Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Szczepienie przeciwko HPV a ryzyko chorób autoimmunizacyjnych

21.02.2018
Omówienie artykułu*: Human papillomavirus vaccination and risk of autoimmune diseases: a large cohort study of over 2 million young girls in France
Miranda S. i wsp.
Vaccine, 2017; pii: S0264-410X(17)30 807–1

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: aIRR – iloraz współczynników zapadalności skorygowany o znane czynniki zakłócające, CI* – przedział ufności, HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HR* – hazard względny, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Metodyka: badanie kohortowe z prospektywnym zbieraniem danych; obserwację prowadzono od momentu włączenia do badania do końca jego trwania (2013 r.) lub do momentu rozpoznania choroby autoimmunizacyjnej, lub ukończenia 17 lat, lub zgonu (śr. 33 mies.)
Populacja: ponad 2 mln zdrowych dziewcząt mieszkających we Francji, które w latach 2008– 2012 miały 13–16 lat (śr. 13,5 roku), były objęte powszechnym ubezpieczeniem zdrowotnym, według informacji dostępnych w dokumentacji medycznej przed włączeniem do badania nie były szczepione przeciwko HPV (HPV-2 lub HPV-4) i nie rozpoznano u nich chorób autoimmunizacyjnych
Interwencja (ekspozycja): ≥1 dawka szczepionki przeciwko HPV
Kontrola: brak szczepienia przeciwko HPV
Wyniki: Populację badania stanowiło 2 252 716 dziewcząt, z których 842 120 (37%) otrzymało ≥1 dawkę szczepionki przeciwko HPV (HPV-4 – 93%, HPV-2 – 7%). Pełny schemat szczepienia (3 dawki) ukończyło 64% dziewcząt. Odstęp między podaniem pierwszej i drugiej oraz drugiej i trzeciej dawki wyniósł odpowiednio średnio 2 i 4 miesiące. Wiek w momencie podania pierwszej dawki szczepionki wyniósł średnio 15 lat, a czas obserwacji – średnio 20 miesięcy od momentu szczepienia. W okresie obserwacji w całej populacji dziewcząt stwierdzono 4096 przypadków chorób autoimmunizacyjnych.
Wśród dziewcząt szczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z nieszczepionymi, zaobserwowano (p. tab. 1.):

  • większe ryzyko wystąpienia ZGB
  • większe ryzyko wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit
  • podobne ryzyko wystąpienia chorób demielinizacyjnych OUN, tocznia rumieniowatego skórnego lub układowego, twardziny miejscowej lub układowej, zapalenia naczyń, reumatoidalnego zapalenia stawów lub młodzieńczego zapalenia stawów, zapalenia skóry lub zapalenia wielomięśniowego, lub zapalenia skórno-mięśniowego, zespółu Sjögrena, pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, celiakii, cukrzycy typu 1, zapalenia tarczycy oraz zapalenia trzustki.

Tabela 1. Ryzyko wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych u dziewcząt szczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z nieszczepionymi, w ciągu śr. 33 miesięcy obserwacji
Punkty końcowe Grupa nieszczepiona przeciwko HPV (kontrolna) Grupa szczepiona przeciwko HPV HR (95% CI)
Liczba przypadków IRa Liczba przypadków IRb
choroby demielinizacyjne OUN 219 5,81 82 5,89 0,98 (0,75–1,29)
ZGB 13 0,37 20 1,36 3,62 (1,73–7,59)
toczeń rumieniowaty skórny lub układowy 139 3,42 45 3,23 0,97 (0,67–1,39)
twardzina miejscowa lub układowa 44 1,12 11 0,79 0,70 (0,35–1,39)
zapalenie naczyń 220 4,78 69 4,95 1,07 (0,80–1,44)
reumatoidalne zapalenie stawów lub młodzieńcze zapalenie stawów 308 6,70 99 7,11 1,07 (0,84–1,37)
zapalenie skóry lub zapalenie wielomięśniowe, lub zapalenie skórno-mięśniowe 36 1,07 15 1,08 1,04 (0,55–1,96)
zespół Sjögrena 13 0,34 5 0,36 1,08 (0,35–3,27)
pierwotna małopłytkowość immunologiczna 168 3,67 37 2,66 0,68 (0,46–0,99)
nieswoiste zapalenie jelit 647 16,90 293 21,04 1,27 (1,09–1,47)
celiakia 148 3,19 40 2,87 0,97 (0,66–1,42)
cukrzyca typu 1 652 11,53 149 10,70 0,95 (0,79–1,16)
zapalenie tarczycy 272 5,84 87 6,25 1,08 (0,83–1,40)
zapalenie trzustki 190 4,82 68 4,88 0,96 (0,71–1,29)
a standaryzowany współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat)
b surowy współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat)
CI – przedział ufności, HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HR – hazard względny, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

W dodatkowej analizie wykazano, że ryzyko wystąpienia ZGB (p. tab. 2.):

  • różniło się w zależności od czasu, jaki upłynął od szczepienia – było największe w ciągu 2 miesięcy po szczepieniu i zmniejszało się wraz z upływem czasu
  • było podobne niezależnie od rodzaju szczepionki (HPV-4 lub HPV-2)
  • nie zależało od tego, czy zachorowanie na ZGB było poprzedzone zakażeniem dróg oddechowych lub układu pokarmowego albo też nie.

