Nowe wyzwania w walce z krztuścem

14.03.2018
Jerzy Dziekoński

– Dzisiaj jest pewne, że nie można kontrolować zachorowań na krztusiec, stosując szczepienia wyłącznie u dzieci – mówi prof. Ewa Augustynowicz, z Zakładu Badania Surowic i Szczepionek Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego-Państwowego Zakładu Higieny.


Na zdjęciu Ewa Augustynowicz, dr hab., prof. NIZP-PZH

Jerzy Dziekoński: Czym zajmują się przedstawiciele grupy EUpert?

prof. nadzw. dr hab. n. med. Ewą Augustynowicz: Grupa EUpert funkcjonowała na zasadzie określonej sieci współpracy, jednak od czasu zakończenia finansowania działa poza tymi ramami. Członkowie grupy nadal ze sobą współpracują, choć mniej oficjalnie. W ciągu ostatnich 10 lat zajmowali się oni m.in. oceną krążenia szczepów pałeczki krztuśca we wszystkich grupach wiekowych ogólnej populacji, tempem zanikania odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu przeciwko krztuścowi, oceną częstotliwości podawania dawek przypominających, wyborem optymalnych schematów szczepień w zdefiniowanych grupach ryzyka, optymalizacją diagnostyki i nadzoru epidemiologicznego, oceną częstości krążenia innych gatunków z rodzaju Bordetella zdolnych do wywoływania objawów krztuśca oraz znaczeniem zmienności genetycznej krążących szczepów B. pertussis.

Aktualnie eksperci z grupy EUpert koncentrują się na ocenie zmian w genetycznej strukturze szczepów bakterii wywołujących zachorowania na krztuśca. Dzięki pomocy dr hab. Anny Lutyńskiej, polskiego przedstawiciela polskiej grupy, w 2013 roku zorganizowaliśmy w Warszawie konferencję, na której zaprezentowaliśmy wyniki naszych badań w międzynarodowym gronie. Warto podkreślić, że Polska, ze względu na unikatową historię szczepień przeciwko krztuścowi, jest krajem wyjątkowym, stąd też budzi duże zainteresowanie badaczy. Doświadczyliśmy tego w czasie spotkania.

Czy ta „wyjątkowość” Polski pod względem szczepień przeciwko krztuścowi ma swoje konsekwencje?

Z krztuścem walczymy od wielu lat. W Polsce szczepionkę całokomórkową wprowadzono w 1961 roku. Podobną szczepionkę stosowano na całym świecie: w Europie, Stanach Zjednoczonych i Australii. W latach 90. na rynku pojawiły się szczepionki bezkomórkowe, które bardzo konsekwentnie wprowadzono w Stanach Zjednoczonych i większości krajów europejskich. Od kilku lat Polska jest jedynym krajem w Europie i jednym z nielicznych krajów rozwiniętych na świecie, w których wciąż stosuje się szczepionki całokomórkowe.

Odmienność naszej sytuacji, w porównaniu z innymi krajami, ma bardzo daleko idące konsekwencje zarówno jeśli chodzi o sytuację epidemiologiczną, jak i rodzaj szczepów pałeczki krztuśca krążących w populacji. Pewnych twierdzeń nie należy uogólniać zwłaszcza w przypadku krztuśca. Nawet jeżeli wcześniej stosowano szczepionki całokomórkowe, a teraz stosuje się bezkomórkowe, to należy zwrócić uwagę, że większość państw europejskich miała krajowych producentów tych szczepionek. Chociaż przygotowywano je według tych samych zasad, istotnie się między sobą różniły pod względem składu i liczby szczepów, a także częstotliwości ich wymiany, co znajdywało odzwierciedlenie w działaniu szczepionki na szczepy krążące w populacji. W tym miejscu ponownie należy podkreślić, że nasza szczepionka była pod tym względem bardzo innowacyjna, w porównaniu z innymi preparatami całokomórkowymi, ponieważ do 1976 roku tylko w niej bardzo często wymieniano szczepy. W pewnym momencie szczepionka zawierała aż 5–6 szczepów, gwarantując prawie całkowitą zgodność składu ze szczepami krążącymi w populacji. Szczepionki bezkomórkowe również są produkowane przez kilka firm i ostateczne nieco się od siebie różnią. Jedne z nich zawierają 1 antygen krztuśca, a inne 5 antygenów. Rodzaj szczepionki i schemat jej stosowana przekłada się na zmiany w epidemiologii krztuśca. Takich elementów jest bardzo wiele.

Czy można zatem powiedzieć, że Amerykanie, wprowadzając innowacyjną szczepionkę bezkomórkową, podjęli złą decyzję?

W Stanach Zjednoczonych krztusiec wymknął się spod kontroli. Wystarczy przytoczyć sytuacje z 2010, 2012 i w przypadku niektórych stanów z 2014 roku, kiedy odnotowano bardzo dużo epidemicznych zachorowań. Między 2008 a 2014 rokiem z powodu krztuśca zmarło tam ponad 80 niemowląt. Wszyscy eksperci są w pewnym stopniu zaskoczeni, że w przypadku wprowadzonej w latach 90. szczepionki bezkomórkowej po tak krótkim czasie uodpornienia widoczna jest tak silna indukcja presji selekcyjnej na szczepy w populacji, które – jak się okazało z upływem czasu – są coraz mniej zgodne z tymi zawartymi w szczepionce.

Struktura genetyczna szczepów krztuśca krążących w Polsce jest całkowicie odmienna od struktury pałeczki krztuśca w pozostałych krajach europejskich.

Wciąż dyskutuje się na temat aktywności szczepionek bezkomórkowych w modelu na myszach laboratoryjnych. Nie mamy jeszcze jednoznacznych dowodów potwierdzających, że określony poziom przeciwciał wykrywanych u myszy faktycznie wskazuje na to, że szczepionka jest aktywna u człowieka. To bardzo ważne, ponieważ w taki sposób sprawdzamy aktywność każdej serii szczepionek dopuszczonych do obrotu.

Entuzjazm wynikający z powszechnego wprowadzenia szczepionek bezkomórkowych jako bezpieczniejszej alternatywy dla szczepionek całokomórkowych już nie jest tak oczywisty. Za oceanem pojawiają się coraz głośniejsze sygnały o powrocie do zmodyfikowanej szczepionki całokomórkowej lub przynajmniej zweryfikowaniu składu szczepionek bezkomórkowych. Wydaje się, że szczepionki całokomórkowe, mające nieco gorszy profil bezpieczeństwa, mogą mieć przewagę ze względu na nieporównywanie szerszy zakres indukowanej odpowiedzi odpornościowej, czas jej utrzymywania się oraz skuteczność kliniczną. Pamiętajmy, że szczepionka całokomórkowa to około 3000 antygenów, czyli mieszanina szczepów poddanych inaktywacji. Szczepionka bezkomórkowa zawiera 1 lub 5 wybranych antygenów. Możliwości uodpornienia są zatem nieporównywalne. Podobnie jest z indukowaną odpowiedzią odpornościową, jaką wywiera szczepionka całokomórkowa – ma ona zdecydowanie większą siłę.

Szczepionki bezkomórkowe wprowadzono w celu zwiększenia profilu bezpieczeństwa. Tego nikt nie neguje. Byłabym jednak ostrożna w uogólnieniach. Wracając do szczepionek całokomórkowych, były one bardzo zróżnicowane. Bezpieczeństwo szczepionek całokomórkowych warto ocenić na podstawie danych dotyczących konkretnego preparatu. Na przykład, mówiąc o szczepionce polskiej, należy się skupić na naszych informacjach, a nie na danych pochodzących, na przykład ze Stanów Zjednoczonych czy Holandii.

Na jaką skalę prowadzone są badania dotyczące szczepień przeciwko krztuścowi?

Na coraz szerszą. Pojawił się problem, który wszyscy chcą rozwiązać. Sytuacja w 2012 roku była dosyć dramatyczna. Wspomniałam o zgonach noworodków w Stanach Zjednoczonych, kilkanaście zgonów odnotowano także w Wielkiej Brytanii. W całej Europie obserwowano zdecydowanie więcej zachorować niż we wcześniejszych latach. W Polsce zwiększenie liczby zachorowań obserwowano w 2012 roku, w latach 2013 i 2014 sytuacja się ustabilizowała, a w 2016 roku zapadalność ponownie się zwiększyła.

Rozpoczęliśmy ciekawy projekt dotyczący oceny efektywności szczepienia podstawowego i dawki przypominającej w 6. roku życia (…) w kontekście skuteczności szczepień realizowanych preparatem całokomórkowym i bezkomórkowym.

Wyniki te należy jednak interpretować ostrożnie, ponieważ według pewnych przesłanek w niektórych grupach wiekowych dane mogą być niedoszacowane, a w innych przeszacowane. Wyzwaniem dotyczącym krztuśca poza samą chorobą jest diagnostyka. Wiemy, jakie metody powinniśmy stosować. Większość zachorowań w Polsce potwierdza się badaniami serologicznymi, metody molekularne są wciąż niezbyt popularne. A właśnie z badaniami serologicznymi jest największy problem. Ograniczeniem jest brak centralnego nadzoru i kontroli. Nie wszystkie stosowane metody są zwalidowane i opracowane zgodnie z zaleceniami. To bardzo poważne wyzwanie. W 2014 roku European Centre for Disease Prevention and Control, opierając się na pracy grupy EUpert, opublikowało szczegółowe zalecenia dotyczące diagnostyki krztuśca (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2014, s. 22–27 – przyp. red.). Okazuje się jednak, że bardzo trudno wprowadzić je w życie. Dr hab. Anna Lutyńska na łamach „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” opisała warunki wiarygodnego badania serologicznego. W badaniu nie tylko powinniśmy wykorzystywać konkretny antygen (powinna to być toksyna krztuścowa), ale przede wszystkim badanie to powinno być zwalidowane zarówno w laboratorium, jak i w realnych warunkach klinicznych w danym kraju i danej grupie wiekowej. Trzeba mieć tego świadomość.

W jakim celu prowadzi się takie badania? Dlaczego właśnie odnośnie do pałeczki krztuśca? Czy robi się to pod produkcję „lepszych”, skuteczniejszych szczepionek? Jakie wnioski wynikają z badań?

Zajmujemy się krztuścem, ponieważ jest to bardzo groźna choroba, która może wystąpić w każdej grupie wiekowej. Jest najbardziej niebezpieczna i najmniej przewidywalna u niemowląt. W tej grupie wiekowej może doprowadzić do zgonu lub bardzo ciężkich, nieodwracalnych powikłań. Tego się boimy. Krztusiec koncentruje naszą uwagę także dlatego, że w Europie obserwuje się coraz więcej zachorowań wśród nastolatków i osób starszych.

Plany dotyczące wprowadzenia nowej szczepionki wiążą się z przyszłością liczoną w latach. W Polsce mamy szczepionkę całokomórkową, która wbrew pozorom w obecnej sytuacji wydaje się być bardzo dobrym rozwiązaniem. Z pewnym prawdopodobieństwem można by stwierdzić, że dzięki temu, iż w kalendarzu szczepień zajmuje ona bazową pozycję i wciąż wybiera ją ponad 50% rodziców do realizacji szczepień obowiązkowych u dzieci, od wielu lat nie odnotowaliśmy zgonu dziecka z powodu krztuśca.

Z jakiego powodu nie wprowadzono w Polsce szczepionki bezkomórkowej w ramach szczepienia podstawowego? Czy decydowały względy ekonomiczne?

Tak. Głównie decydowały o tym przesłanki finansowe. Wprowadzając szczepionkę bezkomórkową, należałoby brać pod uwagę cztery dawki dla każdego dziecka. To ogromny koszt.

W cudzysłowie można zatem powiedzieć, że ocaliła nas bieda…

W pewnym sensie tak. Poza tym mamy krajowego producenta szczepionki całokomórkowej. To również mogło mieć decydujący wpływ. Tak jak mówiłam wcześniej, na tle innych stosowanych wcześniej w Europie szczepionek całokomórkowych ma ona korzystny profil bezpieczeństwa. Oczywiście w porównaniu ze szczepionkami bezkomórkowymi pod tym względem pozostaje mniej atrakcyjna. Ale pamiętamy o jej zaletach związanych z odpowiedzią odpornościową. To są właśnie elementy wykorzystywane w ocenie korzyści i ryzyka związanych ze stosowaniem danej szczepionki.

Jak wygląda sytuacja epidemiologiczna krztuśca w Europie i jak na tle innych krajów wypada Polska? Jak się zmieniał ten obraz na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat?

Sytuacja Polski jest stabilna. Od wielu lat nie odnotowano u nas zgonu noworodka z powodu krztuśca. To jest najistotniejsza informacja. Rocznie rejestrujemy kilka tysięcy zachorowań na krztusiec. W innych krajach europejskich tych zachorowań jest jednak o wiele więcej. Naszym atutem jest to, że szczepienia przeciwko krztuścowi są obowiązkowe. Dzięki temu od wielu lat mamy duże wskaźniki wyszczepialności. To nasz wyróżnik. Z danych z 2014 roku wynika, że w Europie odnotowano ponad 40 000 zachorowań, w tym na przykład w Niemczech kilkanaście tysięcy. Podobnie jest w Holandii, gdzie wciąż jest proporcjonalnie więcej zachorowań niż w Polsce.

Czy mogłaby Pani powiedzieć więcej o przykładzie niemieckim? Niemcy poważnie podeszli do problemu krztuśca.

Niemcy zdecydowanie podeszli do sprawy diagnostyki. Oceniając zagrożenie epidemiologiczne, zdecydowali o centralnym nadzorze nad badaniami serologicznymi. Opracowali zestaw do badań i upowszechnili go na terenie całego kraju. Od niedawna coraz głośniej mówi się o tym, że wyzwaniem dotyczącym krztuśca jest ocena skali rezerwuaru. Do niedawna uważano, że niemowlęta i małe dzieci mogą się zarazić krztuścem od chorego z objawami. Okazuje się jednak, że w społeczeństwie jest grupa nosicieli krztuśca, nie mamy jednak narzędzi diagnostycznych, pozwalających to stwierdzić. Nie wiemy zatem, jaka jest skala tego zjawiska.

Jak ocenia Pani wprowadzenie dawki przypominającej szczepienia przeciwko krztuścowi w 14. roku życia? Czy biorąc pod uwagę zmniejszającą się wraz z upływem czasu skuteczność szczepienia przeciwko krztuścowi, szczepić powinni się również dorośli?

Ogrom rezerwuaru pałeczek krztuśca jest bliżej nieokreślony, dlatego możemy zabiegać tylko o to, aby nadal szczepić dzieci i podawać dawki przypominające w wieku 6 lat i – od roku – w wieku 14 lat. Poza tym należy robić wszystko, co możliwe, aby ograniczyć rezerwuar krztuśca. Możemy to uzyskać tylko za pomocą szczepień przypominających. Ważne, aby kolejne dawki przypominające podać w odpowiednim czasie. Każda modyfikacja schematu szczepień powinna wynikać z rzetelnej oceny krążenia drobnoustroju w populacji we wszystkich grupach wiekowych oraz czasu utrzymywania się odpowiedniego poziomu przeciwciał po podaniu ostatniej dawki w odniesieniu do stosowanej szczepionki. W Polsce jest to trudne również z tego powodu, że 50–60% rodziców poza szczepionką DTP oferowaną w kalendarzu obowiązkowym wybiera szczepionki wysoce skojarzone z bezkomórkowym składnikiem krztuśca.

A szczepienia dorosłych? Czy są szczególne grupy, które powinny o tych szczepieniach pamiętać?

Wyzwaniem dotyczącym krztuśca poza samą chorobą jest diagnostyka. (…) Większość zachorowań w Polsce potwierdza się badaniami serologicznymi (…). A właśnie z badaniami serologicznymi jest największy problem. Ograniczeniem jest brak centralnego nadzoru i kontroli.

Dzisiaj jest pewne, że nie można kontrolować zachorowań na krztusiec, stosując szczepienia wyłącznie u dzieci. Równie ważne jest szczepienie osób, które mają częsty kontakt z niemowlętami i małymi dziećmi. Przede wszystkim należy szczepić członków rodziny (rodzeństwo, rodzice, dziadkowie), bo większość zakażeń to zakażenia wewnątrzrodzinne, oraz opiekunów dziecka. Świetnie byłoby, gdyby szczepiły się również osoby zawodowo zajmujące się pracą z dziećmi, mam tu na myśli przede wszystkim pracowników oddziałów neonatologicznych i pediatrycznych, jak również osoby pracujące w żłobkach i przedszkolach. Tylko że na tym polu też są wyzwania. Teoretycznie możemy sobie wyobrazić, że wszyscy skrupulatnie stosujemy szczepienia zalecane. Ale wielką przeszkodą są możliwości produkcyjne wytwórców szczepionek. Na przestrzeni ostatnich lat borykaliśmy się z niedostępnością wielu preparatów. Jest to jednak problem teoretyczny, bo do szczepień bardzo trudno przekonać dorosłych. Jedyną naszą bronią są zatem kampanie informacyjne i edukacyjne. Jeśli chcemy chronić nasze dzieci, do szczepień musimy przekonywać dorosłych.

Jak sytuacja wygląda na poziomie struktury samych szczepów? Czy struktura szczepów izolowanych w Polsce jest podobna do struktury szczepów krążących w populacji europejskiej, czy może akurat w Polsce jest odmienna? Jeżeli tak, to dlaczego? Jakie ma to implikacje praktyczne?

Struktura genetyczna szczepów krztuśca krążących w Polsce jest całkowicie odmienna od struktury pałeczki krztuśca w pozostałych krajach europejskich. Wynika to z tego, że w przeszłości stosowaliśmy inne schematy szczepień i nadal w znacznym zakresie stosujemy szczepionkę całokomórkową. Moim zdaniem ważnym elementem jest również to, że w naszej szczepionce dość często zmieniano szczepy. W Europie powszechne stosowanie szczepionek bezkomórkowych doprowadziło do zaskakująco szybkiej ekspansji szczepów z wariantami białek nieuwzględnionych w składzie szczepionki. Rozprzestrzeniły się szczepy potencjalnie epidemiczne, które się bardzo dobrze adaptują w warunkach stosowanych szczepionek bezkomórkowych. W Polsce tych szczepów jeszcze nie ma. Szczepionka całokomórkowa stosowana w naszym kraju, choć po tylu latach również zawiera szczepy bakterii krztuśca o nieaktualnym składzie pod względem wariantów genetycznych związanych z ważnymi czynnikami zjadliwości oraz immunogenności, wciąż posiada przewagę nad szczepionkami bezkomórkowymi, które zdominowały schematy szczepień w Europie.

Czy w NIZP-PZH prowadzone są obecnie badania dotyczące szczepień przeciwko krztuścowi?

Rozpoczęliśmy ciekawy projekt dotyczący oceny efektywności szczepienia podstawowego i dawki przypominającej przeciwko krztuścowi w 6. roku życia w kontekście skuteczności szczepień realizowanych preparatem całokomórkowym i bezkomórkowym. Badania dopiero się rozpoczęły, a końcowe wyniki uzyskamy dopiero w 2019 roku. Myślę, że możemy sobie wiele po nich obiecywać. Co ciekawe, ocenie będzie podlegała nie tylko odpowiedź humoralna związana z przeciwciałami, ale również odpowiedź na poziomie komórkowym.

Nawet gdyby pozwalały na to warunki finansowe, decyzja dotycząca wprowadzenia szczepionek bezkomórkowych byłaby o wiele bardziej dyskusyjna niż jeszcze kilka lat temu, kiedy to wakcynolodzy za priorytet uznawali zastąpienie szczepionek całokomórkowych bezkomórkową. Dzisiaj nie jest to już tak oczywiste.

Dziękuję za rozmowę

Ewa Augustynowicz, dr hab., prof. NIZP-PZH jest absolwentką Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego (1989 r.) oraz Podyplomowych Studiów w Zakresie Ekonomiki Zdrowia Wydziału Nauk Ekonomicznych Uniwersytetu Warszawskiego. Jest kierownikiem Laboratorium Zakładu Badania Surowic i Szczepionek NIZP-PZH, które pełni rolę państwowego laboratorium kontrolującego jakość szczepionek (Official Medicines Control Laboratory – OMCL).
Na co dzień bierze udział w biologicznych badaniach bezpieczeństwa, mocy oraz immunogenności szczepionek i produktów krwiopochodnych stosowanych u ludzi w badaniach kontroli przed zwolnieniem danej serii produktu do obrotu oraz w badaniach z rynku po ich dopuszczeniu do obrotu. Współpracuje z Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPLWMiPB), jest członkiem Podkomisji Farmakopei oraz odpowiada za kontakt z Europejskim Dyrektoriatem ds. Jakości Leków (EDQM). Jest członkiem Zespołu Ekspertów wymienionych na liście Europejskiej Agencji ds. Leków nominowanym przez URPLWMiPB. Od 2010 r. jest członkiem Komitetu CVMP Europejskiej Agencji ds. Leków. Pełni również funkcję redaktora portalu „Szczepienia.info”. Jest autorem i współautorem 70 publikacji w recenzowanych czasopismach polskich i zagranicznych.

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań