Kompleksowe monitorowanie bezpieczeństwa szczepień

06.02.2013
Comprehensive monitoring of vaccination safety
dr med. Piotr Kramarz

Specjalnie dla Medycyny Praktycznej

dr med. Piotr Kramarz
European Centre for Disease
Prevention and Control (ECDC),
Sztokholm, Szwecja


Tłumaczyła dr med. Agnieszka Matkowska-Kocjan

Wprowadzenie

Szczepienia ochronne należą do najefektywniejszych kosztowo interwencji medycznych.1 Stosowanie skutecznych programów szczepień przyczyniło się do eliminacji lub niemal całkowitego ograniczenia problemu niektórych chorób zakaźnych, lub znacznego zmniejszenia zapadalności na inne choroby.2 Pojawiają się nowe, wysoce skuteczne i bezpieczniejsze szczepionki, a kolejne są w trakcie badań przedklinicznych lub klinicznych.

Nadal jednak dalecy jesteśmy od eliminacji wielu chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Co więcej, z uwagi na zbyt mały odsetek zaszczepionych, zapadalność na niektóre choroby może się nawet zwiększać, prowadząc do powstawania ognisk epidemii. Jednym z głównych problemów, które utrudniają zaszczepienie wystarczającego odsetka populacji koniecznego do kontroli rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych, jest – jak się wydaje – brak zaufania społeczeństwa do skutecznych systemów monitorowania bezpieczeństwa i efektywności (skuteczności rzeczywistej) szczepień.3 Przejrzyste monitorowanie i ocena bezpieczeństwa szczepień są zatem kluczowymi elementami decydującymi o sukcesie programów szczepień, a więc również o możliwości zapobiegania epidemiom chorób zakaźnych.

Od szczepień ochronnych oczekuje się lepszego profilu bezpieczeństwa niż od innych produktów leczniczych, ponieważ zazwyczaj wykonuje się je u osób w pełni zdrowych, a w dodatku – w większości u dzieci.4 W odpowiedzi na najnowsze osiągnięcia wakcynologii kręgi sceptyków często wysuwają niesprecyzowane argumenty niepoparte dowodami naukowymi (np. „zbyt wiele szczepionek, zbyt wczesne wykonywanie szczepień, nadmierne obciążenie układu odpornościowego”, itd.).5 Historia pokazuje, że obawy dotyczące bezpieczeństwa szczepień, nawet jeśli ich podstawy zostały później obalone i uznane za nieprawdziwe, prowadzą do zmniejszenia odsetka zaszczepionych osób w populacji i pośrednio do ponownego zwiększenia zapadalności na niektóre choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia (tab.).

Przedrejestracyjne badania kliniczne nie pozwalają na wychwycenie niezwykle rzadkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), dlatego niezbędny jest skuteczny nadzór po zarejestrowaniu szczepionki i jej stosowaniu na szeroką skalę w codziennej praktyce, poza ścisłym protokołem badawczym.6 Niezależne monitorowanie bezpieczeństwa szczepień, jednoznacznie oddzielone od wpływów różnych potencjalnie zainteresowanych grup, jest konieczne przez cały „cykl życiowy” szczepionki. W tym artykule opisałem w skrócie poszczególne fazy tego procesu.

Badania przed dopuszczeniem szczepionki do użytku (przedrejestracyjne)

Działania w fazie przedrejestracyjnej są zwykle podejmowane przez ośrodki akademickie i producentów szczepionek. Obejmują one badania laboratoryjne, badania na zwierzętach, a przede wszystkim badania kliniczne z udziałem ludzi. Protokoły tych ostatnich badań mają ściśle określone kryteria (badania z randomizacją), jednak zazwyczaj nie są prowadzone na wystarczająco dużą skalę, by móc wychwycić ewentualne bardzo rzadkie, ciężkie NOP lub takie, które występują w odległym okresie po szczepieniu.6 W niektórych niedawno przeprowadzonych badaniach klinicznych III fazy uczestniczyło co najmniej 70 000 osób,7,8 ale nawet bardzo duże przedrejestracyjne badania kliniczne nie dają całkowitej pewności, że szczepionka nie będzie się wiązać z występowaniem jakiegoś bardzo rzadkiego zdarzenia niepożądanego.

Pozwolenie na dopuszczenie do użytku

Za ocenę naukową wniosków o dopuszczenie do użytku produktów leczniczych do stosowania u ludzi (w tym szczepionek) odpowiedzialne są urzędy rejestracyjne. W Unii Europejskiej (UE) przed wydaniem zezwolenia uwzględnia się także ocenę przedstawianego przez producenta szczepionki planu zarządzania ryzykiem.

Zalecenia dotyczące szczepień

W UE ustalanie zaleceń dotyczących szczepień (w tym szczegółowych programów szczepień ochronnych oraz populacji docelowych) leży w gestii władz poszczególnych krajów członkowskich. Obowiązujące aktualnie w krajach UE programy szczepień (p. Programy szczepień ochronnych w Unii Europejskiej. Czym się różnią?) często zależą od uwarunkowań historycznych lub tradycji, zakresu świadczonych usług zdrowotnych oraz rejestracji poszczególnych szczepionek w danym kraju. Opracowano je na podstawie różnorodnych potrzeb poszczególnych krajów i zależą one zarówno od modelu organizacji systemu ochrony zdrowia, jak i systemu organizacji edukacji. W ciągu ostatnich 10 lat dostępność nowych preparatów szczepionek skojarzonych zarejestrowanych w UE poprzez zcentralizowane procedury Europejskiej Agencji Leków (EMA) umożliwiła zastosowanie tych preparatów w programach szczepień w różnych krajach.

Na poziomie UE opinie naukowe formułowane przez European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) dotyczą między innymi szczepień ochronnych i w takich przypadkach określa się je zwyczajowo jako „stanowisko ECDC na temat danego szczepienia ochronnego”. Dokumenty te zawierają zazwyczaj rozdział poświęcony bezpieczeństwu szczepień.9 Przy tworzeniu takich wytycznych ECDC analizuje dostępne dowody i formułuje opinie naukowe na temat szczepień, podając zwykle różne opcje dotyczące ich stosowania. Udaje się to osiągnąć dzięki współpracy naukowców z ECDC z czołowymi europejskimi ekspertami w odpowiednich dziedzinach.

Monitorowanie bezpieczeństwa szczepień po dopuszczeniu preparatu do użytku

Niekiedy szczepionka rzeczywiście wywołuje ciężkie zdarzenie niepożądane. W takich sytuacjach należy koniecznie podjąć odpowiednie działanie, pomimo że preparat pozytywnie przeszedł wcześniej ścisłą obserwację i ocenę bezpieczeństwa w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych. Takie zdarzenia zazwyczaj występują zbyt rzadko i/lub zbyt późno po podaniu szczepionki, aby mogły zostać wykryte w fazie przedrejestracyjnej. Z tego względu monitorowanie szczepień po dopuszczeniu szczepionek do użycia stanowi kluczowy element kontrolowania ich bezpieczeństwa. Sprzyja to również podtrzymywaniu zaufania społecznego do szczepień ochronnych i kontrolowaniu zachorowań, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Choć państwowe instytucje nadzorujące odgrywają kluczową rolę w ocenie bezpieczeństwa szczepień, to jednak to skomplikowane zadanie wymaga ścisłej współpracy wielu podmiotów – instytucji zdrowia publicznego, personelu placówek opieki zdrowotnej, pacjentów, rodziców, producentów szczepionek i firm ubezpieczeniowych. Kompleksowe monitorowanie bezpieczeństwa szczepień po dopuszczeniu do użytku obejmuje kilka elementów (etapów).

