Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Andrzej Nowakowski
Skróty: AIR – bezwzględne zmniejszenie zapadalności, analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, ASC-US+ – zmiany dysplastyczne szyjki macicy co najmniej małego stopnia (nieprawidłowe komórki nabłonka płaskiego o nieustalonym znaczeniu), CI* – przedział ufności, CIN 2+ – zmiany dysplastyczne szyjki macicy co najmniej średniego stopnia, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HSIL – zmiany śródnabłonkowe szyjki macicy dużego stopnia, LSIL – zmiany śródnabłonkowe szyjki macicy małego stopnia
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
Metodyka: wieloośrodkowe badanie z randomizacją,
podwójnie ślepa próba, analiza ITT (śr. 5,9
roku [mediana 7 lat] obserwacji [od momentu podania
pierwszej dawki szczepionki]) oraz analiza
per protocol
Populacja: zdrowe kobiety w wieku >25 lat (śr.
37 lat)
Interwencja: HPV-2 i.m. w schemacie 0, 1, 6 miesięcy
– 2877 kobiet
Kontrola: placebo w analogicznym schemacie –
2870 kobiet
Wyniki: Do badania zakwalifikowano 5747 kobiet.
Całkowity czas obserwacji w grupie kobiet
uwzględnionej w analizie ITT wyniósł 33 961
osobolat. Wykazano, że szczepienie HPV-2, w porównaniu z placebo, zmniejszało ryzyko rozwoju
zmian dysplastycznych szyjki macicy u kobiet seroujemnych i DNA ujemnych wobec HPV typów 16 i 18 w momencie podania pierwszej dawki szczepienia
(p. tab.).
Tabela. Skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV w zapobieganiu zmianom dysplastycznym szyjki macicy w zależności od stopnia ich zaawansowania u kobiet w wieku ≥25 lat po prawie 6 latach obserwacji (analiza ITT)a | ||||
---|---|---|---|---|
Punkt końcowy | Grupa kontrolnaa | Grupa HPV-2a | Skuteczność szczepienia (95% CI) | AIRb (95% CI) |
przewlekłe zakażenie HPV oraz CIN1+ (analizowane łącznie)c | 0,73 | 0,10 | 86,5% (74,4–93,6) | 632 (471–821) |
przewlekłe zakażenie HPVc | 0,69 | 0,08 | 88,1% (76,1–94,7) | 606 (451–790) |
ASC-US+c | 0,46 | 0,05 | 89,2% (73,9–96,4) | 410 (285–562) |
LSILc | 0,28 | 0,03 | 88,2% (65,1–97,2) | 246 (150–370) |
HSILc | 0,02 | 0,01 | 50,8% (od –1003,8 do 99,4) | 9 (od –35 do 58) |
CIN2+c | 0,08 | 0,02 | 78,2% (od –13,1 do 98) | 59 (2–134) |
a liczba przypadków/100 osobolat; w analizie uwzględniono kobiety seroujemne i DNA ujemne wobec HPV typów 16 i 18, które miały prawidłowy wynik badania cytologicznego przed szczepieniem b liczba przypadków/100 000 osobolat, których uniknięto dzięki szczepieniu c związane z HPV typu 16/18 AIR – bezwzględne zmniejszenie zapadalności, ASC-US+ – zmiany dysplastyczne szyjki macicy co najmniej małego stopnia (nieprawidłowe komórki nabłonka płaskiego o nieustalonym znaczeniu), CI – przedział ufności, CIN2+ – zmiany dysplastyczne szyjki macicy co najmniej średniego stopnia, HSIL – zmiany śródnabłonkowe szyjki macicy dużego stopnia, LSIL – zmiany śródnabłonkowe szyjki macicy małego stopnia |
Komentarz
dr n. med. Andrzej Nowakowski
II Oddział Ginekologii Onkologicznej Centrum Onkologii
Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli w Lublinie
Skuteczność i bezpieczeństwo szczepień przeciwko HPV u młodych pacjentek (do 25. rż.) potwierdzono w wielu badaniach klinicznych, których wyniki stały się podstawą do rejestracji szczepionek w większości krajów świata. Niniejsze badanie o akronimie VIVIANE dotyczy kobiet dojrzałych (≥25 lat), a jego tymczasową analizę opublikowano po 4-letniej obserwacji.1 Wykazano wtedy, że skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV-2) w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy co najmniej małego stopnia (CIN1+) wywoływanej przez HPV typu 16 i 18 wynosi 77,2–83,5%, w zależności od grupy wiekowej. Skuteczność i bezpieczeństwo 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV-4) na poziomie 88,7% potwierdzono także w dużym badaniu klinicznym,2 ale wobec innych punktów końcowych niż w badaniu VIVIANE u kobiet w wieku 24–45 lat. Między innymi ze względu na te różnice nie można porównać wyników obu badań. Trzeba jednak wyraźnie zaznaczyć, że wyniki te osiągnięto w kohortach zgodnych z protokołem obydwu badań, tj. u kobiet bez wykładników serologicznych/DNA wcześniejszych zakażeń HPV. Skuteczność w szerokiej grupie kobiet, niezależnie od wskaźników wcześniejszego lub aktualnego zakażenia HPV, była dużo mniejsza, dlatego szczepienie przeciwko HPV kobiet >25. roku życia wciąż budzi pewne kontrowersje. Ponadto dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa szczepień przeciwko HPV w kohortach bardziej dojrzałych kobiet są nieliczne, a badania prowadzono w mniej licznych grupach kobiet niż w przypadku młodszych grup wiekowych.
W omawianym badaniu potwierdzono w długiej obserwacji dużą skuteczność i bezpieczeństwo HPV-2 w zapobieganiu 6-miesięcznemu zakażeniu przetrwałemu HPV typu 16 i 18 oraz cytologicznym i histologicznym zmianom szyjki macicy związanym z tym zakażeniem w wyselekcjonowanej grupie dojrzałych kobiet bez serologicznych/ DNA wykładników zakażeń tymi genotypami HPV. Dodatkowo, wyniki wskazują na 50–70% skuteczność, w zależności od punktu końcowego, u kobiet będących nosicielkami zakażenia w chwili włączenia do badania. Wyniki analizy sugerują także, że szczepionka jest bardzo skuteczna u kobiet seropozytywnych (i HPV DNA ujemnych), a więc może zapobiegać reinfekcjom HPV. W badaniu VIVIANE potwierdzono także częściową odporność krzyżową indukowaną przez HPV-2 u starszych kobiet wobec zmian związanych z innymi genotypami HPV niż zawarte w szczepionce. Serokonwersja utrzymywała się na wysokim poziomie przy nieznacznym zmniejszeniu się mian swoistych przeciwciał. W 7-letniej obserwacji potwierdzono także bezpieczeństwo szczepionki u kobiet ≥25. roku życia.
VIVIANE to duże badanie kliniczne z randomizacją oraz podwójnie ślepą próbą. Protokół, sposób realizacji badania, dobór metodyki analitycznej i interpretacja wyników nie budzą wątpliwości, o czym świadczy przyjęcie pracy do druku w tak prestiżowym czasopiśmie, jak „The Lancet Infectious Diseases”. Należy jednak stwierdzić, że w badaniu nie potwierdzono skuteczności szczepionki wobec najważniejszych punktów końcowych, jakimi są zmiany dysplastyczne szyjki macicy co najmniej średniego stopnia (CIN2+), a jedynie wobec innych połączonych punktów końcowych. Te punkty końcowe przyjęto jednak a priori, gdyż uzyskanie wystarczającej mocy statystycznej badania dla CIN2+ wymagałoby rekrutacji ogromnej liczby kobiet. Jest to związane z rzadszym rozwojem zmian CIN2+ w starszych grupach wiekowych (mniejszy attack rate).
Wyniki badania VIVIANE potwierdzają możliwość zastosowania HPV-2 u kobiet dojrzałych (≥25. rż.). Szczepienie całej populacji kobiet ≥25. roku życia z zastosowaniem HPV-2 pozwala zmniejszyć ryzyko zachorowania na wszystkie zmiany szyjki macicy związane z zakażeniami HPV o około 20% w grupie wiekowej starszej niż grupa docelowa dla programów szczepień. Najnowsze trendy w zakresie kompleksowego zapobiegania zachorowaniom na raka szyjki macicy3 łączącego profilaktykę pierwotną i wtórną zakładają połączenie szczepień przeciwko HPV u kobiet nawet do 55. roku życia ze skriningiem molekularnym (HPV DNA) realizowanym w długich interwałach. Niestety praktyka kliniczna w Polsce nadal pozostaje w znacznym rozdźwięku z tymi trendami, gdyż szczepienia przeciwko HPV nie są refundowane powszechnie nawet dla kilkunastoletnich dziewcząt, a testów molekularnych w kierunku HPV nie włączono do weryfikacji rozmazów cytologicznych ASC-US w ogólnopolskim programie profilaktyki prowadzonym od 10 lat.
Piśmiennictwo do komentarza:
1. Skinner S.R., Szarewski A., Romanowski B. i wsp.: Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 4-year interim follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study. Lancet, 2014; 384: 2213–22272. Castellsague X., Munoz N., Pitisuttithum P. i wsp.: End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women 24–45 years of age. Br. J. Cancer, 2011; 105: 28–37
3. Bosch F.X., Robles C., Diaz M. i wsp.: HPV-FASTER: broadening the scope for prevention of HPV-related cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2016; 13: 119–132