Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Skróty: aIRR – iloraz współczynników zapadalności skorygowany o znane czynniki zakłócające, CI* – przedział ufności, HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HR* – hazard względny, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
Metodyka: badanie kohortowe z prospektywnym
zbieraniem danych; obserwację prowadzono
od momentu włączenia do badania do końca jego
trwania (2013 r.) lub do momentu rozpoznania choroby
autoimmunizacyjnej, lub ukończenia 17 lat,
lub zgonu (śr. 33 mies.)
Populacja: ponad 2 mln zdrowych dziewcząt
mieszkających we Francji, które w latach 2008–
2012 miały 13–16 lat (śr. 13,5 roku), były objęte powszechnym
ubezpieczeniem zdrowotnym, według
informacji dostępnych w dokumentacji medycznej
przed włączeniem do badania nie były szczepione
przeciwko HPV (HPV-2 lub HPV-4) i nie rozpoznano u nich chorób autoimmunizacyjnych
Interwencja (ekspozycja): ≥1 dawka szczepionki
przeciwko HPV
Kontrola: brak szczepienia przeciwko HPV
Wyniki: Populację badania stanowiło 2 252 716
dziewcząt, z których 842 120 (37%) otrzymało
≥1 dawkę szczepionki przeciwko HPV (HPV-4 – 93%, HPV-2 – 7%). Pełny schemat szczepienia
(3 dawki) ukończyło 64% dziewcząt. Odstęp między podaniem pierwszej i drugiej oraz drugiej i trzeciej dawki wyniósł odpowiednio średnio 2 i 4 miesiące. Wiek w momencie podania pierwszej
dawki szczepionki wyniósł średnio 15 lat, a czas
obserwacji – średnio 20 miesięcy od momentu
szczepienia. W okresie obserwacji w całej populacji
dziewcząt stwierdzono 4096 przypadków chorób
autoimmunizacyjnych.
Wśród dziewcząt szczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z nieszczepionymi, zaobserwowano
(p. tab. 1.):
- większe ryzyko wystąpienia ZGB
- większe ryzyko wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit
- podobne ryzyko wystąpienia chorób demielinizacyjnych OUN, tocznia rumieniowatego skórnego lub układowego, twardziny miejscowej lub układowej, zapalenia naczyń, reumatoidalnego zapalenia stawów lub młodzieńczego zapalenia stawów, zapalenia skóry lub zapalenia wielomięśniowego, lub zapalenia skórno-mięśniowego, zespółu Sjögrena, pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, celiakii, cukrzycy typu 1, zapalenia tarczycy oraz zapalenia trzustki.
Tabela 1. Ryzyko wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych u dziewcząt szczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z nieszczepionymi, w ciągu śr. 33 miesięcy obserwacji | |||||
---|---|---|---|---|---|
Punkty końcowe | Grupa nieszczepiona przeciwko HPV (kontrolna) | Grupa szczepiona przeciwko HPV | HR (95% CI) | ||
Liczba przypadków | IRa | Liczba przypadków | IRb | ||
choroby demielinizacyjne OUN | 219 | 5,81 | 82 | 5,89 | 0,98 (0,75–1,29) |
ZGB | 13 | 0,37 | 20 | 1,36 | 3,62 (1,73–7,59) |
toczeń rumieniowaty skórny lub układowy | 139 | 3,42 | 45 | 3,23 | 0,97 (0,67–1,39) |
twardzina miejscowa lub układowa | 44 | 1,12 | 11 | 0,79 | 0,70 (0,35–1,39) |
zapalenie naczyń | 220 | 4,78 | 69 | 4,95 | 1,07 (0,80–1,44) |
reumatoidalne zapalenie stawów lub młodzieńcze zapalenie stawów | 308 | 6,70 | 99 | 7,11 | 1,07 (0,84–1,37) |
zapalenie skóry lub zapalenie wielomięśniowe, lub zapalenie skórno-mięśniowe | 36 | 1,07 | 15 | 1,08 | 1,04 (0,55–1,96) |
zespół Sjögrena | 13 | 0,34 | 5 | 0,36 | 1,08 (0,35–3,27) |
pierwotna małopłytkowość immunologiczna | 168 | 3,67 | 37 | 2,66 | 0,68 (0,46–0,99) |
nieswoiste zapalenie jelit | 647 | 16,90 | 293 | 21,04 | 1,27 (1,09–1,47) |
celiakia | 148 | 3,19 | 40 | 2,87 | 0,97 (0,66–1,42) |
cukrzyca typu 1 | 652 | 11,53 | 149 | 10,70 | 0,95 (0,79–1,16) |
zapalenie tarczycy | 272 | 5,84 | 87 | 6,25 | 1,08 (0,83–1,40) |
zapalenie trzustki | 190 | 4,82 | 68 | 4,88 | 0,96 (0,71–1,29) |
a standaryzowany współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat) b surowy współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat) CI – przedział ufności, HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HR – hazard względny, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo |
W dodatkowej analizie wykazano, że ryzyko wystąpienia ZGB (p. tab. 2.):
- różniło się w zależności od czasu, jaki upłynął od szczepienia – było największe w ciągu 2 miesięcy po szczepieniu i zmniejszało się wraz z upływem czasu
- było podobne niezależnie od rodzaju szczepionki (HPV-4 lub HPV-2)
- nie zależało od tego, czy zachorowanie na ZGB było poprzedzone zakażeniem dróg oddechowych lub układu pokarmowego albo też nie.
