Skuteczność MMRV w zapobieganiu ospie wietrznej

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 61–62.

Opracowała dr n. med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: CI* – przedział ufności, ELISA – test immunoenzymatyczny, IU – jednostka międzynarodowa, MMR – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka, V – szczepionka przeciwko ospie wietrznej, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca

Wprowadzenie

Prawie od 20 lat w Stanach Zjednoczonych oraz w niektórych krajach europejskich zaleca się szczepienie przeciwko ospie wietrznej zdrowych dzieci, które jeszcze nie chorowały na ospę. Pierwotnie stosowano pojedynczą dawkę atenuowanej („żywej”), monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej (V). Od 2007 roku rekomenduje się podawanie 2 dawek szczepionki (p. Med. Prakt. Pediatr. 3/2004, s. 77–80 – przyp. red.). Zalecenie to można realizować z wykorzystaniem szczepionki skojarzonej przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV). Jak dotąd nie oceniono, czy oba schematy szczepienia są równie skuteczne i bezpieczne.

Pytanie kliniczne

Czy u dzieci w wieku 12–22 miesięcy podanie 2 dawek skojarzonej szczepionki MMRV zapewnia lepszą skuteczność w zapobieganiu ospie wietrznej niż 1 dawka monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza per protocol dla oceny skuteczności i immunogenności, analiza ITT dla oceny bezpieczeństwa

Lokalizacja

111 ośrodków w 10 krajach europejskich (w tym w Polsce)

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci w wieku 12–22 miesięcy, prawdopodobny kontakt z dziećmi, które nie chorowały na ospę wietrzną i nie były szczepione przeciwko tej chorobie (rodzeństwo, zabawa z takimi dziećmi przez >5 min w tygodniu, kontakt w żłobku).

Kryteria wykluczające: m.in. w wywiadzie odra, świnka, różyczka lub ospa wietrzna, lub wcześniejsze szczepienie przeciwko tym chorobom.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 3 grup (w stosunku 3:3:1), w których otrzymywały odpowiednio:

• 2 dawki szczepionki MMRV w odstępie 42 dni (Priorix Tetra, GSK) – grupa MMRV;
• szczepionkę MMR (Priorix, GSK), a po 42 dniach szczepionkę MMR oraz V (Varilrix, GSK) – grupa MMR+V;
• 2 dawki szczepionki MMR w odstępie 42 dni – grupa kontrolna.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: ospa wietrzna potwierdzona >42 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki;
– dodatkowe: (1) ospa wietrzna o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu potwierdzona laboratoryjnie >42 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki, (2) ochronne miano przeciwciał przeciwko VZV;
– inne: niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), ciężkie działania niepożądane.

Definicje i metody pomiaru:
– ospę wietrzną potwierdzano na podstawie powiązania epidemiologicznego lub wykrycia DNA VZV;
– stężenie przeciwciał przeciwko VZV oznaczano w próbce krwi metodą ELISA w 0, 42. i 84. dniu oraz 1 i 2 lata po randomizacji; dodatnią odpowiedź serologiczną zdefiniowano jako osiągnięcie ochronnego miana przeciwciał przeciwko VZV (stężenie ≥50 mIU/ml u dziecka, które wstępnie było seronegatywne [<25 mIU/ml]);
– NOP – miejscowe NOP (ból, zaczerwienienie, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia) oceniano w ciągu 4 dni po podaniu każdej dawki szczepionki; uogólnione NOP oceniano w ciągu 43 dni po każdej dawce, a gorączkę (≥38°C w odbytnicy i ≥37,5°C pod pachą) także w ciągu 15 dni po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 5803 dzieci: 2489 otrzymało 2 dawki MMRV, 2487 – MMR (2 dawki) + V (1 dawkę), a 827 stanowiło grupę kontrolną (2 dawki MMR). Okres obserwacji wynosił średnio 36 miesięcy. W czasie badania około 21% badanych dzieci (odpowiednio: 23,1; 20,9 i 19,4%) miało bezpośredni kontakt z chorym na ospę wietrzną i/lub półpasiec. Ospę wietrzną potwierdzono u 37 dzieci z grupy MMRV, u 243 z grupy MMR+V i u 201 z grupy kontrolnej (w tym ospę o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu odpowiednio u: 2, 37 i 117 dzieci).

• 2 dawki szczepionki skojarzonej MMRV (w porównaniu z grupą kontrolną) skuteczniej zapobiegały zachorowaniom na ospę wietrzną, a zwłaszcza na ospę o umiarkowanym i ciężkim przebiegu, niż 1 dawka monowalentnej szczepionki przeciwko ospie (grupa MMR+V [tab. 2.]).

Tabela 2. Dwie dawki skojarzonej szczepionki MMRV vs jedna dawka monowalentnej szczepionki V w profilaktyce ospy wietrznej u dzieci
Punkty końcowe badania	Grupa kontrolna (na 100 osób/rok)	Grupa MMR+V (na 100 osób/rok)	Grupa MMRV (na 100 osób/rok)	Skuteczność szczepienia RRR (95% CI)
ospa wietrzna potwierdzona	10,4	3,8		65,4 (57,2–72,1)
	10,4		0,6	94,9 (92,4–96,6)
ospa wietrzna o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu	5,4	0,6		90,7 (85,9–93,9)
	5,4		0	99,5 (97,5–99,9)



• W grupie szczepionej przeciwko ospie wietrznej 2 dawkami, w porównaniu z grupą szczepioną 1 dawką, u większego odsetka dzieci wykryto ochronne miano przeciwciał przeciwko VZV (2 lata po szczepieniu: 96,1 vs 78,2%), a stężenie przeciwciał było większe.
• NOP nieco częściej obserwowano w grupie MMRV (najczęściej występowała gorączka i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia [tab. 3.]).

Tabela 3. Częstość występowania NOP po szczepieniu przeciwko ospie wietrznej w zależności od zastosowanego schematu
Punkty końcowe badania	Grupa kontrolna MMR (%)	Grupa MMR+V (%)	Grupa MMRV (%)
po pierwszej dawce
zaczerwienienie	14,1	19,3a	17,5
ból	7,8	10,4a	9,5
obrzęk	2,3	4,6a	4,9
gorączka	39,8	44,5	57,4
po drugiej dawce
zaczerwienienie	9,3	13,7b	24,8
ból	6,5	8,1b	12
obrzęk	1,2	4b	9,5
gorączka	22,3	26	24,9
a po podaniu szczepionki MMR b po podaniu szczepionki V



• Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u około 19% dzieci (z podobną częstością w poszczególnych grupach). Jedynie 8 przypadków zakwalifikowano jako działania związane ze szczepieniem, w tym: w grupie MMRV – drgawki gorączkowe (po pierwszej dawce – 3 przypadki), w grupie MMR+V – półpasiec (1), grudkowa osutka (1), zakażenie bakteryjne (1), ropień okołomigdałkowy (1), a w grupie kontrolnej – drgawki gorączkowe (po pierwszej dawce – 1).

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?
W krajach, w których realizowane są powszechne szczepienia przeciwko ospie wietrznej (np. w Stanach Zjednoczonych od 1995 r. i w Urugwaju od 1999 r.), zaobserwowano istotne zmniejszenie zapadalności na ospę wietrzną, liczby hospitalizacji oraz zgonów w następstwie powikłań tej choroby. Jednak wkrótce zwrócono uwagę, że u dzieci, które otrzymały pojedynczą dawką szczepionki, po kontakcie z chorym może się rozwinąć ospa wietrzna z tzw. przełamania odporności. Obserwacje te skłoniły Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) do wydania w 2007 roku zalecenia rutynowego podawania 2 dawek szczepionki.¹ Wytyczne te opracowano, gdy się okazało, że zachorowania na ospę wietrzną w zwiększającej się grupie zaszczepionych dzieci stanowią coraz większy odsetek ogółu zachorowań.¹ Nadzór epidemiologiczny w Stanach Zjednoczonych wykazał, że początkowo zmniejszenie zapadalności na ospę wietrzną było równoległe do odsetka zaszczepionych – po zaszczepieniu 90% dzieci zapadalność zmniejszyła się o 90–91%.² Niestety w latach 1996–2005, mimo stale zwiększającej się wyszczepialności, zwiększył się także odsetek zachorowań na ospę wietrzną (z 2 do 56%) wśród osób zaszczepionych (ocena dotyczyła odsetka wszystkich zachorowań).²

Szczepienie przeciwko ospie wietrznej można wykonać zarówno szczepionką monowalentną (np. Varilrix), jak i skojarzoną szczepionką przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV, np. Priorix Tetra). Jak wiadomo, zmniejszenie liczby szczepionek (a raczej liczby wkłuć) zwiększa ich akceptację przez rodziców i dzieci, co z kolei ułatwia terminową realizację programu szczepień ochronnych.³

Czego jeszcze nie wiadomo?
Szczepionki skojarzone MMRV zostały dopuszczone do sprzedaży w 2005 roku na podstawie dowodów pośrednich – potwierdzenia co najmniej równoważnej immunogenności ocenianej na podstawie korelatu odporności, jakim jest miano swoistych przeciwciał, w tym przeciwko ospie wietrznej (anty-VZV). Praktyka kliniczna potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo szczepień realizowanych szczepionkami skojarzonymi MMRV, jednak jak dotąd nie oceniono ich skuteczności w prospektywnych badaniach klinicznych z randomizacją. Zalecenia ACIP dotyczące stosowania schematu 2-dawkowego oparto na opisanych powyżej obserwacjach epidemiologicznych. Powstała potrzeba oceny skuteczności (efficacy) schematu 2-dawkowego realizowanego szczepionką MMRV.

Co nowego wnosi badanie?
W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w krajach o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną w Europie (w tym w Polsce) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo podawania pojedynczej dawki szczepionki przeciwko ospie wietrznej (Varilrix) oraz 2 dawek szczepionki skojarzonej MMRV (Priorix Tetra), w porównaniu z grupą kontrolną, w której stosowano 2 dawki szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR [Priorix]). Głównym punktem końcowym badania było zachorowanie na ospę wietrzną potwierdzone metodą PCR (wykrycie DNA VZV w płynie pęcherzykowym) lub przez powiązanie epidemiologicznie. Dodatkowo w badaniu oceniono ciężkość zachorowania określaną na podstawie zmodyfikowanej skali Vazqueza i wsp. oraz immunogenność szczepionek.

Wyniki badania wskazują, że 2 dawki szczepionki MMRV są skuteczniejsze w zapobieganiu zachorowaniom na ospę wietrzną niż pojedyncza dawka szczepionki monowalentnej. W warunkach badania RCT skuteczność ta niezależnie od nasilenia choroby sięgała 95%, natomiast w ciężkich przypadkach przekraczała 99%. Komentowane badanie jest pierwszym badaniem, w którym bezpośrednio oceniono skuteczność 4-walentnej szczepionki.

Czy wyniki badania są wiarygodne?
Starannie zaplanowane badanie zostało prawidłowo przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby przez zespół doświadczonych badaczy. Monitorowanie badania zlecono natomiast odpowiednio przeszkolonej grupie zewnętrznej. Pacjentów i zastosowaną metodykę opisano dokładnie i przejrzyście, a wyniki badania opublikowano w renomowanym czasopiśmie. Nie ma zatem powodu, aby poddawać w wątpliwość jego wiarygodność, choć warto zwrócić uwagę na dwa aspekty stanowiące pewne ograniczenia.

Po pierwsze, pewne wątpliwości może wzbudzać subiektywna ocena ciężkości przebiegu klinicznego ospy wietrznej. Duże znaczenie przypisano liczbie wykwitów, co moim zdaniem nie oddaje w pełni nasilenia choroby.

Po drugie, wiele przypadków ospy wietrznej o łagodnym przebiegu, zwłaszcza u dzieci szczepionych przeciwko tej chorobie, rozpoznano na podstawie związku epidemiologicznego pomimo ujemnego wyniku oznaczeń DNA VZV, podczas gdy łagodne, skąpoobjawowe przypadki najczęściej są mylone, na przykład z opryszczką skóry lub zakażeniami enterowirusowymi. Przypomnę, że badanie przeprowadzono w krajach o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną, gdzie dzieci uczęszczające do żłobków i przedszkoli bardzo często są narażone na kontakt z tą chorobą i taką informację podają w wywiadzie. W związku z tym liczba rozpoznanych przypadków ospy u dzieci uprzednio zaszczepionych mogła być zawyżona, co z kolei mogło zmniejszyć wyliczoną skuteczność szczepionki.

Do analizy skuteczności włączono tylko pacjentów szczepionych zgodnie z protokołem (per protocol), natomiast nie przeprowadzono analizy zgodnie z randomizacją do grup (ITT), czyli niezależnie od ukończenia pełnego schematu szczepienia, co bardziej odpowiadałoby realiom życia. Mogło to zawyżyć obliczoną skuteczność szczepień. Ponieważ oba wspomniane czynniki wpływały przeciwstawnie na wyniki, być może ich działanie znosiło się, zmniejszając błąd oszacowania.

Jak w każdym badaniu klinicznym, nie otrzymaliśmy odpowiedzi na wszystkie nurtujące pytania. Autorzy porównanywali skuteczność 2 dawek MMRV z pojedynczą dawką szczepionki monowalentnej, a nie z jej dwiema dawkami. Do badania kwalifikowano wyłącznie niemowlęta w wieku 12–22 miesięcy, a zatem nie oceniono skuteczności szczepionki MMRV w starszych grupach wiekowych. Nadal nie wiemy też, jak długo będzie się utrzymywać odporność poszczepienna – w publikacji przedstawiono wyniki 3-letniej obserwacji, jednak badanie jest wciąż kontynuowane. Otwartym problemem pozostaje opisywana w piśmiennictwie zwiększona częstość występowania drgawek gorączkowych po podaniu pierwszej dawki MMRV. Zaobserwowano, że u dzieci w wieku 12–23 miesięcy 5–12 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki MMRV występuje 2-krotnie większe ryzyko drgawek gorączkowych niż u dzieci, którym podano osobno szczepionkę MMR i V w trakcie tej samej wizyty.⁴ W konsekwencji ACIP zalecił, aby pierwsze szczepienie przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej u dzieci w wieku 12–47 miesięcy realizować albo szczepionką MMR i monowalentną szczepionką przeciwko ospie, albo – zachowując szczególną ostrożność podczas kwalifikacji – szczepionką MMRV.⁵

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Badanie prowadzono w krajach Europy o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną, w tym w Polsce, dlatego płynące z niego wnioski można wdrożyć do praktyki klinicznej w naszym kraju. W badaniu tym wykazano, że 2 dawki szczepionki MMRV są w warunkach rzeczywistych bardzo skuteczne (>95% skuteczność w zapobieganiu wszystkim zachorowaniom na ospę wietrzną). Potwierdzono także bezpieczeństwo tej interwencji, nie wykazując nowych istotnych działań niepożądanych szczepionek.

Podsumowując, badanie pozwala wyciągnąć ważny wniosek: w krajach o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną, do których należy Polska, nawet pojedyncza dawka monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej dobrze chroni przed ospą o ciężkim przebiegu, a 2 dawki szczepionki skojarzonej MMRV w praktyce chronią zaszczepione dzieci przed wszelkimi postaciami ospy wietrznej. Jest to kolejny argument za upowszechnieniem szczepień przeciwko ospie wietrznej u Polsce.