Kontrola jakości i bezpieczeństwa szczepionek

Skróty: OMCL – Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych, NIZP–PZH – Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego–Państwowy Zakład Higieny, UE – Unia Europejska

Wprowadzenie

Kontrola jakości szczepionek obejmuje kontrolę każdej serii szczepionki na każdym etapie wytwarzania, przed zwolnieniem na rynek oraz w całym okresie dostępności na rynku. Obowiązek kontroli nakładają przepisy krajowe oraz Unii Europejskiej (UE) zawarte m.in. w Ustawie Prawo Farmaceutyczne oraz Dyrektywie 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zmienionej przez Dyrektywę 2004/27/EC.
Niezależną od wytwórcy kontrolę przeprowadza niezależne Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych (Official Medicines Control Laboratory – OMCL). W Polsce laboratorium odpowiedzialne za kontrolę jakości szczepionek oraz zwolnienie każdej serii spełniającej wymagania jakościowe na rynek jest wskazane w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 10 kwietnia 2013 roku w sprawie kontroli seryjnej wstępnej produktów leczniczych oraz surowców wykorzystywanych do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych, a także w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 1 sierpnia 2016 roku w sprawie jednostek organizacyjnych, które prowadzą badania jakościowe produktów leczniczych i produktów leczniczych weterynaryjnych, oraz opłat pobieranych za te badania. Laboratorium tym jest Zakład Badania Surowic i Szczepionek Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny (NIZP–PZH) w Warszawie i jest to jedyne laboratorium w Polsce, które posiada kompetencje w tym zakresie.

Kontrola jakości i bezpieczeństwa szczepionek przed wprowadzeniem do obrotu

Od rozpoczęcia badań nad opracowaniem nowej szczepionki do chwili jej wprowadzenia do obrotu upływa średnio 12–15 lat. W tym czasie podejmowane są niezbędne badania przedkliniczne oraz kliniczne. W ramach trwających 3–6 lat badań przedklinicznych dobierane są antygeny i technologia, a także wykonywane są badania dotyczące farmakodynamiki, skuteczności i bezpieczeństwa in vitro oraz in vivo. Jeśli uzyskane wyniki są zgodne z oczekiwaniami i spełniają określone wymogi, rozpoczyna się I faza badań klinicznych, która trwa zwykle 12–18 miesięcy. Podczas tej fazy badań szczepionkę podaje się 20–50 zdrowym ochotnikom i ocenia się jej bezpieczeństwo, dobiera odpowiednią dawkę oraz identyfikuje się ewentualne skutki uboczne i niepożądane odczyny poszczepienne. Wyniki I fazy dostarczają także wstępnych danych dotyczących dawkowania i czasu między podaniem szczepionki a uzyskaniem optymalnej odpowiedzi immunologicznej. II faza badań klinicznych obejmuje już większą liczbę ochotników, tj. 100–300 zdrowych osób, i trwa co najmniej 2 lata. W ramach tej fazy kontynuuje się ocenę bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki oraz opracowuje się schemat dawkowania. Faza III badań klinicznych trwa zwykle 3–5 lat i obejmuje dużą, liczącą 3000–50 000 grupę zdrowych ochotników. Jej celem jest dalsze monitorowanie bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności szczepionki, a także ocena jej jednoczesnego stosowania z innymi szczepionkami. Przejście do każdej kolejnej fazy badań jest uwarunkowane uzyskaniem wyników zgodnych oczekiwaniami i wymogami w zakresie m.in. skuteczności, jakości i bezpieczeństwa. Uproszczony schemat przebiegu prac nad opracowaniem szczepionki przedstawiono na rycinie 1.

Wprowadzenie nowej szczepionki do obrotu

Szczepionkę, która przeszła pozytywnie wszystkie etapy badań (p. ryc. 1.), można zgłosić do rejestracji i ubiegania się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Rejestracja i dopuszczenie do obrotu nowego produktu leczniczego (w tym przypadku szczepionki) może się odbywać w ramach procedury scentralizowanej, narodowej, procedury zdecentralizowanej lub procedury wzajemnego uznania. Procedurę scentralizowaną przeprowadza Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) i wiąże się ona z rejestracją i dopuszczeniem do obrotu szczepionki na terenie całej UE. W Polsce procedura narodowa przeprowadzana jest przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL). W procedurze wzajemnego uznania produkt najpierw jest rejestrowany na poziomie narodowym, a następnie rejestracja jest rozszerzana na inne kraje UE (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2019, s. 97 – przyp. red.).
W trakcie procedury rejestracji i dopuszczenia do obrotu nowej szczepionki eksperci analizują wiele aspektów. Oceniany jest stosunek korzyści do ryzyka (risk-benefit ratio) związanego ze stosowaniem nowego produktu oraz analizowane są wszystkie dane zebrane podczas rozwoju produktu i badań klinicznych. Ocenie podlega też jakość, bezpieczeństwo i skuteczność nowej szczepionki. Weryfikowana jest zgodność z dobrą praktyką wytwarzania (Good Manufacturing Practice – GMP), dobrą praktyką badań klinicznych (Good Clinical Practice – GCP) oraz dobrą praktyką laboratoryjną (Good Laboratory Practice – GLP). Oceniana jest również potrzeba populacji dla wprowadzenia nowej szczepionki.

Kontrola jakości i bezpieczeństwa szczepionek przez wytwórcę

Wytwórca szczepionki na obowiązek prowadzić kontrolę jakości na każdym etapie jej wytwarzania oraz każdego materiału wyjściowego wykorzystywanego w procesie produkcji szczepionki. Kontrolowane są m.in. wszystkie pożywki hodowlane, linie komórkowe, odczynniki chemiczne oraz szczepy bakterii i wirusów używane do produkcji. Kontrola na każdym etapie produkcji obejmuje m.in. kontrolę substancji aktywnych, zawartości poszczególnych składników szczepionki oraz czystości. Na koniec wytwórca przeprowadza kontrolę produktu końcowego, czyli gotowej, ostatecznej postaci szczepionki. Jeśli wszystkie wyniki badań są zgodne ze specyfikacją, wytwórca lub podmiot odpowiedzialny zgłasza daną serię szczepionki do kontroli seryjnej wstępnej prowadzonej przez OMCL. Sam wytwórca jest również kontrolowany w zakresie GMP przez odpowiednie organy państwowe. W Polsce kontrolę taką przeprowadza Główny Inspektorat Farmaceutyczny (GIF).

Kontrola jakości szczepionek przez niezależne Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych

Seria szczepionki, która przeszła pozytywnie wszystkie badania jakości u wytwórcy, jest przekazywana do niezależnego OMCL do kontroli seryjnej wstępnej (nazwa „kontrola seryjna wstępna” odnosi się do „wstąpienia” produktu na rynek). W ramach tej kontroli przeprowadza się szereg badań laboratoryjnych zgodnie z wytycznymi dla danego rodzaju szczepionki, które mogą obejmować badania fizykochemiczne, biochemiczne, biologiczne, serologiczne, mikrobiologiczne i molekularne. Weryfikowana jest również dokumentacja wytwórcy. Minimalny zakres badań, jaki OMCL musi wykonać, aby dana seria szczepionki trafiła na rynek, określają wytyczne Europejskiego Dyrektoriatu ds. Jakości Leków (European Directiorate for the Quality of Medicines – EDQM) osobno dla każdego rodzaju szczepionki. Badania te są dobierane na podstawie składu szczepionki, procedury jej wytwarzania oraz oceny ryzyka uwzględniającej m.in. newralgiczne etapy produkcji, które mogą mieć wpływ na jakość szczepionki, a tym samym jej bezpieczeństwo i skuteczność. W tabeli wymieniono przykłady badań wykonywanych w Zakładzie Badania Surowic i Szczepionek NIZP–PZH dla szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP), gruźlicy (BCG) oraz wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Jeżeli wyniki badania przeprowadzonego w OMCL są zgodne ze specyfikacją (jeden z dokumentów wymaganych przy rejestracji produktu udostępniany OMCL przez URPL), seria szczepionki uzyskuje pozwolenie na zwolnienie na rynek. Natomiast szczepionka, której chociaż jeden parametr specyfikacji jest niespełniony, nie uzyskuje pozwolenia na zwolnienie, o czym powiadamiany jest GIF oraz wszystkie laboratoria OMCL w Europie, aby zapobiec ewentualnemu pojawieniu się tej serii szczepionki w innym kraju UE. W związku z przyjętą zasadą wzajemnego uznawania wyników badań przez laboratoria OMCL w Europie, serii szczepionki, która nie przeszła pozytywnie badań w jednym z OMCL, nie można zgłosić do badania w innym OMCL (np. w innym kraju). Cała seria szczepionki, która nie uzyskała pozwolenia na zwolnienie na rynek, zostaje poddana utylizacji.
Serie szczepionki zwolnione na rynek nadal podlegają kontroli na terenie całej UE. W Polsce kontrolę taką przeprowadza OMCL na zlecenie GIF i polega ona na wyrywkowej kontroli szczepionek dostępnych w hurtowniach, aptekach lub punktach szczepień. GIF może również zlecić kontrolę po zgłoszeniu przez lekarza lub pielęgniarkę wykonującą szczepienie podejrzenia niespełnienia wymagań (np. wygląd szczepionki nietypowy lub niezgodny z opisem w ulotce). W obydwu przypadkach badania rozpoczyna się niezwłocznie po dostarczeniu odpowiedniej ilości produktu do laboratorium OMCL i wykonuje pełny panel badań, taki jak podczas kontroli seryjnej wstępnej przed zwolnieniem serii szczepionki na rynek. W przypadku podejrzenia niespełnienia wymagań GIF może podjąć decyzję o wstrzymaniu danej serii szczepionki w obrocie do czasu uzyskania wyników badań. Jeśli wyniki badań potwierdzą wadliwość danej serii szczepionki, jest ona wycofywana z rynku i przekazywana do utylizacji. Uproszczony schemat ciągłej kontroli nad każdą serią szczepionki przed zwolnieniem na rynek oraz po zwolnieniu na rynek przedstawiono na rycinie 2.

Wymagania dla niezależnego Państwowego Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych

Aby pełnić funkcję niezależnego OMCL, należy spełniać szereg bardzo restrykcyjnych wymagań. Obejmują one m.in. system jakości ISO 17 025, krajową akredytację jednostki oraz certyfikację na poziomie europejskim. System jakości ISO 17 025 określa szereg wymagań w różnych obszarach, m.in. w zakresie poufności i bezstronności, posiadanych zasobów (personelu, pomieszczeń i warunków środowiska, wyposażenia, spójności pomiarowej, wyrobów i usług dostarczanych z zewnątrz), procesu (np. postępowania z obiektami do badań, zapisów technicznych, oceny niepewności pomiarów, potwierdzania ważności wyników, raportowania wyników, nadzorowania danych i zarządzania informacją), a także wymagań dotyczących systemu zarządzania (np. nadzór nad dokumentami i zapisami, działania odnoszące się do ryzyka i szans, doskonalenie, działania korygujące, audyty wewnętrzne). Uzyskanie akredytacji ISO 17 025 przez laboratorium jest potwierdzeniem, że wykonywane przez to laboratorium badania są zgodne z systemem jakości, a otrzymywane wyniki są miarodajne, charakteryzują się rzetelnością i dokładnością. W Polsce niezależne państwowe laboratorium przeprowadzające kontrolę szczepionek, którym jest Zakład Badania Surowic i Szczepionek NIZP–PZH, posiada akredytację Polskiego Centrum Akredytacji (PCA) oraz certyfikację Europejskiego Dyrektoriatu ds. Jakości Leków (EDQM). Aby uzyskać i utrzymać atestację oraz certyfikację laboratorium, musi m.in. posługiwać się w badaniach zwalidowanymi metodami, a badania może wykonywać wyłącznie wykwalifikowany personel, który przechodzi regularne szkolenia. Laboratorium musi brać regularny udział w ocenie biegłości w zakresie stosowanych metod badawczych i przechodzić je z pozytywnym wynikiem. Całe wyposażenie wykorzystywane do badań musi być regularnie wzorcowane, sprawdzane i kwalifikowane do użytku. Laboratorium musi także posiadać i stosować odpowiednie procedury postępowania w przypadku uzyskania wyników niezgodnych ze specyfikacją danej szczepionki. Ma obowiązek także prowadzić analizę trendu danych uzyskiwanych w badaniach. Ponadto OMCL musi wykazać całkowitą niezależność i brak konfliktu interesów w zakresie swojej działalności, na przykład pracownicy nie mogą pozostawać w związkach rodzinnych ani służbowych z firmami farmaceutycznymi i ich pracownikami. Należy podkreślić, że OMCL jest regularnie kontrolowane przez różne podmioty państwowe i międzynarodowe, na przykład GIF, EDQM oraz PCA.

Podsumowanie

Z całą pewnością można stwierdzić, że szczepionki są najlepiej kontrolowanym i tym samym najbezpieczniejszym produktem leczniczym nie tylko w Polsce, ale i całej Europie. Jest to jeden z nielicznych produktów leczniczych, którego każda seria – przed zwolnieniem na rynek – podlega kontroli przez niezależne od wytwórcy państwowe laboratorium, a stale monitorowana jakość prowadzonej kontroli jest na bardzo wysokim poziomie.