Tabela 2. Ryzyko wystąpienia ZGB po szczepieniu przeciwko HPV w zależności od wybranych zmiennych | |||||
---|---|---|---|---|---|
Grupa nieszczepiona przeciwko HPV (kontrolna) | Grupa szczepiona przeciwko HPV | HR (95% CI) | |||
Liczba przypadków | IRa | Liczba przypadków | IRb | ||
w zależności od czasu jaki upłynął od szczepienia | |||||
0–2 mies. | 21 | 0,41 | 6 | 1,87 | 5,35 (2,01–14,27) |
2–12 mies. | 21 | 0,39 | 9 | 1,33 | 3,94 (1,58–9,78) |
>12 mies. | 21 | 0,31 | 4 | 1,02 | 2,43 (0,69–8,54) |
w zależności od rodzaju szczepionki | |||||
HPV-4 | 21 | 0,37 | 17 | 1,28 | 3,78 (1,70–8,41) |
HPV-2 | 21 | 0,37 | 2 | 2,89 | 8,08 (1,69–38,61) |
z zależności od wcześniejszego zakażenia dróg oddechowych lub układu pokarmowego | |||||
poprzedzone zakażeniem | 10 | 0,19 | 10 | 0,72 | 4,52 (1,45–14,03) |
niepoprzedzone zakażeniem | 11 | 0,18 | 9 | 0,65 | 3,60 (1,24–10,48) |
a standaryzowany współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat) b surowy współczynnik zapadalności (liczba przypadków/100 000 osobolat) HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, IR – współczynnik zapadalności, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo |
Wykazano również, że ryzyko wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit zmniejsza się wraz z upływem czasu od szczepienia i jest największe w ciągu pierwszych 3 miesięcy po szczepieniu (HR: 1,31 [95% CI: 1,04–1,65]). Po upływie 3–12 miesięcy oraz >12 miesięcy od szczepienia nie obserwowano istotnie statystycznego zwiększenia ryzyka wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit – HR wyniosło odpowiednio 1,15 (95% CI: 0,93–1,42) oraz 1,13 (95% CI: 0,88–1,42).
Wnioski: Szczepienie przeciwko HPV nie zwiększa ryzyka wystąpienia większości analizowanych chorób autoimmunizacyjnych u młodych kobiet. Zaobserwowane większe ryzyko wystąpienia ZGB po szczepieniu HPV wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach.
Komentarz
dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) ze względu na właściwości onkogenne i powszechne występowanie (najczęstsze zakażenie narządów płciowych) odpowiada za około 10% nowotworów u człowieka, głównie okolic płciowych (rak szyjki macicy, sromu, odbytu), ale też gardła, krtani i innych narządów.1,2 Od niedawna w celu zapobiegania zakażaniom HPV – i w konsekwencji wspomnianym nowotworom – można stosować szczepionki (2-walentna szczepionka przeciwko HPV [HPV-2] od 2006 r., 4-walentna szczepionka przeciwko HPV [HPV-4] od 2007 r., 9-walentna szczepionka przeciwko HPV [HPV-9] od 2015 r.). Wbrew oczekiwaniom szczepienia te nie są jednak popularne, choć chronią przed rakiem i są zalecane do powszechnego stosowania u nastolatków m.in. w Stanach Zjednoczonych, Niemczech, Wielkiej Brytanii, Australii, Kanadzie i Izraelu. Jedną z przyczyn tego stanu są podsycane przez ruchy antyszczepionkowe obawy o odległe zdarzenia niepożądane, w tym bezpłodność u kobiet, złożony zespół bólu regionalnego (complex regional pain syndrome – CRPS), zespół tachykardii posturalnej (postural tachycardia syndrome – POTS) i inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym.3-7 W badaniach przedrejestracyjnych nie wykryto związku między szczepieniami przeciwko HPV a chorobami autoimmunizacyjnymi, jednak w przeszłości po podaniu niektórych szczepionek obserwowano zwiększone ryzyko zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB [szczepionka przeciwko grypie w 1976 r.]), a w populacji szczepionej przeciwko HPV rozpoznano przypadki chorób autoimmunizacyjnych.4-11 Późniejsze badania obserwacyjne w Stanach Zjednoczonych, Europie Północnej i Francji nie potwierdziły związku szczepień przeciwko HPV z autoimmunizacją, jednak odróżnienie zwykłego zbiegu okoliczności (koincydencji) od związku przyczynowego między rzadko występującym działaniem niepożądanym a szczepieniem jest bardzo trudne, ponieważ wymaga obserwacji dużej populacji, najlepiej w badaniu z randomizacją (RCT), co rzadko jest możliwe.
