. Według mnie dzieje się tak, ponieważ firmy bardzo uważnie patrzą sobie na ręce. Poza tym chyba w tej chwili trudno wymyślić coś, co jest unikatowe. W związku z tym pojawia się trochę tych przełomowych odkryć, ale jest ich mniej niż kiedyś.

Dawniej, kiedy nauczyliśmy się na przykład używać metod chemii kombinatoryjnej, pojawiało się mnóstwo nowych leków. Proces rejestracji nowych leków jeszcze bardziej przyspieszył, gdy udoskonaliliśmy metody badań przedklinicznych, laboratoryjnych. Teraz badania bazują na biotechnologii, na inżynierii genetycznej. Nie chcę powiedzieć, że skończył się czas odkrywania małych cząsteczek chemicznych, które można przekształcić w lek, ale dzisiaj trudniej odkryć nowe substancje, które byłyby naprawdę przełomowe w leczeniu. Większość odkryć dotyczy raczej części biotechnologicznej.

Jednym z trendów jest tworzenie szczepionek przeciwko nowotworom. Czy to wciąż część wakcynologii?

Moim zdaniem jest to sposób leczenia nowotworu, a nie wakcynologia, choć wykorzystuje się odpowiedź immunologiczną organizmu. Jednak korzyść terapeutyczną z podania szczepionki mogą odnieść tylko chorzy na nowotwór.

Czy ten trend będzie dominował?

Jeżeli chodzi o immunologię w onkologii to tak, na pewno. W tej chwili wiemy, że prawdopodobnie jest to przyszłość. Natomiast jeśli chodzi o to, nad czym aktualnie pracują firmy i co badają w badaniach klinicznych, to jest to kilkanaście bardzo interesujących produktów, choć skuteczności żadnego z nich nie udało się jeszcze potwierdzić. To, co piszą w tej chwili w gazetach o nowych odkryciach, może być prawdą, ale nie musi. Pamiętam wiele różnych produktów, które nie były przełomowe, mimo że pracowało nad nimi wiele firm.

Czy według Pana uda się opracować szczepionkę przeciwko malarii?

Wierzę, że tak. Nie jest to takie proste, ale może się udać.

Jakie jest Pan stanowisko wobec tezy, że jak dotąd nie udało się opracować szczepionki przeciwko malarii, ponieważ rynek jej zbytu dotyczy przede wszystkim krajów Trzeciego Świata, które siłą rzeczy mają niski potencjał nabywczy?

Może być w tym trochę prawdy… Firma farmaceutyczna, lokalny koncern, decyduje o przeznaczeniu inwestycji, uwzględniając również możliwość zwrotu. Wszystkim tym, którzy oczekują, że firmy będą produkować leki tylko dla dobra społecznego, a nie dla korzyści, powiem, że przy takim założeniu nie powinny się nazwać firmami farmaceutycznymi, tylko fundacjami działającymi pro bono. A tak nie jest.

Od kilku lat bardzo duże nakłady finansowe na badania przeznacza nie tylko przemysł farmaceutyczny. Fundacja Billa i Melindy Gatesów przekazuje naprawdę wielkie pieniądze na znalezienie różnych leków.

Wszyscy boja się wirusa zika, ale zachorowania występują endemiczne i nie dotyczą krajów Zachodnich. Jednak nad szczepionkami przeciwko wirusowi zika pracują koncerny zachodnie, bo firmy z obszarów jego występowania nie mają takich możliwości. Trzeba jednak pamiętać, że Brazylia jest pierwszym krajem, który złamał monopol ochrony patentowej. Firma farmaceutyczna prowadząca badanie nad wirusem zika musi się liczyć z ryzykiem, że jeżeli teraz przeznaczy duże środki na opracowanie leku lub szczepionki, to Brazylijczycy udostępnią go całemu światu.

Dziękuję za rozmowę.

Kontrola nad badaniami klinicznymi w Polsce

Liczba badań klinicznych rejestrowanych w Polsce od wielu lat utrzymuje na podobnym poziomie. Do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych rocznie wpływa 400–500 wniosków o zarejestrowanie badań klinicznych.
Dynamika napływu wniosków nieznacznie się zmienia. W 2011 r. zarejestrowano 495 badań klinicznych, w 2012 – 449, w 2013 – 422, w 2014 – 396, natomiast w 2015 liczba zarejestrowanych badań zwiększyła się do 442 (wzrost o >10%). Ponad 1160 badań zarejestrowanych w Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych ma w tej chwili status niezakończonych.
Rocznie prowadzi się zaledwie kilka badań dotyczących szczepionek. Najczęściej dotyczą one szczepionek przeciwko grypie w nowym sezonie zachorowań. Urząd zarejestrował też badania dotyczące szczepionek przeciwnowotworowych. Badania kliniczne kontrolowane są zgodnie z planem inspekcji na dany rok. W 2015 r. inspektorzy przeprowadzili łącznie 38 inspekcji badań klinicznych (leki stosowane u ludzi, leki weterynaryjne i wyroby medyczne). Standardowo inspekcje dotyczą konkretnego badania klinicznego pod kątem zgodności jego prowadzenia z zasadami dobrej praktyki klinicznej. W szczególnych przypadkach inspekcja może się koncentrować na konkretnych zagadnieniach.
Plan inspekcji na dany rok opiera się na analizie ryzyka i uwzględnia różne grupy terapeutyczne oraz różne rodzaje badań. W uzasadnionych przypadkach prowadzi się również inspekcje pozaplanowe oraz niezapowiedziane. Na zlecenie Europejskiej Agencji ds. Leków przeprowadzane są kontrole międzynarodowe. Raporty z tych kontroli nie są udostępniane publicznie.
(na podst. odpowiedzi na pytania MP rzecznika prasowego URPL dr. Wojciecha Łuszczyny)

Wojciech Masełbas jest ekspertem ds. badań klinicznych, lekarzem, specjalistą w zakresie farmakologii klinicznej oraz medycyny farmaceutycznej (Diploma in Pharmaceutical Medicine). Ukończył ponadto podyplomowe studia Master of Business Administration Szkoły Biznesu Politechniki Warszawskiej. Badaniami klinicznymi zajmuje się od 1993 r., początkowo jako stypendysta w Katedrze Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu w Groningen (Holandia), a następnie jako asystent w Katedrze Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie. Wykładowca na licznych kursach i szkoleniach dotyczących badań klinicznych, autor rozdziałów w publikacjach książkowych oraz artykułów na temat badań klinicznych. Były prezes, a obecnie wiceprezes Stowarzyszenia na rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych.

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie szczepień? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

Konferencje i szkolenia

Kraków – 7–8 września 2018 r.: Krakowska Jesień Pediatryczna 2018 - Krajowa Konferencja Szkoleniowa, szczegółowe informacje »

Przegląd badań