Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
29 listopada 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Wybiórcze inhibitory COX-2 - wskazania do stosowania w praktyce klinicznej

Poleć:
Udostępnij:
13.12.2001
Analysis of the effect of COX-2 specific inhibitors and recommendations for their use in clinical practice
P.E. Lipsky, S.B. Abramson, F.C. Breedveld, P. Brook, G.R. Burmester, F. Buttgereit, G.W. Cannon, F. Catella–Lawson, L.J. Crofford, M. Doherty, M. Dougados, R.N. DuBois, J. Froelich, L.A. Garcia Rodriguez, A. Gibofsky, S. Hernandez–Diaz, M.C. Hochberg, A. Krause, M.H. Liang, K. Machold, P.M. Peloso, L.G. Raisz, B. Schayes, J.M. Scheiman, L.S. Simon, J. Smolen, D.O.A. Stichtenoth, J.D. Stoekle, L.B.A. van de Putte, A. Whelton
The Journal of Rheumatology, 2000; 27: 1338–1340

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) są szeroko stosowane w leczeniu zespołów bólowych, stanów zapalnych oraz jako leki przeciwgorączkowe. [1–4] Udowodniono ich skuteczność w licznych jednostkach chorobowych, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dna moczanowa, bolesne miesiączkowanie, ból zębów i ból głowy. NSLPZ stosuje się też powszechnie w wielu innych chorobach przebiegających z bólem lub mających podłoże zapalne, chociaż ich skuteczność w tych przypadkach nie została formalnie udokumentowana w badaniach klinicznych z randomizacją.

W ciągu ostatnich 10 lat ustalono, że istnieją 2 produkty genu cyklooksygenazy (COX) – izoenzymy COX–1 i COX–2, które rozpoczynają szlak przemian kwasu arachidonowego w prostaglandyny i pokrewne mediatory lipidowe [5] (p. Med. Prakt. 3/99, s. 154 – przyp. red.).

COX–1 jest stale obecna w większości tkanek ustroju i odpowiada za wytwarzanie pochodnych kwasu arachidonowego (tzw. eikozanoidów – przyp. red.) niezbędnych do utrzymania homeostazy, natomiast COX–2 pojawia się w komórkach w odpowiedzi na bodźce zapalne lub stres fizjologiczny i jest odpowiedzialna za wytwarzanie eikozanoidów uczestniczących w tak wywołanych procesach.

Wszystkie klasyczne NSLPZ w różnym stopniu hamują oba izoenzymy COX, można je więc uznać za niewybiórcze. [1–3,5,6] Z powodu owego braku wybiórczości stosowanie tych leków wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej żołądka i jelit (stwierdzanych badaniem endoskopowym) oraz poważnych powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego – krwawienia, perforacji lub niedrożności. [7–12] Ponadto mogą one wywoływać dolegliwości, takie jak dyspepsja i ból brzucha. Należy przy tym podkreślić, że związek między objawami podmiotowymi, owrzodzeniami błony śluzowej potwierdzonymi endoskopowo i wyżej wymienionymi poważnymi powikłaniami nie jest pewny.

U osób z dyspepsją spowodowaną przez NSLPZ mogą się rozwinąć objawowe owrzodzenia, ale liczni chorzy z owrzodzeniami wykrytymi za pomocą endoskopii nie mają żadnych dolegliwości. Oprócz tego wielu chorych, u których wystąpiły poważne powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, nie miało wcześniej objawów podmiotowych. [9] Stąd też ani obecność, ani nieobecność dolegliwości żołądkowo–jelitowych nie jest wiarygodnym czynnikiem ryzyka wspomnianych powikłań.

Owrzodzenia rozpoznawane endoskopowo stanowią czuły wskaźnik uszkodzenia błony śluzowej żołądka, ale trudno udokumentować ich związek z objawami podmiotowymi lub ciężkimi powikłaniami. Dlatego dolegliwości żołądkowo–jelitowe, owrzodzenia błony śluzowej wykrywane endoskopowo oraz poważne powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego są odrębnymi, choć prawdopodobnie powiązanymi, następstwami stosowania NSLPZ.

Powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, ze względu na częstość i znaczenie kliniczne, są głównym skutkiem niepożądanym stosowania niewybiórczych inhibitorów COX, ale nie jedynym. Leki te mogą także powodować upośledzenie czynności nerek, wzrost ciśnienia tętniczego i uszkodzenie wątroby.

Ponieważ wydzielanie sodu w kanalikach nerkowych jest przynajmniej częściowo zależne od COX–2, w wyniku stosowania wybiórczych inhibitorów COX–2 może dojść do zatrzymywania wody w ustroju i nasilenia nadciśnienia tętniczego. [13] Dlatego podejmując decyzję o zastosowaniu niewybiórczego inhibitora COX, należy wziąć pod uwagę związane z tym ryzyko, a także charakterystykę pacjenta oraz prawdopodobieństwo konieczności i skuteczności takiego leczenia. Pacjent powinien otrzymać odpowiednie informacje na temat korzyści i ryzyka leczenia za pomocą NSLPZ, by mógł świadomie wyrazić na nie zgodę.

Wrzodotwórcze działanie niewybiórczych inhibitorów COX jest w dużej mierze związane z hamowaniem COX–1 w błonie śluzowej żołądka. [14] Niedawne odkrycie leków wybiórczo hamujących COX–2 otworzyło nowe możliwości terapeutyczne. Badania kliniczne z randomizacją wskazują, że u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów (patrz Wpływ rofekoksybu i ibuprofenu na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów), reumatoidalne zapalenie stawów (patrz Porównanie skuteczności i działań niepożądanych celekoksybu i diklofenaku w przewlekłym leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów) oraz z bólem zęba – są one równie skuteczne, jak klasyczne, niewybiórcze NSLPZ. [15–17]

Ponadto w badaniach z oceną endoskopową stwierdzono znaczne zmniejszenie częstości uszkodzeń błony śluzowej żołądka i wrzodów w porównaniu z chorymi otrzymującymi niewybiórcze inhibitory COX–2 [18] (patrz Działanie niepożądane rofekoksybu, w porównaniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, na górny odcinek przewodu pokarmowego). Dodatkowo wybiórcze inhibitory COX–2 nie wpływają w wykrywalny sposób na agregację płytek krwi i nie przedłużają czasu krwawienia. [15]

Ponieważ poważne powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego są najczęstszymi z ciężkich niepożądanych następstw stosowania NSLPZ, powyższe obserwacje wskazują, że wybiórcze inhibitory COX–2 będą się odznaczać istotnie lepszym stosunkiem korzyści do ryzyka. Z tych powodów zawsze gdy istnieją wskazania do leczenia za pomocą NSLPZ, należy rozważyć zastosowanie wybiórczego inhibitora COX–2.

Trzeba jednak zaznaczyć, że zmniejszenie ryzyka poważnych powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego dzięki stosowaniu tych leków wymaga potwierdzenia, gdyż w dotychczas przeprowadzonych badaniach z randomizacją, mających ocenić skuteczność i ryzyko częstych skutków ubocznych, liczebność grup była stosunkowo mała, co nie pozwalało wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących powikłań występujących rzadziej. Odpowiednich danych na ten temat powinny dostarczyć postmarketingowe (po wprowadzeniu leku na rynek – przyp. red.) badania epidemiologiczne.

Badania epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko powikłań w pewnych grupach chorych. [7–12] Chociaż bezpieczeństwo stosowania wybiórczych inhibitorów COX–2 w wielu sytuacjach klinicznych nie zostało jeszcze w pełni udokumentowane, eksperci zdecydowanie zalecają stosowanie tych leków, zamiast klasycznych, niewybiórczych NSLPZ, u następujących chorych:

  • w wieku ponad 65 lat,
  • z chorobą wrzodową w wywiadach,
  • otrzymujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazań (w połączeniu z dużą dawką NSLPZ),
  • otrzymujących antykoagulanty,
  • wymagających dużych dawek NSLPZ,
  • zażywających kwas acetylosalicylowy.
Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy stosowanie wybiórczych inhibitorów COX–2 nie stwarza w tych przypadkach dodatkowego zagrożenia. Należy podkreślić, że niezależnie od liczby występujących czynników ryzyka stosowanie niewybiórczych NSLPZ zwiększa u wszystkich prawdopodobieństwo wystąpienia owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwawienia. Trzeba mieć to na uwadze, wybierając między klasycznym NSLPZ, wybiórczym inhibitorem COX–2 a inną metodą leczenia. Udział dobrze poinformowanego pacjenta w podejmowaniu takich decyzji jest niezbędną składową właściwego postępowania lekarskiego.

Stosowanie wybiórczych inhibitorów COX–2 można by rozważyć także u chorych, u których współistnieje kilka chorób, przyjmujących wiele leków, nadużywających alkoholu, ze skłonnością do krwawień lub z czynnym krwawieniem (zastosowanie klasycznych NSLPZ dodatkowo zwiększałoby u nich ryzyko poważnych powikłań), aczkolwiek nie ma wystarczających danych, by zalecić takie postępowanie.

Nie określono jeszcze ryzyka stosowania wybiórczych inhibitorów COX–2 u chorych z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby (z wodobrzuszem lub bez), nadciśnieniem tętniczym lub chorobą nerek. Nie ustalono także bezpieczeństwa i skuteczności leczenia tymi lekami u chorych w okresie okołooperacyjnym, osób z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, chorych na astmę oskrzelową, chorych na zapalną chorobę jelit i osób w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności poznawczych wywołanymi przez NSLPZ. W tym celu należałoby przeprowadzić badania kliniczne.

Decyzja, czy utrzymać leczenie klasycznymi, niewybiórczymi NSLPZ u chorych, u których takie leczenie jest skuteczne i nie powoduje widocznych skutków niepożądanych, stanowi złożony problem. Trudno się oprzeć na ocenie klinicznej, ponieważ w wielu przypadkach wystąpienie poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego nie jest poprzedzone żadnymi dolegliwościami. [9]

Dlatego rozważając zastąpienie klasycznych NSLPZ wybiórczym inhibitorem COX–2, powinno się uwzględnić wyżej wymienione czynniki ryzyka oraz konieczność przewlekłego leczenia przeciwbólowego i(lub) przeciwzapalnego u danego pacjenta oraz dokładnie przedyskutować z nim korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem tych leków.

Na podstawie opinii ekspertów u chorych z objawową chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i biodrowego, przy łagodnych lub umiarkowanych dolegliwościach bólowych, zaleca się rozpoczynanie leczenia farmakologicznego paracetamolem (p. Med. Prakt. 10/96, s. 97–104 i 11/96, s. 117–122 – przyp. red.). [19, 20]

Metaanaliza badań, w których porównywano efekty działania niewybiórczych inhibitorów COX i paracetamolu, wykazała umiarkowanie większą skuteczność tych pierwszych (znamiennie skuteczniej łagodziły ból spoczynkowy i nocny oraz nieco lepiej ból występujący po obciążeniu stawu związanym z aktywnością fizyczną, natomiast nie było różnicy pod względem wpływu na jakość życia). [21] Jednakże ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem NSLPZ było większe w porównaniu z paracetamolem i stosunek korzyści do ryzyka przemawiał za jego stosowaniem w tej grupie chorych.

Ponieważ wybiórcze inhibitory COX–2 okazały się równie skuteczne, jak klasyczne NSLPZ w łagodzeniu dolegliwości bólowych w chorobie zwyrodnieniowej stawu biodrowego i kolanowego (p. także Med. Prakt. 7–8/2000, s. 209 – przyp. red.), przy mniejszym ryzyku powstania wrzodów żołądka niż w przypadku niewybiórczych inhibitorów COX stosowanych w pełnych zalecanych dawkach [22–24] (patrz Celekoksyb w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego) – analiza stosunku korzyści do ryzyka mogłaby wskazać na wybiórcze inhibitory COX–2 jako leki pierwszego wyboru u określonych chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów.

Na razie nie przeprowadzono bezpośredniego porównania tych leków z paracetamolem, a jest to konieczne dla określenia optymalnego leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów. Należy przy tym podkreślić, że farmakoterapia lekami podawanymi ogólnie stanowi tylko jeden z aspektów leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów, które obejmuje także zmniejszenie nadwagi, fizjoterapię, ochronę stawów, edukację i interwencje psychospołeczne, dostawowe wstrzyknięcia leków, stosowanie leków miejscowych czy wreszcie zabiegi chirurgiczne.

Klasyczne NSLPZ często stosuje się również w miejscowych mięśniowo–stawowych zespołach bólowych, a więc mając na względzie stosunek korzyści do ryzyka, wybiórcze inhibitory COX–2 mogłyby być w takich przypadkach lekami pierwszego wyboru. W celu udokumentowania skuteczności i bezpieczeństwa ich stosowania konieczne jest przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych z randomizacją.

Ponieważ wybiórcze inhibitory COX–2 nie wpływają na agregację płytek, nie mają więc właściwości przeciwzakrzepowych. Dlatego u wszystkich osób obciążonych zwiększonym ryzykiem zakrzepicy (tętniczej – przyp. red.) należy stosować kwas acetylosalicylowy w małej dawce. [25]

Dotyczy to również chorych otrzymujących inne niewybiórcze inhibitory COX, ponieważ – w przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego – nie ma dowodów na to, by zmniejszały ryzyko incydentów wieńcowych. [26] Obserwowano nawet zwiększoną skłonność do zakrzepów przy stosowaniu wybiórczych inhibitorów COX–2, ale nie wykazano tego u ludzi. [27]

Ostatecznie powinny to wyjaśnić postmarketingowe badania epidemiologiczne i odpowiednio zaplanowane badania kliniczne. Niemniej jednak osobom ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy i wskazaniami do stosowania wybiórczych inhibitorów COX–2 lub klasycznych, niewybiórczych NSLPZ, powinno się podawać zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy w małej dawce lub inny lek przeciwzakrzepowy.

Podsumowując: na podstawie dostępnych danych na temat stosunku korzyści do ryzyka można wyciągnąć wniosek, że niemal we wszystkich sytuacjach, w których istnieją wskazania do leczenia za pomocą NSLPZ, powinno się stosować wybiórcze inhibitory COX–2.

Tłumaczył lek. med. Tomasz Löwenhoff
Konsultował dr hab. med. Piotr Głuszko

Reprinted with permission of The Journal of Rheumatology

Piśmiennictwo

  1. Vane J.R., Botting R.M.: Mechanism of action of aspirin–like drugs. Semin. Arthritis Rheum., 1977; 26: 2–10
  2. Davies P. Bailey P.J., Goldberg M.M., Ford–Hutchinson A.W.: The role of arachidonic oxygenation products in pain and inflammation. Annu. Rev. Immunol., 1984; 2: 335–357
  3. Simon L.S.: Biologic effects of nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Curr. Opin. Rheumatol., 1997; 9: 178–182
  4. Cashman J.N.: The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs, 1996; 52 (suppl. 5): 13–23
  5. Dubois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al.: Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J., 1998; 12: 1063–1073
  6. Lipsky P.E., Abramson S.B., Crofford L., Dubois R.N., Simon L.S., van de Putte L.B.A.: The classification of cyclooxygenase inhibitors. J. Rheumatol., 1998; 25: 2298–2302
  7. Garcia Rodriguez L.A., Jick H.: Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs. Lancet, 1994; 343: 769–772
  8. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C., Troncon M.G., Agostinis L.: Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti–inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med., 1998; 158: 33–39
  9. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D., Shi H., Hatoum H.T., Fries J.F.: Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal antiinflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med., 1996; 156: 1530–1536
  10. Scheiman J.M.: NSAIDs, gastrointestinal injury, and cytoprotection. Gastro. Clin. N.A., 1996; 25: 279–299
  11. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C.: Risk for serious gastrointestinal complications related to the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: a metaanalysis. Ann. Intern. Med., 1991; 115: 787–796
  12. Langman M.J.S., Weil J., Wainwright P., et al.: Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs. Lancet, 1994; 343: 1075–1078
  13. Catella–Lawson F., McAdam B., Morrison B.W., et al.: Effects of specific inhibition of cyclooxygenase–2 on sodium balance, hemodynamics and vasoactive eicosanoids. J. Pharm. Exp. Ther., 1999; 289: 735–741
  14. Cryer B., Feldman M.: Cyclooxygenase–1 and cyclooxygenase–2 selectivity of widely used nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Am. J. Med., 1998; 204: 413–421
  15. Simon L.S., Lanza F.L., Lipsky P.E., et al.: Preliminary study of the safety and efficacy of SC–58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor. Arthritis Rheum., 1998; 1: 1591–1592
  16. Saag K., Fisher C., McKay J., et al.: MK–0966, a specific COX–2 inhibitor, has clinical efficacy comparable to ibuprofen in the treatment of knee and hip OA in a 6–week controlled clinical trial. Arthritis Rheum., 1998; 41 (suppl.): S196 (abstract)
  17. Ehrich E.W., Dallob A., De Lepeleire I., et al.: Characterization of refecoxib as a cyclooxygenase–2 isoform inhibitor and demonstration od analgesia in the dental pain model. Clin. Pharmacol. Therapeutics, 1998; 65: 336–347
  18. Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y., et al.: The anti–inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. JAMA, 2000; 282: 1921–1928
  19. Hochberg M.C., Altman R.D., Brandt K.D., et al.: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part I. Osteoarthritis of the hip. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum., 1995; 38: 1535–1540
  20. Hochberg M.C., Altman R.D., Brandt K.D., et al.: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum., 1995; 38: 1541–1546
  21. Eccles M., Freemantle N., Mason J.: North of England Evidence Based Guideline Development Project: summary guideline for nonsteroidal anti–inflammatory drugs versus basis analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ, 1998; 317: 526–530
  22. Cannon G., Caldwell J., Holt P., et al.: MK–0966 a specific Cox–2 inhibitor, has clinical efficacy comparable to diclofenac in the treatment of knee and hip OA in a 26 week controlled clinical trial. Arthritis Rheum., 1998; 41 (suppl.): S196 (abstract)
  23. Geis G.S., Hubbard R., Callison D., et al.: Safety and efficacy of celecoxib, a specific COX–2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1998; 41 (suppl.): S364 (abstract)
  24. Geis G.S., Stead H., Morant S., et al.: Efficacy and safety of celecoxib, a specific Cox–2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1998; 41 (suppl.): S316 (abstract)
  25. Patrono C.: Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med., 1994; 330: 1287–1294
  26. Garcia Rodriguez L.A., Varas C., Patrono C.: Differential effects of aspirin and nonsteroidal anti–inflammatory drugs in the primary prevention of myocardial infarction in postmenopausal women. Submitted
  27. McAdam B.F., Catella–Lawson F., Mardini I.A., Kapoor S., Lawson J.A., FitzGerald G.A.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)–2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX–2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 272–277

Komentarz

W powyższym artykule grupa znakomitych, znanych w świecie reumatologów podjęła próbę określenia wskazań klinicznych do stosowania tzw. wybiórczych inhibitorów COX–2.

W ostatnich 3 latach obserwujemy w literaturze fachowej prawdziwy zalew informacji dotyczących różnic w efektach biologicznego działania izoenzymów cyklooksygenazy – COX–1 i COX–2, a na rynku farmaceutycznym pojawiają się kolejne leki określane jako preferencyjne lub wybiórcze inhibitory COX–2.

Liczni badacze, a zwłaszcza producenci leków przekonują nas, że im bardziej wybiórczy dla COX–2 jest ich produkt, tym jest on bezpieczniejszy i przez to lepszy od innych.

W latach 90. ustalono, że COX–1 to enzym konstytutywny, odpowiedzialny za produkcję prostaglandyn biorących udział w normalnych procesach fizjologicznych, a COX–2 to enzym indukowalny, wytwarzający prostaglandyny będące mediatorami stanu zapalnego. Rozpoczęto więc bardzo intensywne poszukiwania leków, które nie będą ingerowały w fizjologię, lecz wybiórczo powstrzymają proces zapalny.

Stopień wybiórczości określa się za pomocą rozmaitych testów farmakologicznych in vitro, obecnie zwykle według Carla Patrono [1] lub Tima Warnera [2], które wydają się jednoznacznie różnicować niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) na podstawie stopnia hamowania COX–2.

Praktycznie jednak nie ma obecnie na rynku farmaceutycznym NSLPZ, który hamując COX–2 (np. w teście Warnera) w 80%, nie hamowałby w jakimś stopniu (np. rofekoksyb blisko 20%, celekoksyb ok. 60%) COX–1. Można oczywiście cytować wyniki innych testów, w których odsetki te będą nieco odmienne, i w nieskończoność udowadniać już prawie mityczną wybiórczość.

Dla uproszczenia przyjmuje się, że do grupy leków o największej wybiórczości, zwanych wybiórczymi inhibitorami COX–2, zalicza się celekoksyb i rofekoksyb (na etapie prób klinicznych są już leki z najnowszej generacji koksybów, np. waldekoksyb). Za leki preferencyjnie hamujące COX–2 (w stężeniach większych niż terapeutyczne mogą jednocześnie hamować COX–1) uważa się meloksykam, nimesulid i etodolak. Inne, klasyczne NSLPZ także w różnym stopniu hamują oba izoenzymy, ale uważa się je za niewybiórcze. Ciekawe, że takie leki jak indometacyna, ketoprofen czy flurbiprofen, które silniej hamują COX–1 niż COX–2, w praktyce bardzo skutecznie zwalczają objawy zapalenia.

W całej tej sprawie jednak nie chodzi tylko o skuteczność. Głównym celem jest poszukiwanie leków bezpieczniejszych, a zwłaszcza w mniejszym stopniu uszkadzających przewód pokarmowy. Okazuje się, że u 10–20% chorych regularnie przyjmujących klasyczne NSLPZ można endoskopowo stwierdzić owrzodzenia żołądka i dwunastnicy. [3] W większości są to wrzody klinicznie bezobjawowe, jednak u 1–2% występują poważne powikłania, takie jak perforacja czy krwawienie.

Ryzyko tych powikłań jest największe u osób po 60. roku życia, a właśnie ta grupa z powodu dolegliwości związanych z chorobą zwyrodnieniową stawów najczęściej przyjmuje NSLPZ. W licznych badaniach klinicznych, omówionych ostatnio przez Simona, [4] wykazano, że w porównaniu z innymi NSLPZ wybiórcze inhibitory COX–2 niewątpliwie znamiennie rzadziej powodują powikłania ze strony przewodu pokarmowego.

Warto też dodać, że najprawdopodobniej niektóre z nich (np. rofekoksyb) będzie można stosować u osób reagujących napadem astmy na podanie aspiryny (Szczeklik A., Sympozjum "Eicosanoids 2000", Kraków).

Natomiast zmniejszenie ryzyka wystąpienia innych działań niepożądanych typowych dla NSLPZ (np. nerkowych) poprzez zastąpienie klasycznych leków z tej grupy inhibitorami COX–2 nie jest wcale takie pewne. Przeciwnie, okazuje się, że COX–2 pełni fizjologiczną rolę w nerkach, że jest obecna w śródbłonku naczyń i odpowiada za większość wytwarzanej tam prostacykliny, pełni fizjologiczną rolę w układzie rozrodczym, w oku, w mózgu i zapewne też w innych narządach, o czym jeszcze nie wiemy. Wiemy już jednak, że nawet te wybiórcze inhibitory COX–2 mogą wykazywać indywidualne różnice w zakresie działań niepożądanych, zwłaszcza w układzie sercowo–naczyniowym i w nerkach.

Można się więc zgodzić z opinią znakomitych autorów komentowanego artykułu, że "decyzja, czy utrzymać leczenie klasycznymi, niewybiórczymi NSLPZ u chorych, u których takie leczenie jest skuteczne i nie powoduje widocznych skutków niepożądanych, stanowi złożony problem".

W pewnej sprzeczności z tym stwierdzeniem pozostaje jednak ostateczny wniosek: "niemal we wszystkich sytuacjach, w których istnieją wskazania do leczenia za pomocą NSLPZ, powinno się stosować wybiórcze inhibitory COX–2". Taka konkluzja wydaje mi się przedwczesna i pochopna, zwłaszcza że – jak uczy praktyka – reakcje na leczenie NSLPZ u poszczególnych chorych są bardzo indywidualne, a funkcja COX–2 w fizjologii, a COX–1 w patologii człowieka nie jest do końca poznana.

dr hab. med. Piotr Głuszko
Kierownik Zakładu Reumatologii i Balneologii Collegium Medicum UJ w Krakowie

Piśmiennictwo do komentarza

  1. Patrignani P., Panara M.R., Sciulli M.G., Santini G., Renda G., Patrono C.: Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase–1 and –2 by nonsteroidal anti–inflammatory drugs. J. Physiol. Pharmacol., 1997; 48: 623–631
  2. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., i wsp.: Nonsteroid drug selectivities for cyclo–oxygenase–1 rather than cyclo–oxygenase–2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 7563–7568
  3. Lichtenstein D.R., Wolfe M.W.: COX–2–Selective NSAIDs: new and improved? JAMA, 2000; 10: 1297–1299
  4. Simon L.S.: Are the biologic and clinical effects of the COX–2–specific inhibitors an advance compared with the effects of traditional NSAIDs? Curr. Opin. Rheumatol., 2000; 12: 163–170


Poleć:
Udostępnij:

O tym się mówi

  • Uczelnie medyczne nie chcą konkurencji
    To już pewne: dwie uczelnie niemedyczne – Uniwersytet Jana Kochanowskiego z Kielc i Uniwersytet Rzeszowski – od przyszłego roku zaczną kształcić lekarzy. Na ostatniej prostej jest Uniwersytet Zielonogórski. Uczelnie medyczne protestują, obawiając się odpływu pieniędzy i kadry - pisze "Dziennik Gazeta Prawna".
  • Wyniki wyborów wstrzymają pakiet?
    Co wspólnego mają wybory samorządowe z pakietem onkologicznym? Mogą mieć, i to bardzo dużo. Już kilka godzin po ogłoszeniu sondażowych wyników prominentni politycy PO zaczęli mówić o konieczności pilnego przeglądu planów ministerstw.
  • Przełom w sprawie refundacji leków?
    Narodowy Fundusz Zdrowia nie może żądać od lekarza zwrotu pieniędzy za leki przepisane na błędnie wypełnionej recepcie, jeśli pacjentowi naprawdę były potrzebne - orzekł Sąd Najwyższy.
  • Nieodrobiona lekcja refundacyjna
    Nawet jeśli MZ zdąży z wydaniem rozporządzeń, a NFZ - zarządzeń do pakietu onkologicznego, świadczeniodawcy nie będą mieć szans zapoznania się z nowymi przepisami z odpowiednim wyprzedzeniem i zaplanowania działań w zmienionej rzeczywistości prawnej.
  • REKLAMA
    Mechanizm działania i metabolizm winpocetyny – dawki terapeutyczne

    Winpocetyna jest związkiem o złożonym mechanizmie działania, wynikającym z wielu mechanizmów farmakologicznych. Efekt terapeutyczny wywołuje blokowanie kanałów Na+, Ca2+, blokowanie fosfodiesterazy 1 (PDE1), łączenie się z receptorami glutaminowymi NMDA i AMPA oraz ich blokowanie, a także blokowanie wychwytu zwrotnego adenozyny.
    Dowiedz się więcej.
    Partner portalu lekforte.pl Cavinton®Forte