Tabela 2. Ryzyko wystąpienia ZGB po szczepieniu przeciwko HPV w zależności od wybranych zmiennych
Grupa nieszczepiona przeciwko HPV (kontrolna) Grupa szczepiona przeciwko HPV HR (95% CI)
Liczba przypadków IRa Liczba przypadków IRb
w zależności od czasu jaki upłynął od szczepienia
0–2 mies. 21 0,41 6 1,87 5,35 (2,01–14,27)
2–12 mies. 21 0,39 9 1,33 3,94 (1,58–9,78)
>12 mies. 21 0,31 4 1,02 2,43 (0,69–8,54)
w zależności od rodzaju szczepionki
HPV-4 21 0,37 17 1,28 3,78 (1,70–8,41)
HPV-2 21 0,37 2 2,89 8,08 (1,69–38,61)
z zależności od wcześniejszego zakażenia dróg oddechowych lub układu pokarmowego
poprzedzone zakażeniem 10 0,19 10 0,72 4,52 (1,45–14,03)
niepoprzedzone zakażeniem 11 0,18 9 0,65 3,60 (1,24–10,48)
a standaryzowany współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat)
b surowy współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat)
HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, IR – współczynnik zapadalności, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

Wykazano również, że ryzyko wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit zmniejsza się wraz z upływem czasu od szczepienia i jest największe w ciągu pierwszych 3 miesięcy po szczepieniu (HR: 1,31 [95% CI: 1,04–1,65]). Po upływie 3–12 miesięcy oraz >12 miesięcy od szczepienia nie obserwowano istotnie statystycznego zwiększenia ryzyka wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit – HR wyniosło odpowiednio 1,15 (95% CI: 0,93–1,42) oraz 1,13 (95% CI: 0,88–1,42).

Wnioski: Szczepienie przeciwko HPV nie zwiększa ryzyka wystąpienia większości analizowanych chorób autoimmunizacyjnych u młodych kobiet. Zaobserwowane większe ryzyko wystąpienia ZGB po szczepieniu HPV wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach.

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) ze względu na właściwości onkogenne i powszechne występowanie (najczęstsze zakażenie narządów płciowych) odpowiada za około 10% nowotworów u człowieka, głównie okolic płciowych (rak szyjki macicy, sromu, odbytu), ale też gardła, krtani i innych narządów.1,2 Od niedawna w celu zapobiegania zakażaniom HPV – i w konsekwencji wspomnianym nowotworom – można stosować szczepionki (2-walentna szczepionka przeciwko HPV [HPV-2] od 2006 r., 4-walentna szczepionka przeciwko HPV [HPV-4] od 2007 r., 9-walentna szczepionka przeciwko HPV [HPV-9] od 2015 r.). Wbrew oczekiwaniom szczepienia te nie są jednak popularne, choć chronią przed rakiem i są zalecane do powszechnego stosowania u nastolatków m.in. w Stanach Zjednoczonych, Niemczech, Wielkiej Brytanii, Australii, Kanadzie i Izraelu. Jedną z przyczyn tego stanu są podsycane przez ruchy antyszczepionkowe obawy o odległe zdarzenia niepożądane, w tym bezpłodność u kobiet, złożony zespół bólu regionalnego (complex regional pain syndrome – CRPS), zespół tachykardii posturalnej (postural tachycardia syndrome – POTS) i inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym.3-7 W badaniach przedrejestracyjnych nie wykryto związku między szczepieniami przeciwko HPV a chorobami autoimmunizacyjnymi, jednak w przeszłości po podaniu niektórych szczepionek obserwowano zwiększone ryzyko zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB [szczepionka przeciwko grypie w 1976 r.]), a w populacji szczepionej przeciwko HPV rozpoznano przypadki chorób autoimmunizacyjnych.4-11 Późniejsze badania obserwacyjne w Stanach Zjednoczonych, Europie Północnej i Francji nie potwierdziły związku szczepień przeciwko HPV z autoimmunizacją, jednak odróżnienie zwykłego zbiegu okoliczności (koincydencji) od związku przyczynowego między rzadko występującym działaniem niepożądanym a szczepieniem jest bardzo trudne, ponieważ wymaga obserwacji dużej populacji, najlepiej w badaniu z randomizacją (RCT), co rzadko jest możliwe.

Jak dotąd nie wiadomo, czy szczepionki przeciwko HPV zwiększają ryzyko rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, bowiem rzadkie działania niepożądane mogą pozostać niewykryte w badaniach przedrejestracyjnych. Takie przypadki obserwowano na przykład w odniesieniu do wgłobienia po szczepionce Rotashield oraz narkolepsji po szczepionce przeciwko grypie pandemicznej.12

Autorzy komentowanego artykułu przeprowadzili największe jak dotąd badanie obserwacyjne w celu oceny ryzyka rozwoju chorób autoimmunizacyjnych po szczepieniu przeciwko HPV, które umożliwiło także ocenę ryzyka wystąpienia rzadkich chorób, takich jak choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego (OUN), toczeń rumieniowaty skórny lub układowy, twardzina miejscowa lub układowa, zapalenia naczyń, reumatoidalne lub młodzieńcze zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe lub skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, celiakia, cukrzyca typu 1, zapalenie tarczycy, zapalenie trzustki i nieswoiste zapalenie jelit. Obserwacje dużej grupy dziewcząt (>2 miliony dziewcząt będących w chwili szczepienia w wieku 13–16 lat) wskazują, że szczepienie przeciwko HPV nie zwiększa ryzyka wystąpienia wymienionych chorób autoimmunizacyjnych, z wyjątkiem ZGB i być może nieswoistego zapalenia jelit.

Komentując możliwy związek szczepienia przeciwko HPV z ZGB – aktualnie najczęstszą przyczyną porażeń wiotkich – oraz jego wpływ na decyzje dotyczące szczepienia, trzeba koniecznie wspomnieć, że właściwą decyzję w zależności od oceny ryzyka można podjąć tylko na podstawie porównania ryzyka interwencji medycznej z alternatywną opcją, czyli brakiem szczepienia i możliwością zakażenia HPV. Jeżeli nawet szczepienie zwiększa ryzyko ZGB, to chroni przed rakiem. Naturalne zakażenie HPV, podobnie jak inne infekcje, również może być przyczyną wystąpienia ZGB.8,9 Szczepienie przeciwko grypie zwiększało ryzyko ZGB w znacznie mniejszym stopniu niż jej przechorowanie (ok. 6 razy mniej).8 W komentowanym badaniu obserwację kontynuowano jedynie przez 2 lata po szczepieniu, a zakażenie HPV u osób nieszczepionych może nastąpić po rozpoczęciu życia seksualnego, dlatego nie można porównać całkowitego ryzyka wystąpienia ZGB w obu grupach. W celu porównania ryzyka ZGB po szczepieniu i naturalnym zakażeniu HPV należałoby przeprowadzić badania z zastosowaniem innej metodologii. Z komentowanego artykułu można wysnuć bardzo ważny wniosek, że nie ma dowodów, aby szczepienie przeciwko HPV zwiększało ryzyko rozwoju poważnych chorób autoimmunizacyjnych. Biorąc pod uwagę narastający problem chorób nowotworowych, w tym zwiększającą się liczbę nowotworów związanych z HPV, nadal warto zalecać szczepienia przeciwko HPV zgodnie z aktualnym Programem Szczepień Ochronnych na rok 2018.13

Piśmiennictwo o komentarza:

1. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Committee Opinion No. 641: Human Papillomavirus Vaccination. Obstet. Gynecol., 2015; 126: e38–43
2. Graham S.V.: The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review. Clin. Sci. (Lond), 2017; 131: 2201–2221
3. European Medicines Agency. EMA confirms evidence does not support that they cause CRPS or POTS. Eur. Med. Agency, 2015 (www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_ Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500 196773.pdf)
4. Chao C., Klein N.P., Velicer C.M. i wsp.: Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J. Intern. Med., 2012; 271: 193–203
5. Arnheim-Dahlström L., Pasternak B., Svanström H. i wsp.: Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ, 2013; 347: f5906
6. Scheller N.M., Svanström H., Pasternak B. i wsp.: Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA, 2015; 313: 54–61
7. Grimaldi-Bensouda L., Guillemot D., Godeau B. i wsp.: Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. J. Intern. Med., 2014; 275: 398–408
8. Vellozzi C., Iqbal S., Broder K.: Guillain-Barre syndrome, influenza, and influenza vaccination: the epidemiologic evidence. Clin. Infect. Dis., 2014; 58: 1149–1155
9. Winer J.B., Hughes R.A., Anderson M.J. i wsp.: A prospective study of acute idiopathic neuropathy. II. Antecedent events. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1988; 51: 613–618
10. Dieleman J., Romio S., Johansen K. i wsp.: Guillain-Barre syndrome and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: multinational case-control study in Europe. BMJ, 2011; 343: d3908
11. Sarntivijai S., Xiang Z., Shedden K.A. i wsp.: Ontology-based combinatorial comparative analysis of adverse events associated with killed and live influenza vaccines PLoS One, 2012; 7: e49 941
12. European Centre for Disease Prevention and Control. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination (a multi-country European epidemiological investigation). Stockholm, ECDC, September 2012
13. Załącznik do komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 31 października 2017 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2018. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z dnia 31 października 2017 r., poz. 108.

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

Kraków – 20–21 września 2019 r.: Krakowska Jesień Pediatryczna 2019, szczegółowe informacje »

Warszawa – 11–12 października 2019 r.: Warszawska Jesień Pediatryczna 2019, szczegółowe informacje »

Przegląd badań