Hepatologia – postępy 2021

19.05.2022
prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres od 03.03.2021 r. do 28.01.2022 r.

Jak cytować: Hartleb M.: Hepatologia – postępy 2021. Med. Prakt., 2022; 4: 107–113

Skróty: ACLF (acute on chronic liver failure) – ostra niewydolność wątroby w przebiegu przewlekłej choroby wątroby, AIH (autoimmune hepatitis) – autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ALP – fosfataza zasadowa, CAP (controlled attenuation parameter) – kontrolowany wskaźnik tłumienia fali, CI (confidence interval) – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, DAA (direct acting antiviral) – leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, DM2 – cukrzyca typu 2, ggn – górna granica normy, HCC (hepatocellular carcinoma) – rak wątrobowokomórkowy, HCV – wirus zapalenia wątroby typu C, HEV – wirus zapalenia wątroby typu E, LSM (liver stiffness measurement) – pomiar sztywności wątroby, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, OIT – oddział intensywnej terapii, OR (odds ratio) – iloraz szans, PBC (primary biliary cholangitis) – pierwotne zapalenie dróg żółciowych, PPAR (peroxisome proliferator-activited receptor) – receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów, RR (relative risk) – ryzyko względne, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SVR (sustained viral response) – trwała odpowiedź wirusologiczna, UDCA – kwas ursodeoksycholowy, VCTE (vibration-controlled transient elastography) – dynamiczna elastografia impulsowa