Etap wstępny – wykrywanie niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepionek opiera się na rutynowym, dobrowolnym (tzw. spontanicznym) zgłaszaniu niepożądanych zdarzeń po szczepieniu przez fachowy personel placówek opieki zdrowotnej lub zaszczepione osoby (albo rodziców dzieci). Takie systemy stanowią podstawę monitorowania bezpieczeństwa szczepień i funkcjonują we wszystkich państwach członkowskich UE. Odbiorcami takich zgłoszeń są zazwyczaj wyznaczone krajowe instytucje nadzorujące (w Polsce zgłoszenia podejrzenia NOP kieruje się do właściwego terenowo Państwowego Powiatowego Inspektora Sanitarnego, a ostatecznie trafiają one, po zebraniu dodatkowych danych, do Zakładu Epidemiologii Państwowego Zakładu Higieny w Warszawie i Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych – przyp. red.; p. Szczepienia – co z tym bezpieczeństwem?). Zgłoszenia te są stale przekazywane do europejskiej bazy danych EMA, nazwanej Eudravigilance.10 Podobny system – Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) – funkcjonuje w Stanach Zjednoczonych.11 Dobrowolne zgłaszanie niepożądanych zdarzeń po szczepieniu umożliwia szybkie wychwycenie niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepień, ale jest również związany z jednej strony z ryzykiem niedostatecznej zgłaszalności, a z drugiej z ryzykiem rejestrowania błędnych zgłoszeń zdarzeń niemających związku ze szczepieniem.12 Co ważne, w systemach tych nie można jednoznacznie udowodnić lub wykluczyć związku pomiędzy szczepieniem a wystąpieniem zdarzenia niepożądanego. W niektórych przypadkach zdarzenia niepożądane po szczepieniu mogą być tylko czasowo związane ze szczepieniami ochronnymi, a więc mogą wystąpić przypadkowo, bez związku przyczynowego ze szczepieniem. Z tego względu systemy dobrowolnego zgłaszania niepożądanych zdarzeń po szczepieniu mogą służyć jedynie do formułowania hipotez dotyczących NOP, które później należy zweryfikować w formalnych badaniach epidemiologicznych (najczęściej analitycznych, tzn. z grupą kontrolną – przyp. red.). W niedawno przeprowadzonym przez ekspertów przeglądzie raportów VAERS związek przyczynowo-skutkowy można było ocenić w odniesieniu do 87% zgłoszeń. Tylko 3% zdarzeń zaklasyfikowano jako jednoznacznie związane przyczynowo ze szczepieniem.13

W UE weryfikację niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepień przeprowadza EMA oraz krajowe organizacje nadzorujące bezpieczeństwo produktów leczniczych. Oceny tej dokonuje się często wstępnie poprzez porównanie zapadalności oszacowanej na podstawie dobrowolnych zgłoszeń danego zdarzenia z zapadalnością podstawową, czyli oczekiwaną bez szczepień (ang. observed versus expected analysis).14 Analizy zapadalności obserwowanej oraz oczekiwanej można właściwie dokonywać z wyprzedzeniem, zanim pojawią się jakiekolwiek nie pokojące sygnały, w ramach ciągłego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień. Określa się je jako tzw. szybkie cykliczne analizy (ang. rapid cycle analyses), a do ich przeprowadzenia wykorzystuje się metodę statystyczną stosowaną w amerykańskim projekcie Vaccine Safety Datalink nadzorowanym przez amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC). W analizach tych co tydzień lub miesiąc porównuje się liczbę wybranych zdarzeń występujących w grupie osób poddawanych szczepieniom oraz we właściwie dobranej grupie kontrolnej. Przekroczenie ustalonej wcześniej dla danego okresu obserwacji dopuszczalnej wartości ilorazu prawdopodobieństwa generuje „sygnał ostrzegawczy”. Natomiast jeśli wartość ta pozostaje na ustalonym wcześniej poziomie, wniosek z analizy brzmi „brak niepokojącego sygnału”. W tej metodzie należy koniecznie uwzględnić wielokrotne testowanie przy użyciu specjalnych testów statystycznych lub podobnych metod badawczych. Wymaga ona także stałego dostępu do danych z okresów tygodniowych lub miesięcznych dotyczących liczby zgłoszonych zdarzeń po szczepieniach oraz liczby podanych w tym przedziale czasu szczepionek, do czego niezbędne jest posiadanie dużej i na bieżąco aktualizowanej elektronicznej bazy danych.15

Etap drugi – weryfikacja hipotezy. Po zidentyfikowaniu wiarygodnego sygnału ostrzegawczego konieczne jest zazwyczaj przeprowadzenie formalnych badań epidemiologicznych w celu zweryfikowania hipotezy dotyczącej bezpieczeństwa szczepienia. Na tym etapie stosuje się różne rodzaje obserwacyjnych badań klinicznych. Jednym z najczęściej stosowanych protokołów badawczych jest badanie kliniczno-kontrolne (case-control studies), w którym oblicza się iloraz szans, że osoby, u których wystąpiło określone zdarzenie niepożądane, były wcześniej zaszczepione, w porównaniu z osobami, u który to zdarzenie nie wystąpiło.16,17 Jeżeli dostępne są duże bazy danych dotyczące całych populacji, przeprowadza się duże badania kohortowe z retrospektywnym pozyskiwaniem danych, w których ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego można porównać w kohorcie osób szczepionych i nieszczepionych.18 Ostatnio pojawiły się alternatywne schematy badań obserwacyjnych, do których kwalifikuje się tylko osoby z niepożądanym zdarzeniem po szczepieniu (ang. self-control lub case-only), takie jak badania z analizą typu self-controlled case series.19,20 Taka konstrukcja badawcza opiera się na zasadach badań kohortowych, a uczestnicy badania (czyli osoby, u których wystąpiło niepożądane zdarzenie po szczepieniu) stanowią sami dla siebie grupę kontrolną. Do takich metod zalicza się również badania oparte na układzie naprzemiennym (ang. case-crossover design), w którym wykorzystuje się logikę badań kliniczno-kontrolnych, ale zamiast grup kontrolnych pacjentów stosuje się kontrolne okresy obserwacji.21

W rzadkich przypadkach do badania potencjalnego związku pomiędzy stosowaniem szczepień i wystąpieniem zdarzenia niepożądanego stosuje się tzw. badania ekologiczne, które mają charakter badań opisowych.22,23 Stosowano również inne metody: tzw. case-centered24 oraz difference-in-difference.25

W celu potwierdzenia lub wykluczenia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy niezwykle rzadkimi zdarzeniami niepożądanymi a szczepieniami, konieczne jest przebadanie szczególnie dużych populacji pacjentów (liczących miliony osób). Często przekracza to możliwości pojedynczych państw, nawet tych o dużej populacji. W celu dotarcia do pożądanej grupy pacjentów, konieczne jest zatem wykorzystanie systemów elektronicznych koordynujących analizę danych z wielu baz. W takich systemach łączy się informacje dotyczące szczepień z rozpoznaniami klinicznymi zdarzeń niepożądanych występujących po szczepieniu. Ponieważ wykorzystuje się już zebrane dane, uzyskanie wyników takich analiz nie zajmuje dużo czasu, co jest niezwykle ważne w aspekcie odpowiednio szybkiej reakcji na obawy związane z bezpieczeństwem szczepień.26

Tabela. Przykłady podejrzeń niepożądanych odczynów poszczepiennych, które ostatecznie odrzucono po przeprowadzeniu badań analitycznych
Szczepionka Sugerowany NOP Mechanizm biologiczny Wpływ na realizację szczepień i epidemiologię choroby Pierwsza publikacja sugerująca NOP (rok) Weryfikacja nie wykazała związku ze szczepieniema
DTPw encefalopatia o ostrym początku u niemowląt nie podano prostego mechanizmu, prawdopodobnego pod względem naukowym w niektórych krajach odsetek zaszczepionej populacji zmniejszył się o połowę, w innych zaprzestano stosowania szczepionek przeciwko krztuścowi, co doprowadziło do wybuchu epidemii krztuśca Kulenkampf (1974)29 Miller (1993)30
MMR nieswoiste zapalenie jelit prowadząca do autyzmu sugerowano złożony mechanizm istotne zmniejszenie odsetka zaszczepionej populacji z następczym zwiększeniem zapadalności na choroby, którym zapobiegała szczepionka (szczególnie na odrę – przyp. red.) Wakefield (1993)31 Davis (2001)32
szczepionka przeciwko WZW typu B stwardnienie rozsiane nie podano prostego mechanizmu, prawdopodobnego pod względem naukowym czasowe zaprzestanie szczepień dzieci w wieku szkolnym we Francji – populacja ta pozostała niezabezpieczona przed zakażeniem Fourrier (2001)33 DeStefano (2007)34
a wybrana przykładowa publikacja
DTPw – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa), MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Zintegrowany elektroniczny system informacji o szczepieniach. Większość opisanych powyżej działań można usprawnić przez wprowadzenie skutecznych elektronicznych rejestrów szczepień, zwanych także systemami informacji o szczepieniach. Dla monitorowania programów szczepień niezbędne jest również gromadzenie danych od świadczeniodawców realizujących szczepienia. Najlepiej jeśli zbiera się je i przetwarza w poufnych, skomputeryzowanych systemach danych populacyjnych. Konieczna jest standaryzacja zbieranych w ten sposób danych, aby możliwe było ich porównywanie pomiędzy różnymi populacjami. Pierwotnie takie systemy rejestracji szczepień tworzono w celu oceny odsetka zaszczepionej populacji objętej krajowym programem szczepień, a zwłaszcza identyfikacji grup, których nie zaszczepiono. Miały one także za zadanie informować świadczeniodawców wykonujących szczepienia o nadchodzących potrzebach uodpornienia pacjentów lub jako automatyczny system przypominania dla pacjentów. Takie rejestry można jednak także wykorzystywać w badaniach nad bezpieczeństwem i skutecznością rzeczywistą (efektywnością) szczepień, jeśli zostaną połączone z innymi medycznymi bazami danych (np. zawierającymi rozpoznania kliniczne z placówek podstawowej opieki zdrowotnej lub szpitali).

Przekazywanie informacji o ryzyku

Skuteczne informowanie o ryzyku związanym ze szczepieniami jest niezwykle ważne, aby w zrozumiały i akceptowalny dla ogółu społeczeństwa sposób wyjaśnić wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa szczepień. Odnosząc się do obaw związanych z bezpieczeństwem szczepień wykorzystanie wiarygodnych danych naukowych jest niezbędne, może jednak nie wystarczyć, w związku z czym bardzo ważna jest skuteczna komunikacja umożliwiająca pacjentom i rodzicom podjęcie świadomej decyzji. Najbardziej zaufanym źródłem informacji dla rodziców jest ich lekarz podstawowej opieki zdrowotnej. Konieczne jest zatem przeprowadzenie badań nad metodami komunikacji w celu poprawy umiejętności fachowego personelu opieki zdrowotnej w zakresie prowadzenia rozmów z pacjentami lub ich rodzicami na temat bezpieczeństwa szczepień.

Programy odszkodowań za niepożądane odczyny poszczepienne

W niektórych krajach działają systemy odszkodowań za negatywne konsekwencje zdrowotne związane z podaniem szczepionek finansowanych przez państwo.27 Jak dotąd takie rządowe programy rekompensat opracowano tylko w niektórych krajach UE – według danych z 2007 roku funkcjonują one w połowie (14/28) krajów europejskich objętych badaniami.28

Podsumowanie

Skuteczne monitorowanie bezpieczeństwa szczepień jest zadaniem złożonym. Obejmuje ono cały „cykl życiowy” szczepionki – począwszy od badań przedrejestracyjnych, aż do okresu po dopuszczeniu do użytku. Wymaga to skoordynowanej współpracy wielu podmiotów zaangażowanych w opracowywanie i produkcję szczepionek, ich rejestrację, tworzenie zaleceń dotyczących immunizacji i monitorowanie realizacji szczepień. Przedrejestracyjne badania kliniczne z randomizacją mogą nie wystarczyć, aby wychwycić bardzo rzadkie poważne zdarzenia niepożądane. Trzeba je uzupełniać zaawansowanymi badaniami epidemiologicznymi, często obejmującymi bardzo duże populacje. O wynikach monitorowania bezpieczeństwa szczepień należy skutecznie informować osoby poddawane szczepieniom w celu utrzymania zaufania społeczeństwa do programów szczepień.

Piśmiennictwo:

1. Lieu T.A., McGuire T.G., Hinman A.R.: Overcoming economic barriers to the optimal use of vaccines. Health Aff. (Millwood), 2005; 24 (3): 666–679
2. Andre F.E., Booy R., Bock H.L., et al.: Vaccination greatly reduces disease, disability, death and inequity worldwide. Bull. World Health Organ., 2008; 86 (2): 140–146
3. Larson H.: The Vaccine Confidence Project. 2012. http://www.vaccineconfidence.org (cyt. 17.11.2012)
4. WHO. Global Vaccine Safety Blueprint. https://extranet.who.int/iris/restricted/bitstream/10 665/70 919/1/WHO_IVB_12.07_eng.pdf (cyt. 17.11.2012)
5. Hilton S., Petticrew M., Hunt K.: „Combined vaccines are like a sudden onslaught to the body’s immune system”: parental concerns about vaccine „overload” and „immune-vulnerability”. Vaccine, 2006; 24 (20): 4321–4327
6. Bonhoeffer J., Bentsi-Enchill A., Chen R.T., et al.: Guidelines for collection, analysis and presentation of vaccine safety data in pre- and post-licensure clinical studies. Vaccine, 2009; 27 (16): 2282–2288
7. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P., et al.: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N. Engl. J. Med., 2006; 354 (1): 23–33
8. Ruiz-Palacios G.M., Pérez-Schael I., Veláquez F.R., et al.: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 2006; 354 (1): 11–22
9. ECDC. ECDC Guidance Documents. http://ecdc.europa.eu/en/publications/guidance/ Pages/index.aspx (cyt. 17.11.2012)
10. EMA. Eudravigilance. http://eudravigilance.ema.europa.eu/lowres.htm (cyt. 17.11.2012)
11. Roush S.W., McIntyre L., Baldy L.M. (eds): Manual for the Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases (5th Edition, 2011). 2011; Available from: http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/surv-manual/chpt21-surv-adverse-events.html
12. Varricchio F., Iskander J., DeStefano F., et al.: Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23 (4): 287–294
13. Loughlin A.M., Marchant C.D., Adams W., et al.: Causality assessment of adverse events reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2012 (w druku)
14. Black S., Eskola J., Siegrist C.A., et al.: Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet, 2009; 374 (9707): 2115–2122
15. Lieu T.A., Kulldorff M., Davis R.L., et al.: Real-time vaccine safety surveillance for the early detection of adverse events. Med. Care, 2007; 45 (10 supl. 2): S89–S95
16. Dieleman J., Romio S., Johansen K., et al.: Guillain-Barre syndrome and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: multinational case-control study in Europe. BMJ, 2011; 343: d3908
17. Murphy T.V., Gargiullo P.M., Massoudi M.S., et al.: Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N. Engl. J. Med., 2001; 344 (8): 564–572
18. Kramarz P., France E.K., Destefano F., et al.: Population-based study of rotavirus vaccination and intussusception. Pediatr. Infect. Dis. J., 2001; 20 (4): 410–416
19. Kramarz P., DeStefano F., Gargiullo P.M., et al.: Does influenza vaccination exacerbate asthma? Analysis of a large cohort of children with asthma. Vaccine Safety Datalink Team. Arch. Fam. Med., 2000; 9 (7): 617–623
20. Whitaker H.J., Farrington C.P., Spiessens B., Musonda P.: Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series method. Stat. Med., 2006; 25 (10): 1768–1797
21. Ki M., Park T., Yi S.G., et al.: Risk analysis of aseptic meningitis after measles-mumps-rubella vaccination in Korean children by using a case-crossover design. Am. J. Epidemiol., 2003; 157 (2): 158–165
22. Simonsen L., Morens D., Elixhauseret A., et al.: Effect of rotavirus vaccination programme on trends in admission of infants to hospital for intussusception. Lancet, 2001; 358 (9289): 1224–1229
23. Simonsen,L., Morens D.M., Blackwelder W.C.: Ecological studies, rotavirus vaccination, and intussusception. Lancet, 2002; 359 (9311): 1066–1067 (author reply 1066)
24. Fireman B., Lee J., Lewis N., et al.: Influenza vaccination and mortality: differentiating vaccine effects from bias. Am. J. Epidemiol., 2009; 170 (5): 650–656
25. Greene S.K., Kulldorff M., Lewis E.M., et al.: Near real-time surveillance for influenza vaccine safety: proof-of-concept in the Vaccine Safety Datalink Project. Am. J. Epidemiol., 2010; 171 (2): 177–188
26. Verstraeten T., DeStefano F., Chen R.T., et al.: Vaccine safety surveillance using large linked databases: opportunities, hazards and proposed guidelines. Expert Rev. Vaccines, 2003; 2 (1): 21–29
27. DHHS. National Vaccine Injury Compensation Program. 2012 [cited 19 November 2012]; Available from: http://www.hrsa.gov/vaccinecompensation/index.html
28. VENICE. Report on first survey of immunisation programs in Europe 2007. http://venice. cineca.org/Report_II_WP3.pdf (cyt. 18.11.2012)
29. Kulenkampff M., Schwartzman J.S., Wilson J.: Neurological complications of pertussis inoculation. Arch. Dis. Child., 1974; 49 (1): 46–49
30. Miller D., Madge N., Diamond J., et al.: Pertussis immunisation and serious acute neurological illnesses in children. BMJ, 1993; 307 (6913): 1171–1176
31. Wakefield A.J., Pittilo R.M., Sim R., et al.: Evidence of persistent measles virus infection in Crohn’s disease. J. Med. Virol., 1993; 39 (4): 345–353
32. Davis R.L., Kramarz P., Bohlke K., et al.: Measles-mumps-rubella and other measles-containing vaccines do not increase the risk for inflammatory bowel disease: a case-control study from the Vaccine Safety Datalink project. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2001; 155 (3): 354–359
33. Fourrier A., Bégaud B., Alperovitch A., et al.: Hepatitis B vaccine and first episodes of central nervous system demyelinating disorders: a comparison between reported and expected number of cases. Br. J. Clin. Pharmacol., 2001; 51 (5): 489–490
34. Destefano F., Weintraub E.S., Chen R.T.: Hepatitis B vaccine and risk of multiple sclerosis. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 2007; 16 (6): 705–707, author reply 707–708

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań