Skróty: HPV – ludzki wirus brodawczaka, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny
opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Wprowadzenie
Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) może powodować u kobiet śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) o różnym stopniu nasilenia (CIN1, CIN2, CIN3), a następnie raka tego narządu (początkowo rak in situ, następnie rak inwazyjny). Zgodnie z wynikami większości badań epidemiologicznych u kobiet z rakiem szyjki macicy najczęściej stwierdza się przewlekłe zakażenie HPV typu 16 lub 18 (HPV–16, HPV–18). Jedną z metod pozwalających zmniejszyć umieralność z powodu tego nowotworu jest wczesne wykrywanie CIN podczas powszechnych (przesiewowych) i regularnie powtarzanych badań cytologicznych, co umożliwia wczesne usunięcie zmian przed etapem raka inwazyjnego. Warunkiem sukcesu jest jednak powszechne i regularne zgłaszanie się kobiet na badania, czego w wielu krajach nie udało się osiągnąć.
Wartościową uzupełniającą metodą może być zapobieganie przewlekłemu zakażeniu HPV za pomocą szczepień ochronnych, a w konsekwencji zmniejszenie zachorowalności na raka szyjki macicy. Od kilku lat prowadzone są badania mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności dwóch nowych, rekombinowanych szczepionek przeciwko HPV: dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV–16 i HPV–18 (Cervarix [firmy GSK]; p. Med. Prakt. supl. Szczepienia 1/2006, s. 39 – przyp. red.) oraz szczepionki czterowalentnej (Silgard [firmy MSD]; p. Skuteczność i tolerancja 4–walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) – badanie FUTURE I i Skuteczność i tolerancja 4–walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) – badanie FUTURE II – przyp. red.), która oprócz antygenów wysoceonkogennych typów HPV–16 i HPV–18 zawiera również antygeny HPV–6 i HPV–11 (te typy odpowiadają za rozwój brodawek narządów płciowych [kłykcin kończystych]). W 2007 roku opublikowano wstępne wyniki badania klinicznego obejmującego młode kobiety (badanie PATRICIA), w którym wykazano, że dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV–16 i HPV–18 (Cervarix) zmniejszyła ryzyko rozwoju CIN co najmniej średniego stopnia (CIN2+) w ciągu 15 miesięcy po szczepieniu (p. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV – badanie PATRICIA i Med. Prakt. supl. Szczepienia 2/2008, s. 10–14 – przyp. red.). Omawiana publikacja zawiera końcowe wyniki tego badania.
Pytanie kliniczne
Czy szczepienie młodych kobiet 3 dawkami dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych szyjki macicy (CIN średniego lub dużego stopnia, rak in situ) i inwazyjnego raka szyjki macicy w ciągu 3 lat?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; końcowa analiza wyników badania trwającego od 2004 roku (wyniki wstępnej analizy po ok. 15 mies. – p. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV – badanie PATRICIA – przyp. red.), analiza ITT
Lokalizacja
135 przychodni w 14 krajach
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15–25 lat, nienaruszona szyjka macicy, zgoda na stosowanie antykoncepcji w czasie trwania
badania.
Kryteria wykluczające: m.in. >6 partnerów seksualnych przed kwalifikacją, badanie kolposkopowe w wywiadzie, ciąża, karmienie piersią,
choroba przewlekła lub autoimmunizacyjna, niedobór odporności.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
| wiek | 20 (ą3) lat |
| region | |
| Azja | 34% |
| Europa | 35% |
| Ameryka Łacińska | 15% |
| Ameryka Północna | 16% |
| liczba partnerów seksualnych | |
| 0 | 4% |
| 1 | 74% |
| 2 | 15% |
| 3–6 | 8% |
| przebyte lub aktualne zakażenie HPV–16 i/lub HPV–18 (dodatni wynik badania serologicznego i/lub obecne DNA HPV) | 26% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka
_________________________________________________________________________________________________–
Interwencja
Kobiety przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 1. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV (Cervarix), zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (monofosforylolipid A i wodorotlenek glinu);
– szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A – grupa kontrolna.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: CIN co najmniej średniego stopnia (CIN2+), związana z zakażeniem HPV–16 i/lub HPV–18 u kobiet, które przed szczepieniem i w 6. miesiącu po szczepieniu były seronegatywne i DNA–negatywne wobec HPV danego typu (tzn. tego, który analizowano) oraz otrzymały 3 dawki szczepionki zgodnie z protokołem badania, a we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy albo miały zmiany małego stopnia (analiza zgodna z protokołem badania [according–to–protocol]);
– wybrane (klinicznie najważniejsze) dodatkowe:
1) CIN co najmniej średniego stopnia (CIN2+) niezależnie od obecności DNA HPV w zmianie (ocena u kobiet, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte wcześniej zakażenie HPV [analiza ITT], lub u tych, które do chwili szczepienia nie były nigdy zakażone HPV należącym do jakiegokolwiek z 14 ocenianych typów onkogennych, a we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik
prawidłowy [zmodyfikowana analiza ITT]);
2) CIN co najmniej dużego stopnia (CIN3+) niezależnie od obecności DNA HPV w zmianie (ocena w grupach jak wyżej – p. pkt 1);
3) skierowanie na kolposkopię (ocena w grupach jak wyżej – p. pkt 1);
4) zabiegowe usunięcie zmiany patologicznej szyjki macicy (ocena w grupach jak wyżej – p. pkt 1);
5) przewlekłe zakażenie HPV należącym do jednego z 12 onkogennych typów innych niż 16 lub 18 (ocena w populacji, w której
analizowano główny punkt końcowy – p. wyżej),
6) przewlekłe zakażenie jakimkolwiek z 14 onkogennych typów HPV, w tym HPV–16 i HPV–18 (ocena w populacji, w której analizowano
główny punkt końcowy – p. wyżej),
7) poważny niepożądany odczyn poszczepienny (NOP).
Definicje i metody pomiaru:
– CIN co najmniej średniego stopnia (CIN2+) – obejmuje następujące rozpoznania: CIN2, CIN3, rak in situ i inwazyjny rak szyjki macicy;
– CIN co najmniej dużego stopnia (CIN3+) – obejmuje następujące rozpoznania: CIN3, rak in situ i inwazyjny rak szyjki macicy;
– zakażenie przewlekłe HPV (trwające 12 miesięcy) – rozpoznawano, gdy u kobiet wyjściowo
seronegatywnych i DNA–negatywnych wobec danego typu HPV w kolejnych badaniach cytologicznych pobranych w odstępach 6 i/lub 12 miesięcy wykryto DNA HPV tego samego typu;
– poważne NOP (w tym m.in. zgon, dolegliwości i objawy wymagające konsultacji lub interwencji lekarza, nowe zachorowanie na chorobę autoimmunizacyjną lub inną przewlekłą, uszkodzenie płodu lub poronienie) oceniano w ciągu całego okresu trwania badania u wszystkich
kobiet, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 18 644 kobiety: 9319 otrzymało szczepionkę przeciwko HPV, a 9325 – szczepionkę kontrolną. Badanie ukończyło 91% kobiet w każdej z grup. Średni okres obserwacji wynosił 34,9 (ą6,4) miesiąca od podania trzeciej dawki szczepionki, a 92% pacjentek otrzymało
wszystkie 3 zaplanowane dawki.
Spośród kobiet, które przed szczepieniem i w 6. miesiącu były seronegatywne i DNA–negatywne wobec HPV danego (ocenianego) typu oraz otrzymały 3 dawki szczepionki zgodnie z protokołem badania, a we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy albo miały zmiany małego stopnia (87% wszystkich badanych), u tych, które zaszczepiono przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ (4 vs 56 przypadków) lub CIN3+ (2 vs 10 przypadków) związanych z zakażeniem HPV–16 lub HPV–18;
– mniejsze ryzyko przewlekłego zakażenia (567 vs 643 przypadki) lub rozwoju CIN2+ (50 vs 109) związanych z HPV należącym do 12 innych niż HPV–16 i HPV–18 typów onkogennych, głównie HPV–31 i HPV–45;
– mniejsze ryzyko przewlekłego zakażenia (585 vs 803 przypadki) lub rozwoju CIN2+ (54 vs 142) związanych z HPV należącym do jednego z 14 typów onkogennych, głównie HPV–16, HPV–18, HPV–31 i HPV–45.
Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki, u tych, które zaszczepiono
przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ (224 vs 322 przypadki) lub CIN3+ (77 vs 116 przypadków) niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie;
– mniejsze ryzyko skierowania na kolposkopię (1107 vs 1235 przypadków) i mniejsze ryzyko zabiegu w celu usunięcia zmiany patologicznej szyjki macicy (180 vs 240 przypadków).
Spośród kobiet, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki, a do chwili szczepienia nie były nigdy zakażone HPV należącym do jakiegokolwiek z 14 ocenianych typów onkogennych i we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy (62% wszystkich badanych), u tych, które zaszczepiono przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ (33 vs 110 przypadków) lub CIN3+ (3 vs 23 przypadki) niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie;
– mniejsze ryzyko skierowania na kolposkopię (354 vs 476 przypadków) i mniejsze ryzyko zabiegu w celu usunięcia zmiany patologicznej szyjki macicy (26 vs 83 przypadki).
Poważne NOP występowały z podobną częstością u kobiet szczepionych przeciwko HPV i w grupie kontrolnej (8%), w tym NOP prawdopodobnie związane ze szczepieniem stanowiły w obu grupach <1%. W obu grupach taka sama była również częstość nowych zachorowań na choroby przewlekłe (3%), w tym autoimmunizacyjne (<1%).
Tabela 2. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18), w porównaniu z grupą kontrolną, w zapobieganiu zmianom patologicznym szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV w ciągu średnio około 3 lat
| Punkty końcowe badania | Grupa kontrolna (%) | Grupa szczepiona przeciwko HPV (%) | RRRa (96,1% CI) | NNTc (95% CI) |
| analiza zgodna z protokołem badania (according–to–protocol)d | ||||
| CIN2+ związana z HPV–16 i/lub HPV–18d | 0,32a,b | 0,02a,b | 93% (79,9–98,3) | 144 (107–191) |
| CIN3+ związana z zakażeniem HPV–16 i/lub HPV–18d | 0,06a,b | 0,01a,b | 80% (0,3–98,1) | 914 (440–4922) |
| przewlekłe (12 mies.) zakażenie HPV dowolnego typu onkogennego z wyjątkiem 16 i 18d | 8,6c | 7,6c | 12% (0,9–22,1) | 97 (53–608) |
| CIN2+ związana z zakażeniem HPV dowolnego typu onkogennegoe z wyjątkiem 16 i 18d | 1,4c | 0,6c | 54% (34–68,4) | 133 (93–225) |
| przewlekłe (12 mies.) zakażenie HPV dowolnego typu onkogennegoe | 10,7c | 7,8c | 28% (19,8–36,1) | 35 (26–50) |
| CIN2+ związana z zakażeniem HPV dowolnego typu onkogennegoe | 1,8c | 0,7c | 62% (46,7–73,2) | 90 (68–128) |
| analiza ITT (wszystkie kobiety zakwalifikowane do badania)f | ||||
| CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianief | 3,7c | 2,6c | 30% (16,4–42,1) | 89 (61–165) |
| CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianief | 1,3c | 0,9c | 33% (9,1–51,5) | 224 (131–731) |
| skierowanie na kolposkopięf | 14,2c | 12,8c | 10 (2,3–17,8) | 69 (41–230) |
| zabieg usunięcia zmiany szyjki macicyf | 2,8c | 2,1c | 25 (7,4–38,9) | 146 (88–433) |
| zmodyfikowana analiza ITT (kobiety niezakażone HPV przed szczepieniem)g | ||||
| CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianieg | 2,0c | 0,6c | 70% (54–80,9) | 71 (54–100) |
| CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianieg | 0,4c | 0,06c | 87% (54–97,7) | 272 (172–496) |
| skierowanie na kolposkopięg | 8,8c | 6,5c | 26% (14,7–36,4) | 45 (31–80) |
| zabieg usunięcia zmiany szyjki macicyg | 1,5c | 0,5c | 69% (50–81,2) | 96 (70–146) |
a obliczone przez autorów badania
b liczba przypadków w przeliczeniu na 100 kobiet na rok
c obliczone przez autora omówienia
d w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały 3 dawki szczepionki, we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy albo miały zmiany małego stopnia i przed szczepieniem były seronegatywne i DNA–negatywne wobec HPV danego (analizowanego) typu
e HPV typu: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 lub 68
f w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na wyjściowy status serologiczny i obecność DNA HPV lub jego brak
g w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy i były DNA–ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych serotypów HPV i seroujemne wobec HPV–16 i HPV–18
CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy; HPV – ludzki wirus brodawczaka
___________________________________________________________________________
Wnioski
Podanie młodym kobietom 3 dawek dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 było bezpieczne i zmniejszyło – w porównaniu z placebo – ryzyko wystąpienia w ciągu średnio 3 lat śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy co najmniej średniego stopnia (CIN2+), w tym związanej z HPV–16 i/lub HPV–18 oraz innych onkogennych typów. Skuteczność ochronna była bardzo duża u kobiet, które nie przeszły zakażenia HPV przed szczepieniem, a ogólny efekt ochronny był istotny w grupach kwalifikujących się do programu szczepień powszechnych i wyrównawczych.
Komentarz
Publikację końcowych wyników badania PATRICIA witam z zadowoleniem, stanowi ona bowiem kolejny ważny krok w kierunku poznania i zrozumienia możliwości zapobiegania zachorowaniom na raka szyjki macicy za pomocą szczepień. Studiowanie oryginalnego artykułu jest jednak ciężką pracą, wymaga dużo czasu, a znaczna liczba różnych analiz przeprowadzonych przez autorów – niekoniecznie istotnych klinicznie i ważnych dla praktykującego lekarza – może wywołać poczucie zagubienia. Komentowane skrótowe omówienie tego badania, w którym wybrano tylko najważniejsze wyniki i informacje, z pewnością ułatwi zapracowanym lekarzom zrozumienie i zapamiętanie najważniejszych przesłań oryginalnej publikacji. Najważniejszym klinicznie istotnym efektem szczepienia – nie tylko dla kobiet, ale również dla zdrowia publicznego – jest zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy, a także wykonywania kolposkopii oraz inwazyjnych zabiegów na szyjce macicy, bez względu na zakażenie HPV i typ wirusa w zmianie. Proces rozwoju raka jest bardzo długi, dlatego zgodnie z zaleceniami WHO w dotychczasowych badaniach klinicznych w celu przyspieszenia oceny skuteczności szczepień przyjęto zastępczy punkt końcowy: zmiany przedrakowe (CIN2+, a zwłaszcza CIN3+).[1]Interpretując wyniki, należy pamiętać, że około 40% przypadków CIN2 ustępuje samoistnie, choć dotyczy to już tylko 10% kobiet z CIN3.[2] Najistotniejsze dla praktykujących lekarzy, pacjentek, specjalistów zdrowia publicznego i organizatorów ochrony zdrowia wyniki przedstawiono w tabeli 2. w analizie ITT (u wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania) oraz w zmodyfikowanej analizie ITT (tylko u kobiet niezakażonych HPV przed szczepieniem). Okazało się, że zaszczepienie szczepionką Cervarix młodej kobiety, która spełnia kryteria kliniczne łatwe do zastosowania w praktyce lekarskiej (p. tab. 1 i opis kryteriów kwalifikujących oraz wykluczających), zmniejszyło w ciągu średnio 3 lat ryzyko rozwoju CIN2+ i CIN3+ o przeciętnie 30% i 33%. Szczepienie zapobiegało również skierowaniom na kolposkopię (redukcja ryzyka o średnio 10%) oraz zabiegom usunięcia zmian patologicznych szyjki macicy (redukcja o średnio 25%). Efekty zaobserwowane w tej grupie pacjentek mogą niektórych rozczarować, ale w tym wieku ponad 25% kobiet już jest zakażonych przez HPV, a w takich przypadkach szczepienie nie jest skuteczne (p. suplement Szczepienia 2/2008, s. 15–17 – przyp. red.).[3]
Ponad 2–krotnie większą skuteczność szczepienia stwierdzono natomiast u kobiet, które w chwili immunizacji nie były zakażone HPV. Przeciętny lekarz nie dysponuje jednak szybkimi i łatwo dostępnymi w praktyce metodami diagnostycznymi, które mogłyby ułatwić wyselekcjonowanie takiej grupy spośród aktywnych seksualnie kobiet (ponadto rutynowe wykonywanie badań na obecność HPV nie jest zalecane). Wyniki analizy w tej grupie odzwierciedlają natomiast efekty szczepienia nastoletnich dziewcząt i młodych kobiet przed inicjacją seksualną (zakażenie HPV przenoszone jest drogą kontaktu seksualnego). Wyraźnie widać, że maksymalny efekt szczepienia (zmniejszenie ryzyka CIN2+ o średnio 70%, CIN3+ o średnio 87%, a zabiegów na szyjce macicy o średnio 69%) praktycznie można osiągnąć, proponując je młodym nastolatkom (optymalnie w wieku 11–12 lat), dlatego zasadniczą rolę w pierwotnej profilaktyce raka szyjki macicy będą odgrywali pediatrzy i lekarze rodzinni. Choć liczba pacjentek, które trzeba zaszczepić, aby jedna odniosła korzyść (NNT), jest jeszcze dość duża (w zależności od punktu końcowego od 31 do 496; tab. 2.), to w miarę wydłużania się okresu obserwacji i zwiększania liczby punktów końcowych w grupie kontrolnej powinna się ona istotnie zmniejszać.
dr med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Redaktor naczelny "Medycyny Praktycznej Pediatrii" i suplementów "Szczepienia" Medycyny Praktycznej
Piśmiennictwo do komentarza
1. WHO. Human papillomavirus infection and cervical cancer. Geneva: World Health Organization, 2004.
http://www.who.int/vaccine_research/diseases/hpv/en/ (5 lipca 2007)
2. Östör A.G.: Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int. J. Gynecol. Pathol., 1993; 12: 186–192
3. Hildesheim A., Herrero R., Wacholder S. i wsp.: Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection. A randomized trial. JAMA, 2007; 298: 743–753