Choroby wątroby a COVID-19

Przewlekłe choroby wątroby, szczególnie marskość, prowadzą do zaburzeń regulacji układu immunologicznego. Międzynarodowy zespół pod przewodnictwem badaczy z Wielkiej Brytanii zebrał dane z 2 międzynarodowych rejestrów obejmujących 745 chorych z przewlekłą chorobą wątroby zakażonych SARS-CoV-2. U 386 chorych rozpoznano marskość wątroby.1 Śmiertelność w tej grupie wyniosła 32% (vs 8% u chorych bez marskości; p <0,001) i zwiększała się wraz z klinicznym zaawansowaniem marskości ocenianym według klasyfikacji Childa i Pugha (w klasie C wynosiła 51%). Do ostrej dekompensacji czynności wątroby doszło u 46% chorych, lecz główną przyczyną zgonu była niewydolność oddechowa związana z COVID-19 (u 71%). Czynnikiem rokowniczo obciążającym – poza wiekiem i zawansowaniem marskości – była alkoholowa etiologia choroby wątroby.
Warunkiem eliminacji z populacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), które nadal stanowi problem o zasięgu globalnym, jest sukces programów przesiewowych ukierunkowanych na wykrywanie osób zakażonych. Epidemia COVID-19 znacznie opóźnia wdrażanie lub dalszą realizację już rozpoczętych programów. Międzynarodowy zespół badaczy oszacował przyszłą liczbę zgonów z powodu marskości wątroby oraz częstość występowania raka wątrobowokomórkowego (HCC) w następstwie 12-miesięcznej przerwy w prowadzeniu programów wykrywania zakażenia HCV.2 Odpowiednie modele matematyczne zaadaptowano do potrzeb 110 krajów w taki sposób, aby uwzględniały scenariusz realizacji programów przesiewowych bez opóźnień oraz scenariusz rocznego opóźnienia w roku 2020. Dane do analiz uzyskano z rejestrów prowadzonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i Grupę Banku Światowego. Oszacowano, że w wyniku „rocznego opóźnienia” doszłoby w latach 2020–2030 do wystąpienia na całym świecie dodatkowych 72 300 zgonów spowodowanych chorobą wątroby oraz dodatkowych 44 800 przypadków HCC. Większość tych zdarzeń odnotowano by w krajach o małym lub średnim dochodzie narodowym. Autorzy badania wzywają polityków do nadania priorytetu programom przesiewowym wykrywania zakażenia HCV tak szybko, jak tylko stanie się to bezpieczne.
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) wymaga przewlekłego leczenia immunosupresyjnego, jednak wpływ choroby i terapii immunosupresyjnej na przebieg COVID-19 jest słabo poznany. Badacze z Wielkiej Brytanii i z Niemiec zebrali dane z 3 międzynarodowych rejestrów dotyczące 932 chorych na przewlekłą chorobę wątroby, jednocześnie zakażonych SARS-CoV-2.3 Spośród nich AIH występowało u 70 chorych (58, tj. 83% z nich otrzymywało z nich otrzymywało ≥1 lek immunosupresyjny). Nie stwierdzono znamiennej różnicy między grupą chorych na AIH i grupą chorych na inną niż AIH przewlekłą chorobę wątroby pod względem częstości hospitalizacji (76% vs 85%; p = 0,06), przyjęć na oddział intensywnej terapii (OIT; 29% vs 23%; p = 0,240) lub zgonu z powodu COVID-19 (23% vs 20%; p = 0,643). Ponadto pacjenci z AIH nie byli w większym stopniu zagrożeni koniecznością leczenia na OIT lub zgonem w porównaniu z osobami ze zdrową wątrobą zakażonymi SARS-CoV-2.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Przebieg naturalny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) nie został dobrze poznany. Badacze ze Szwecji i z USA przeanalizowali losy 718 szwedzkich dzieci i młodych dorosłych w wieku <25 lat, u których biopsyjnie rozpoznano NAFLD.4 W okresie obserwacji trwającej średnio 15,8 roku zmarło 59 chorych z NAFLD (36 w grupie bez NAFLD). 20-letnie ryzyko zgonu u chorych z NAFLD rozpoznanym przed 25. rokiem życia wynosiło 7,7% (vs 1,1% w grupie kontrolnej). W przypadku prostego stłuszczenia wątroby ryzyko zgonu było większe 5,3-krotnie, a u osób z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) rozpoznanym na podstawie badania histologicznego wycinka wątroby – 11,5-krotnie, w porównaniu z grupą kontrolną. Zgony były spowodowane przez nowotwór złośliwy, przyczyny wątrobowe lub zdarzenia sercowo-naczyniowe.
Skłonność do rozwoju cukrzycy typu 2 (DM2) i miażdżycy u chorych z NAFLD jest znana, lecz nie wiadomo, czy włóknienie wątroby zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy oraz ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Międzynarodowy zespół pod przewodnictwem badaczy z Włoch przeprowadził metaanalizę badań oceniających występowanie DM2 u chorych z NAFLD.6 Warunkiem włączenia badania do metaanalizy był przynajmniej roczny czas obserwacji pacjentów z NAFLD rozpoznaną ultrasonograficznie lub potwierdzoną w badaniu histologicznym wycinka wątroby. Do analizy włączono 33 badania obserwacyjne opublikowane w ciągu ostatnich 20 lat, obejmujące 501 022 osób, wśród których NAFLD rozpoznano w 30,8% przypadków. W badanej populacji wykryto 27 953 nowe przypadki DM2, które wystąpiły po 5 latach obserwacji (mediana). Chorzy z NAFLD byli obciążeni większym ryzykiem rozwoju DM2, w porównaniu z chorymi bez NAFLD (RR 2,19; 95% CI: 1,93–2,48). Ryzyko to zwiększało się wraz z postępem choroby wątroby, a w okresie zaawansowanego włóknienia było prawie 3,5 raza większe (HR 3,42; 95% CI: 2,29–5,11), niezależnie od płci, wieku i znanych czynników ryzyka DM2.
Badacze z USA wykonali dynamiczną elastografię impulsową (VCTE) u 3276 dorosłych uczestników badania populacyjnego Framingham Heart Study, oceniając nie tylko sztywność (LSM), ale także stopień stłuszczenia wątroby na podstawie pomiaru kontrolowanego wskaźnika tłumienia fali (CAP).7 Stłuszczenie wątroby (CAP ≥290 dB/m) stwierdzono u 28,8%, a włóknienie (LSM ≥8,2 kPa) u 8,8% uczestników badania. Po uwzględnieniu różnic wynikających z wieku, płci, palenia tytoniu, picia alkoholu czy poziomu aktywności fizycznej, aktywności aminotransferaz i CAP stwierdzono związek między włóknieniem wątroby (LSM ≥8,2 kPa) a występowaniem czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, w tym otyłości (OR 1,82; 95% CI 1,35–2,47), zespołu metabolicznego (OR 1,49; 95% CI 1,10–2,01), cukrzycy (OR 2,67: 95% CI 1,21–3,75), nadciśnienia tętniczego (OR 1,52; 95% CI 1,15–1,99) oraz zmniejszonego stężenia cholesterolu frakcji HDL (OR 1,47; 95% CI 1,09–1,98). Tym samym autorzy dowodzą istnienia związku włóknienia wątroby z występowaniem licznych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, jednak określenie udziału włóknienia w powstawaniu tych chorób wymaga przeprowadzenia badań podłużnych (ang. longitudinal study; typ badań, w których obserwuje się te same osoby wielokrotnie, w ciągu wielu lat – przyp. red.).
Badacze z USA oceniali skutki występowania ostrej niewydolności wątroby w przebiegu przewlekłej choroby wątroby (ACLF) u chorych z NAFLD.8 W tym celu przeanalizowano dane rejestru transplantacyjnego United Network for Organ Sharing z lat 2005–2017. W tym czasie listach oczekujących na przeszczepienie wątroby liczba chorych z ACLF-NAFLD zwiększyła się z 134 do 574, czyli o 332% (p <0,001). Według danych z 2017 roku populację chorych z ACLF-NAFLD stanowiły głównie osoby w wieku >60 lat, u których ryzyko zgonu w czasie oczekiwania na przeszczepienie było większe niż wśród innych kandydatów do transplantacji. Badanie to wskazuje, że w miarę powiększania się i starzenia populacji z NAFLD będzie ona z powodu ACLF obciążona największym ryzykiem zgonu w oczekiwaniu na przeszczepienie wątroby.
Aktualnie trwają intensywne badania nad innowacyjnymi terapiami w NAFLD. Obiecującymi lekami w tej chorobie wydają się agoniści jądrowego receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów (PPAR) oraz agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1. Lanifibranor jest potrójnym (α, δ, γ) agonistą PPAR, który hamuje szlaki sygnałowe w procesach decydujących o progresji NAFLD. W badaniu z randomizacją (RCT) fazy 2b u 247 chorych z NASH bez histologicznych cech marskości stosowano lanifibranor (800 mg lub 1200 mg) bądź placebo przez 24 tygodnie.9 U 42% badanych występowała DM2, a u 76% rozpoznano włóknienie wątroby stopnia 1–3. U chorych otrzymujących lanifibranor w dawce 1200 mg/d odsetki przypadków, w których doszło do redukcji aktywności NASH o ≥2 punkty (ocenianej wg 4-stopniowej skali, składowej skali SAF, na którą składa się punktowa ocena stłuszczenia, aktywności i włóknienia) lub do całkowitej regresji NASH bez postępu włóknienia, były większe niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 55% vs 33%; p = 0,007 oraz 49% vs 22%). Zjawisk tych nie obserwowano w przypadku stosowania mniejszej dawki lanifibranoru. Regresja włóknienia występowała u 34–48% chorych otrzymujących lanifibranor oraz u 29% chorych w grupie kontrolnej. Biegunkę, nudności, obrzęki obwodowe, niedokrwistość i przyrost masy ciała obserwowano częściej u chorych otrzymujących lanifibranor niż u przyjmujących placebo.
W RCT fazy 2b u 320 chorych z histologicznie potwierdzonym NASH i włóknieniem w stopniu 1–3 oceniono wyniki 72-tygodniowej terapii semaglutydem podawanym w codziennych wstrzyknięciach s.c.10 Ustąpienie NASH bez jednoczesnej progresji włóknienia stwierdzono u 40%, 36% oraz 59% chorych w grupach stosujących odpowiednio dawki 0,1 mg, 0,2 mg i 0,4 mg semaglutydu (vs 17% w grupie przyjmującej placebo). Nie stwierdzono istotnego wpływu semaglutydu na stopień włóknienia wątroby. Redukcja masy ciała u chorych otrzymujących 0,4 mg semaglutydu wynosiła 13% (vs 1% w grupie placebo), lecz częstość występowania w tej grupie nudności, zaparcia i wymiotów była największa.

Marskość wątroby i wirusowe zapalenia wątroby

Zakażenie bakteryjne i towarzysząca mu ogólnoustrojowa reakcja zapalna powodują niewydolność wielonarządową u chorych z niewyrównaną marskością wątroby. Badania sugerują przeciwzapalny wpływ albuminy. Celem badaczy z Wielkiej Brytanii było sprawdzenie, czy utrzymywanie stężenia albuminy w osoczu ≥30 g/l zmniejsza ryzyko wystąpienia nowych zakażeń bakteryjnych, niewydolności nerek lub zgonu.11 Do wieloośrodkowego RCT włączono 777 chorych z marskością wątroby i stężeniem albuminy w osoczu <30 g/l, którym od momentu kwalifikacji do badania (w ciągu 3 dni od przyjęcia do szpitala) do czasu wypisania ze szpitala (maks. do 14. doby) podawano codziennie dożylnie 20% roztwór albuminy (do momentu osiągnięcia stężenia ≥35 g/l), lub wobec których postępowano standardowo (tj. 20% roztwór albumin podawano wyłącznie, gdy były do tego wskazania, tj. paracenteza z upuszczeniem dużej objętości płynu, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej lub zespół wątrobowo-nerkowy). Mediana dawki albuminy przypadająca na 1 pacjenta w grupie eksperymentalnej wynosiła 200 g i była średnio o 143 g większa od otrzymanej przez chorego podczas leczenia standardowego. Częstość występowania ocenianych łącznie zakażeń bakteryjnych, niewydolności nerek lub zgonu w ciągu 3–15 dni od rozpoczęcia leczenia była podobna w grupie chorych otrzymujących albuminę i w grupie postępowania standardowego (29,7% vs 30,2%; OR 0,98; 95% CI: 0,71–1,33). Wyniki tego badania wskazują, że u chorych z niewyrównaną marskością wątroby stosowanie wlewów albuminy w celu zwiększenia jej stężenia w osoczu nie przynosi korzyści klinicznych.
U chorych hospitalizowanych z powodu krwawienia z żylaków przełyku zaleca się stosowanie antybiotyku jako prewencję zakażenia bakteryjnego, ponieważ takie postępowanie zmniejsza ryzyko zgonu w tej grupie chorych. W wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu obserwacyjnym zebrano informacje o zakażeniach bakteryjnych u 2 kohort uczestników programu Baveno Cooperation (2138 chorych ocenianych prospektywnie lub retrospektywnie) hospitalizowanych z powodu ostrego krwawienia z żylaków przełyku z intencją wykonania zabiegu endoskopowego lub implantacji przezżylnego śródwątrobowego zespolenia wrotno-systemowego (TIPS).12 Po wykluczeniu chorych nieleczonych antybiotykiem, u których doszło do zakażenia w trakcie hospitalizacji, do badania włączono 1656 chorych, którym podano antybiotyk przed zabiegiem interwencyjnym. 76,2% badanych otrzymało cefalosporynę III generacji, 19% chinolon, 2,9% amoksycyklinę z kwasem klawulanowym, a 1,9% inny antybiotyk. Zakażenie bakteryjne wystąpiło u 320 chorych (19,3%) i najczęściej dotyczyło dróg oddechowych (46,3% wszystkich zakażeń). Zakażenia występowały we wczesnym okresie po krwawieniu (średnio w 3. dobie hospitalizacji). Czynnikami ryzyka wystąpienia zakażenia były: zaawansowanie marskości wątroby, encefalopatia stopnia 3 i 4, intubacja dróg oddechowych, sonda nosowo-żołądkowa i tamponada balonowa żylaków przełyku.
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) bardzo skutecznie eradykują zakażenie HCV nawet u chorych z niewyrównaną marskością wątroby. Celem międzynarodowego zespołu badaczy była ocena korzyści klinicznych wynikających z eliminacji zakażenia HCV za pomocą DAA u 868 chorych w stadium niewyrównanej lub wyrównanej marskości wątroby.13 W grupie 719 (83%) chorych zakwalifikowanych do klasy A w klasyfikacji Childa i Pugha odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) w wyniku stosowania DAA wynosił 90%, natomiast u chorych z klas B i C – 81%. Podczas obserwacji trwającej średnio 28 miesięcy progresja choroby wystąpiła u 102 chorych klasy A oraz 96 chorych klasy B lub C (14% vs 64%). Uzyskanie SVR wiązało się z wydłużeniem czasu przeżycia wyłącznie u chorych należących do klasy A w klasyfikacji Childa i Pugha. Po 12 tygodniach od zakończenia terapii przeciwwirusowej u 19% chorych z marskością klasy B lub C odnotowano poprawę w zakresie wskaźnika Model of End-stage Liver Disease (MELD) – zmniejszenie o ≥2 punkty, lecz po 2 latach śmiertelność była w tej grupie podobna jak u chorych, u których nie obserwowano zmniejszenia liczby punktów MELD. Wyniki tego badania wskazują, że eliminacja zakażenia HCV w wyniku leczenia DAA przynosi wymierne korzyści kliniczne pod postacią zahamowania progresji choroby wyłącznie u chorych z klasy A według Childa i Pugha, a zmniejszenie liczby punktów MELD w wyniku leczenia nie gwarantuje wydłużenia czasu przeżycia.
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu E (HEV) może spowodować przewlekłe zapalenie wątroby u osób z zaburzeniami czynności układu immunologicznego. Gorris i wsp. dokonali przeglądu systematycznego z metaanalizą 44 badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa terapii zakażenia HEV u 582 chorych po przeszczepieniu narządu litego lub macierzystych komórek krwiotwórczych.14 Zmniejszenie intensywności terapii immunosupresyjnej doprowadziło do eliminacji wirusa u 55 (32%) spośród 174 chorych. U 395 chorych stosowano rybawirynę, co doprowadziło do uzyskania SVR u 78% badanych. Wystąpienie niedokrwistości podczas leczenia rybawiryną wymagało zmniejszenia jej dawki, użycia erytropoetyny i/lub przetoczenia krwi u 37% chorych. U 18% wyleczonych pacjentów doszło do nawrotu zakażenia HEV, lecz powtórna terapia rybawiryną wiązała się z uzyskaniem odpowiedzi wirusologicznej na poziomie 76%. Pegylowany interferon α otrzymało 13 chorych (SVR 85%), lecz u 2 chorych (15%) lek spowodował wystąpienie ostrego odrzucenia przeszczepu. Autorzy wskazują, że u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu E postępowaniem z wyboru jest zmniejszenie dawki leków immunosupresyjnych i stosowanie rybawiryny, stosowanie interferonu α wiąże się natomiast z ryzykiem odrzucenia przeszczepu.

strona 1 z 2
Wybrane treści dla pacjenta:
Zbiórka dla szpitali w Ukrainie!

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.