Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel
Skróty: DMT – leczenie modyfikujące przebieg choroby, HPV – ludzki wirus brodawczaka, IIV – inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, SM – stwardnienie rozsiane, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca, WZW – wirusowe zapalenie watroby
Translated from Current Neurology and Neuroscience Reports, vol. 16: 36, Eric M.L. Williamson, Salim Chahin, Joseph R. Berger, Vaccines in multiple sclerosis. © Springer Science+Business Media New York 2016, with permission from Springer, Part of Springer Science+Business Media.
Streszczenie
Szczepienia ochronne są jedną z metod zapobiegania chorobom zakaźnym. Korzyści kliniczne przynoszą jednak tylko te szczepionki, których skuteczność w zakresie zapobiegania chorobom zakaźnym przewyższa ryzyko wystąpienia odczynów niepożądanych związanych z ich podaniem. Wiele szczepionek nie stwarza ryzyka zakażenia, ponieważ zawierają one zabite drobnoustroje lub tyklo ich fragmenty. Natomiast stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje wiąże się z ryzykiem objawów zakażenia, zwłaszcza u osób z niedoborem odporności. Szczepiąc chorych na SM, należy uwzględnić kilka szczególnych kwestii. Po pierwsze, niektórzy się obawiają, że szczepionki mogą wyzwalać chorobę lub zaostrzać jej przebieg. Po drugie, leki modyfikujące przebieg choroby (DMT) stosowane u chorych na SM mogą zwiększać ryzyko powikłań zakaźnych lub zmniejszać skuteczność szczepionek. Należy też wspomnieć, że w niektórych przypadkach szczepienia są integralną częścią postępowania leczniczego, mającą na celu zapobieganie powikłaniom choroby.Wprowadzenie
W artykule omówiono zagadnienia związane z zapobieganiem
zakażeniom u chorych na stwardnienie
rozsiane (sclerosis multiplex – SM), bezpieczeństwo
szczepień w tej grupie chorych, a także
niektóre ważne kwestie związane ze szczepieniem
osób poddanych leczeniu modyfikującym przebieg
choroby (disease-modifying treatment – DMT).
Szczepionki są produktami biologicznymi, które
wywołują odpowiedź immunologiczną zabezpieczającą
przed zakażeniem, dając w niektórych
przypadkach nadzieję na długotrwałą odporność. U zdrowych osób korzyści ze stosowania większości
szczepionek znacznie przewyższają ryzyko
związane z ich podawaniem. Dotyczy to także
chorych na SM, u których nie stosuje się DMT
lub nie stwierdza się znacznej niepełnosprawności.
Odpowiedź immunologiczna wywołana u chorych
na SM w następstwie stymulacji antygenowej
jest podobna do odpowiedzi u zdrowych osób,
natomiast zwiększenie ryzyka zakażenia wynika
przede wszystkim z upośledzenia odporności wywołanego
leczeniem lub stopnia zaawansowania
choroby osłabiającego czynność pęcherza moczowego,
upośledzenia oczyszczania dróg oddechowych
czy uszkodzeń skóry związanych z porażeniem
kończyn dolnych.
W niektórych badaniach wykazano, że chorzy
na SM częściej zapadają na niektóre choroby autoimmunizacyjne,1• a także częściej stwierdza się u nich autoprzeciwciała.2-4 Nie ma jednak wyraźnych dowodów na istotne zmiany w zakresie
odporności komórkowej lub zwiększoną zapadalność
na zakażenia w tej grupie chorych.5 Mimo to należy pamiętać, że zakażenia mogą wpływać
na przebieg SM, dlatego warto im zapobiegać,6•,7-9 co szczególnie uwypukla znaczenie
bezpieczeństwa szczepionek u tych chorych.
Dzięki szczepieniom ochronnym udało się zapobiec
wielu zgonom i przypadkom niepełnosprawności.
