Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
21 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby

30.09.2000
Nonalcoholic steatohepatitis
Anna Mae Diehl
Seminars in Liver Disease, 1999; 19: 221-229

W opracowaniu opublikowanym na łamach Seminars in Liver Disease autorzy zwrócili uwagę na problem stłuszczeniowego zapalenia wątroby występującego u osób nie nadużywających alkoholu. W piśmiennictwie naukowym używa się także różnych synonimów tej choroby, takich jak: rzekomoalkoholowa choroba wątroby, cukrzycowe zapalenie wątroby, niealkoholowa martwica tłuszczowa i innych. Nie jest to choroba zbyt często występująca i najczęściej dotyczy kobiet otyłych w średnim wieku. Uważa się, że czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia są zaburzenia metaboliczne pod postacią hiperlipoproteinemii i(lub) cukrzyca. Zauważono także, że stosowanie niektórych leków (m.in. estrogeny, amiodaron, warfaryna), niedobory białkowe i kaloryczne, całkowite odżywianie pozajelitowe, omijające zespolenie krętniczo–czcze mogą predysponować do rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Jednak na podstawie ostatnich doniesień można stwierdzić, że NASH (nonalcoholic steatohepatitis) występuje częściej niż to pierwotnie zakładano, a u wielu osób nie stwierdza się wymienionych czynników ryzyka. Kliniczne znaczenie NASH jest nadal niewyjaśnione, chociaż opisywano rozwój marskości z objawami nadciśnienia wrotnego i niewydolności wątroby. U większości chorych ma jednak przebieg łagodny. Potrzebne są szczegółowe badania epidemiologiczne i doświadczalne ponieważ brak informacji o naturalnym przebiegu NASH i skąpa wiedza na temat jej patogenezy wzbudza wiele kontrowersji w zakresie zalecania inwazyjnych metod diagnostycznych lub sposobu leczenia.

Obraz kliniczny

Brak jest charakterystycznych objawów i oznak stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Najczęściej objawy są nieobecne, część chorych skarży się na zmęczenie, złe samopoczucie, uczucie dyskomfortu w zakresie górnego prawego kwadranta brzucha. W jednej z przytoczonych prac objawy były obecne u 1/3 chorych przed rozpoznaniem NASH. W badaniu przedmiotowym najczęściej stwierdza się powiększenie wątroby (w jednym z badań hepatomegalię stwierdzano w 3/4 przypadków), rzadziej splenomegalię (choć w jednym z ostatnich badań stwierdzono jej powiększenie u 25% chorych), a sporadycznie cechy nadciśnienia wrotnego.

W porównaniu do NASH, ostre stłuszczenie wątroby w wyniku stosowania niektórych leków charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem, prowadzącym w krótkim czasie do ostrej niewydolności wątroby. Istnieją w literaturze dowody na występowanie piorunującej niewydolności wątroby zakończonej zgonem podczas leczenia pewnymi analogami nukleozydów, antymitotykami lub tetracykliną. U chorych z wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi (np. tyrozynemia) opisywano szybką progresję w kierunku marskości wątroby, a jej powikłania (m.in. rak wątrobowokomórkowy) prowadziły do śmierci.

Badania laboratoryjne

Podejrzenie NASH zachodzi zwykle w przypadku wystąpienia nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Najczęściej podczas wykonywania rutynowych badań kontrolnych (np. badania profilaktyczne przy przyjęciu do pracy, badania okresowe, diagnostyka innych chorób – przyp. red.) stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz, ale w przeciwieństwie do stłuszczenia na podłożu alkoholowym, współczynnik AST/ALT zwykle wynosi poniżej 1. Niekiedy stwierdza się podwyższoną aktywność fosfatazy zasadowej i GTP w surowicy. Nieprawidłowy profil lipidów stwierdza się u 25–75% chorych, u których można rozpoznać hipercholesterolemię, hiperlipidemię mieszaną lub hipertriglicerydemię i(lub) hiperglikemię.

W rzadkich przypadkach obserwowano hiperbilirubinemię, wydłużenie czasu protrombinowego i hipoalbuminemię. W jednej z opublikowanych prac opisano zwiększenie stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy oraz zmniejszenie wysycenia transferyny żelazem. Badania genetyczne udowodniły obecność mutacji w zakresie genu HFe (defekt genetyczny obecny w hemochromatozie), jednak nie wszystkie homozygoty dla tej mutacji charakteryzowały się zwiększonym spichrzaniem żelaza w wątrobie, a niektórzy chorzy ze zwiększonym stężeniem żelaza w surowicy nie byli ani homo– ani heterozygotami. Zauważono też predyspozycję do cięższego włóknienia u chorych z NASH i przeładowania żelazem hepatocytów, jednak występowało to u niewielkiego odsetka pacjentów. Toteż brak jest uzasadnienia aby w diagnostyce NASH stosować badania genetyczne w kierunku wykrycia genu hemochromatozy lub też leczyć upustami krwi.

Chociaż NASH rozpoznaje się jedynie u osób, które nie nadużywają alkoholu, nie można wykluczyć, że u niektórych chorych z NASH przyczyną choroby wątroby jest jednak alkohol. Byłyby to osoby niezwykle wrażliwe na jego działanie hepatotoksyczne, jeżeli spożywały go sporadycznie w ilościach podprogowych. (tj. poniżej 20 g/dobę w przypadku kobiet i 80 g/dobę w przypadku mężczyzn). Czasami jednak trudno jest uwierzyć w wiarygodność informacji przekazywanej przez pacjenta. Dodatkowo, brak swoistych badań diagnostycznych sprzyja cynicznym postawom niektórych lekarzy, którzy poddają w wątpliwość możliwość wystąpienia zmian histologicznych analogicznych do obserwowanych w chorobie alkoholowej wątroby w przypadku osób nie nadużywających alkoholu. Trudno jednak potwierdzać podejrzenie choroby alkoholowej wątroby na podstawie wyników badań, takich jak: zwiększona aktywność aminotransferaz i GTP, średnia objętość erytrocyta, ponieważ mogą one być nieprawidłowe w różnych chorobach wątroby, tak więc ich przydatność jest ograniczona. W ostatnich doniesieniach wskazuje się na pewną użyteczność wykonywania oznaczeń markerów biochemicznych, jak: częściowo desialylowana transferyna (dTf) i mitochondrialny izoenzym aminotransferazy asparaginianowej (mAST). Prawdopodobnie ich stosunek stężeń najlepiej odzwierciedla przewlekłe nadużywanie alkoholu, co zostało potwierdzone w niektórych badaniach (czułość 81%, swoistość 98%). Jednak nie powinno się przedwcześnie wyciągać wniosków, że jest to test użyteczny w diagnostyce NASH. Przeprowadzając diagnostykę NASH należy wykluczyć zakażenia wirusami hepatotropowymi (HAV, HBV, HCV) oraz (choroby autoimmunologiczne – przyp. red.).

Badania obrazowe

W diagnostyce NASH poleca się następujące nieinwazyjne badania diagnostyczne: ultrasonografię, tomografię komputerową lub tomografię rezonansu magnetycznego. Szczególnie polecana jest technika rezonansu magnetycznego z zastosowaniem kontrastu fazowego ze względu na dobrą korelację jej wyniku ze stopniem stłuszczenia w obrazie histologicznym. Niestety, obecne techniki obrazowe są mało czułe i nieswoiste i nie mogą być stosowane do rozpoznawania i miarodajnej oceny zaawansowania choroby. Mogą one jedynie wskazywać na obecność włóknienia w wątrobie, gdy marskość osiąga stadium, w którym ujawniają się pozawątrobowe objawy nadciśnienia wrotnego.

W związku z powyższym, najlepszym, jak dotąd, badaniem diagnostycznym w celu rozpoznania i oceny zaawansowania NASH jest biopsja wątroby.

Ocena histologiczna

Stłuszczenie, nacieki zapalne wraz z ogniskami martwicy oraz zwłóknienie o różnym stopniu zaawansowania to najczęściej obserwowane zmiany przypominające objawy alkoholowej choroby wątroby. Na podstawie obrazu histologicznego nie można odróżnić NASH od alkoholowej choroby wątroby, natomiast można przypuszczać, że obie te choroby mają podobny przebieg naturalny. W związku z tym, w NASH można obserwować zarówno stłuszczenie, jak i stłuszczeniowe zapalenie wątroby, a u niektórych chorych także marskość.

Znaczenie biopsji w diagnostyce NASH

Obecnie NASH rozpoznaje się przez wykluczenie innych przyczyn przewlekłego zapalenia wątroby u chorych z obecnością stłuszczenia, na podstawie łącznej oceny wywiadu, badania fizykalnego, badań laboratoryjnych i obrazowych. Biopsja natomiast pozwala obiektywnie i ilościowo ocenić zaawansowanie choroby tj. nasilenie zmian zapalnych, martwicę, włóknienie. Jest to metoda najczulsza i najbardziej swoista. Z uwagi na fakt, że obraz histologiczny dostarcza ważnych dla rokowania informacji, można dzięki niemu określić dalsze wskazania i postępowanie diagnostyczne (oznaczanie alfa–fetoproteiny, endoskopia w kierunku wykrycia żylaków przełyku, ultrasonografia) w przypadku chorych, u których nie ma podejrzenia o marskość, jak też uzasadnić ewentualną decyzję o leczeniu bardziej agresywnym lub konieczność częstszych wizyt kontrolnych.

Mimo tego, braki w wiedzy na temat przebiegu naturalnego NASH powodują, że nie można obligatoryjnie zalecać wykonywania biopsji, sądząc, że pozwoli nam to wykryć chorych, u których zmiana postępowania wpłynie korzystnie na efekty leczenia.

Rokowanie

Ostateczne wyjaśnienie kontrowersji związanych z NASH będzie wymagało długotrwałej obserwacji epidemiologicznej. Zrozumienie patomechanizmu choroby pozwoli wyodrębnić tą grupę chorych ze stłuszczeniem wątroby, która jest najbardziej narażona na rozwinięcie się powikłań. Obecnie istnieją kazuistyczne doniesienia o powikłaniach i zgonach występujących w przebiegu NASH. W niektórych pracach zwraca się uwagę na występowanie wodobrzusza, krwawienia z przewodu pokarmowego lub rozwój raka wątrobowokomórkowego. Donoszono też o wykonywaniu transplantacji wątroby w stadium dekompensacji czynności wątroby w przebiegu NASH. Niektóre publikacje wskazują na zwiększoną częstość występowania NASH u chorych po przeszczepie wątroby z obecnością zespolenia krętniczo–czczego. Należy jednak podkreślić, że NASH jest rzadkim wskazaniem do wykonania przeszczepu. Analizuje się korelację między NASH a kryptogenną marskością wątroby. Istnieją przy tym rozbieżności pomiędzy częstością występowania NASH i kryptogennej marskości wątroby doprowadzającej do zgonu chorego. Badania sekcyjne wykazywały, że otyłość jest przyczyną choroby wątroby u 12% chorych z marskością oraz, że marskość wątroby występuje około 6–krotnie częściej u osób otyłych w porównaniu z populacją zdrowych ludzi. W związku z tym istnieje hipoteza, iż stłuszczenie wpływa na progresję chorób wątroby, jednak najprawdopodobniej konieczne jest występowanie innych bliżej nieokreślonych czynników uszkadzających aby mogła się rozwinąć marskość. Pozostaje to w zgodzie z faktem, że zarówno marskość jak i zgony z przyczyn wątrobowych pozostają w związku ze stłuszczeniem wątroby i obecnością zespolenia krętniczo–czczego.

Etiologia

W większości publikacji podkreśla się predyspozycje do rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby u kobiet z otyłością w średnim wieku oraz z obecnością zaburzeń metabolicznych w postaci cukrzycy i(lub) hiperlipidemii.

Wśród pozostałych czynników predysponujących do rozwoju stłuszczenia wymienia się:

  1. leki i substancje chemiczne: wśród nich m.in. warfaryna, amiodaron, estrogeny, metotreksat, glukokortykosteroidy, orotany, tetracyklina, L–asparaginaza; antymon, sole baru, chromiany, dwusiarczek węgla, borany
  2. zaburzenia metaboliczne wrodzone lub nabyte: glikogenozy, abetalipoproteinemia, galaktozemia, tyrozynemia, choroba Wilsona, choroba Refsuma, cukrzyca, nieswoiste zapalenie jelit, całkowite odżywianie pozajelitowe, głodzenie, kacheksja i in.

Patogeneza

Różnorodność stanów patologicznych wykazujących związek z NASH sprawia, że brak do tej pory jednego wspólnego mechanizmu wyjaśniającego patogenezę tego zaburzenia. Wysuwa się hipotezę o wieloczynnikowym uwarunkowaniu tej choroby. Proponuje się kilka różnych mechanizmów prowadzących do NASH, jak: niezrównoważona podaż aminokwasów, stany hiperglikemii, zachwiana równowaga hormonalna pomiędzy hormonami odpowiadającymi za działanie anaboliczne i kataboliczne we krwi układu wrotnego, endotoksemia w stanach głodzenia.

Istnieje wiele obserwacji, które potwierdzają że NASH i choroba alkoholowa wątroby mają wspólny patomechanizm. Uważa się, że indukcja cytochromu P–450 2E1 (Cyp2E1) podczas przewlekłego nadużywania alkoholu powoduje uszkodzenie błon komórkowych i śmierć hepatocyta. Także niektóre kwasy tłuszczowe i ketony są endogennymi substratami dla tego cytochromu. Na poparcie tej teorii należy przytoczyć obserwację przeprowadzoną na szczurach, u których w wyniku niedoboru choliny rozwinęło się stłuszczenie wątroby.

Leczenie: obecnie i w przyszłości

W obecnym postępowaniu terapeutycznym eliminuje się lub modyfikuje czynniki odpowiedzialne za rozwój niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Tak więc podstawę dzisiejszej terapii skutecznej jedynie w przypadku niewielkiej grupy chorych stanowi: zmniejszenie masy ciała, leczenie zaburzeń lipidowych i hiperglikemii, zaprzestanie stosowania leków o działaniu hepatotoksycznym. Należy jednak przestrzec, że szybkie zmniejszanie masy ciała może przyspieszyć postęp stłuszczenia. W niektórych publikacjach zwraca się uwagę na stosowanie u chorych z tej grupy preparatów kwasu ursodeoksycholowego, metronidazolu, glukagonu, glutaminy lub uzupełnienie diety aminokwasami. Jednak brak jest danych potwierdzających skuteczność tej metody. Ponadto u wielu chorych brak jest znanych czynników ryzyka i powyższe metody nie kwalifikują się do ich leczenia.

Prawdopodobne wydaje się stwierdzenie, że chociaż NASH jest efektem wpływu różnych czynników uszkadzających, to jest on również wątrobową manifestacją zaburzeń metabolicznych, które mogą przebiegać pod inną postacią (otyłość, hiperlipidemia, cukrzyca). Jeśli założymy istnienie w tej chorobie przewlekłego stresu oksydacyjnego mającego wpływ na progresję stłuszczenia, to w przyszłości należałoby zastosować leczenie ograniczające pobudzenie makrofagów. Od dawna wiadomo, że takie substancje jak alfa–tokoferol, czy cholina hamują rozwój stłuszczenia w stanach toksycznego uszkodzenia hepatocyta. Ostatnio ocenia się skuteczność stosowania przeciwcytokinowych przeciwciał neutralizujących oraz rozpuszczalnych receptorów cytokin na modelach zwierzęcych alkoholowej choroby wątroby. Alternatywą może być stosowanie inhibitorów PARP [PARP – poli(ADP–rybozyl) polimeraza – enzym zawarty w jądrze komórkowym, odpowiedzialny m.in. za regulację naprawy DNA, różnicowanie i ekspresję genów, zmniejszający zapasy energetyczne komórki – przyp. red.] tj. substancji działających ochronnie na zasoby ATP hepatocyta, które łatwo ulegają zubożeniu w stłuszczeniu wątroby. Ponieważ Cyp2E1 może przyczyniać się do hepatotoksyczności wskazane byłoby ograniczanie aktywności tego enzymu, np poprzez modyfikację diety w celu zmniejszenia dostępności substratów dla Cyp2E1.

Podsumowanie

  1. Podejrzenie NASH należy brać pod uwagę jeśli jest obecna hipertransaminazemia szczególnie (ale nie tylko) u osób z czynnikami ryzyka stłuszczenia, po wykluczeniu innych przyczyn tych zaburzeń.
  2. W ustaleniu rozpoznania oraz określenia stopnia zaawansowania choroby i rokowania pomocna jest biopsja wątroby.
  3. Większość chorych z NASH charakteryzuje łagodny przebieg, jedynie w wypadku stłuszczeniowego zapalenia wątroby z włóknieniem lub marskością ryzyko wystąpienia objawów klinicznych jest większe.
  4. Brak obecnie dowodów, że dotychczas stosowane metody leczenia wpływają na poprawę obrazu histologicznego.

Opracował lek. med. Jerzy Zduleczny

Pełny tekst artykułu został opublikowany na łamach czasopisma Medycyna Praktyczna, 09/2000

O tym się mówi