Jak dotąd nie wiadomo, czy szczepionki przeciwko HPV zwiększają ryzyko rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, bowiem rzadkie działania niepożądane mogą pozostać niewykryte w badaniach przedrejestracyjnych. Takie przypadki obserwowano na przykład w odniesieniu do wgłobienia po szczepionce Rotashield oraz narkolepsji po szczepionce przeciwko grypie pandemicznej.12
Autorzy komentowanego artykułu przeprowadzili największe jak dotąd badanie obserwacyjne w celu oceny ryzyka rozwoju chorób autoimmunizacyjnych po szczepieniu przeciwko HPV, które umożliwiło także ocenę ryzyka wystąpienia rzadkich chorób, takich jak choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego (OUN), toczeń rumieniowaty skórny lub układowy, twardzina miejscowa lub układowa, zapalenia naczyń, reumatoidalne lub młodzieńcze zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe lub skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, celiakia, cukrzyca typu 1, zapalenie tarczycy, zapalenie trzustki i nieswoiste zapalenie jelit. Obserwacje dużej grupy dziewcząt (>2 miliony dziewcząt będących w chwili szczepienia w wieku 13–16 lat) wskazują, że szczepienie przeciwko HPV nie zwiększa ryzyka wystąpienia wymienionych chorób autoimmunizacyjnych, z wyjątkiem ZGB i być może nieswoistego zapalenia jelit.
Komentując możliwy związek szczepienia przeciwko HPV z ZGB – aktualnie najczęstszą przyczyną porażeń wiotkich – oraz jego wpływ na decyzje dotyczące szczepienia, trzeba koniecznie wspomnieć, że właściwą decyzję w zależności od oceny ryzyka można podjąć tylko na podstawie porównania ryzyka interwencji medycznej z alternatywną opcją, czyli brakiem szczepienia i możliwością zakażenia HPV. Jeżeli nawet szczepienie zwiększa ryzyko ZGB, to chroni przed rakiem. Naturalne zakażenie HPV, podobnie jak inne infekcje, również może być przyczyną wystąpienia ZGB.8,9 Szczepienie przeciwko grypie zwiększało ryzyko ZGB w znacznie mniejszym stopniu niż jej przechorowanie (ok. 6 razy mniej).8 W komentowanym badaniu obserwację kontynuowano jedynie przez 2 lata po szczepieniu, a zakażenie HPV u osób nieszczepionych może nastąpić po rozpoczęciu życia seksualnego, dlatego nie można porównać całkowitego ryzyka wystąpienia ZGB w obu grupach. W celu porównania ryzyka ZGB po szczepieniu i naturalnym zakażeniu HPV należałoby przeprowadzić badania z zastosowaniem innej metodologii. Z komentowanego artykułu można wysnuć bardzo ważny wniosek, że nie ma dowodów, aby szczepienie przeciwko HPV zwiększało ryzyko rozwoju poważnych chorób autoimmunizacyjnych. Biorąc pod uwagę narastający problem chorób nowotworowych, w tym zwiększającą się liczbę nowotworów związanych z HPV, nadal warto zalecać szczepienia przeciwko HPV zgodnie z aktualnym Programem Szczepień Ochronnych na rok 2018.13
Piśmiennictwo o komentarza:
1. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Committee Opinion No. 641: Human Papillomavirus Vaccination. Obstet. Gynecol., 2015; 126: e38–432. Graham S.V.: The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review. Clin. Sci. (Lond), 2017; 131: 2201–2221
3. European Medicines Agency. EMA confirms evidence does not support that they cause CRPS or POTS. Eur. Med. Agency, 2015 (www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_ Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500 196773.pdf)
4. Chao C., Klein N.P., Velicer C.M. i wsp.: Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J. Intern. Med., 2012; 271: 193–203
5. Arnheim-Dahlström L., Pasternak B., Svanström H. i wsp.: Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ, 2013; 347: f5906
6. Scheller N.M., Svanström H., Pasternak B. i wsp.: Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA, 2015; 313: 54–61
7. Grimaldi-Bensouda L., Guillemot D., Godeau B. i wsp.: Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. J. Intern. Med., 2014; 275: 398–408
8. Vellozzi C., Iqbal S., Broder K.: Guillain-Barre syndrome, influenza, and influenza vaccination: the epidemiologic evidence. Clin. Infect. Dis., 2014; 58: 1149–1155
9. Winer J.B., Hughes R.A., Anderson M.J. i wsp.: A prospective study of acute idiopathic neuropathy. II. Antecedent events. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1988; 51: 613–618
10. Dieleman J., Romio S., Johansen K. i wsp.: Guillain-Barre syndrome and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: multinational case-control study in Europe. BMJ, 2011; 343: d3908
11. Sarntivijai S., Xiang Z., Shedden K.A. i wsp.: Ontology-based combinatorial comparative analysis of adverse events associated with killed and live influenza vaccines PLoS One, 2012; 7: e49 941
12. European Centre for Disease Prevention and Control. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination (a multi-country European epidemiological investigation). Stockholm, ECDC, September 2012
13. Załącznik do komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 31 października 2017 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2018. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z dnia 31 października 2017 r., poz. 108.