Opracowanie szczepionek i sukcesy w ich
stosowaniu uważa się za jeden z ważniejszych
przełomów w historii medycyny. Ogromne znaczenie
ma wiedza na temat rodzaju podawanych
szczepionek, celu ich stosowania, docelowej populacji
oraz możliwych następstw i powikłań. (...)
Rodzaje szczepionek
Szczepionki przeciwko temu samemu drobnoustrojowi
można przygotować różnymi metodami,
co wiąże się z odmiennym profilem korzyści i ryzyka (tab. 1.). Szczepionki inaktywowane zawierają
drobnoustroje pozbawione właściwości zakaźnych w skutek działania różnych czynników
chemicznych lub fizycznych. Z kolei szczepionek
zawierających toksoidy nie wytwarza się z drobnoustrojów, a raczej z nieaktywnych substancji
toksycznych. Szczepionki podjednostkowe zawierają
fragment drobnoustroju, a w szczepionkach
skoniugowanych polisacharydy pochodzące z zewnętrznej
otoczki drobnoustrojów połączono z nośnikiem
białkowym. Żadna z takich szczepionek
nie stwarza ryzyka zakażenia. W przeciwieństwie
do nich, atenuowane szczepionki (tab. 1.), wytwarzane z „żywych” wirusów lub bakterii w znacznym
stopniu pozbawionych wirulencji, wiążą
się z ryzykiem wystąpienia objawów zakażenia
lub powrotu drobnoustroju do postaci wirulentnej.
Dotyczy to zwłaszcza osób z upośledzeniem
odporności, dlatego z zasady należy unikać podawania
im „żywych” szczepionek.
Zastosowanie „żywych” szczepionek może stanowić
realne lub potencjalne ryzyko wywołania
choroby u chorych na SM otrzymujących niektóre
rodzaje immunoterapii, zwłaszcza gdy leczenie
osłabia odpowiedź immunologiczną na określone
drobnoustroje. Stosowanie szczepionek w takich
przypadkach wymaga zachowania szczególnej
ostrożności. Pewne ryzyko dla chorych na SM
otrzymujących niektóre rodzaje DMT może stanowić
też zaszczepienie „żywą” szczepionką członka
najbliższej rodziny (z domowego kontaktu – przyp.
red.), ponieważ może on przenieść na chorego drobnoustrój
podany w szczepionce.
Tabela 1. Przykłady szczepionek w zależności od ich rodzaju | |
---|---|
szczepionki inaktywowane | podskórna szczepionka przeciwko grypie, cholerze, dżumie, domięśniowa szczepionka przeciwko poliomyelitis (szczepionka Salka), szczepionka przeciwko WZW typu A, przeciwko wściekliźnie |
szczepionka toksoidowa (anatoksyna) | przeciwko tężcowi, błonicy |
szczepionki podjednostkowe | przeciwko WZW typu B, wirusowi brodawczaka ludzkiego, grypie, pneumokokom (polisacharydowa) |
szczepionki skoniugowane | przeciwko Hemophilus influenza typu b, pneumokokom, menigokokom |
szczepionki atenuowane | donosowa szczepionka przeciwko grypie, przeciwko ospie wietrznej, przeciwko półpaścowi, doustna szczepionka przeciwko poliomyelitis (szczepionka Sabina), przeciwko żółtej gorączce, odrze, różyczce, śwince, durowi brzusznemu, gruźlicy (BCG), pałeczce dżumy (Yersinia pestis) |
Szczepienia a ryzyko wywołania lub zaostrzenia SM
Autorzy różnych badań wiązali wystąpienie choroby
zakaźnej z nasileniem SM, wyrażając obawy,
że zakażenia mogą prowadzić do zaostrzenia
objawów choroby podstawowej.6•,7-9 Teoretycznie szczepienia powinny więc zmniejszyć obciążenia
związane z SM i/lub aktywność choroby poprzez
zapobieganie chorobom zakaźnym.7
Obawy, że szczepionki mogą wyzwalać SM
lub zaostrzać jego przebieg, skłoniły naukowców
do przeprowadzenia wielu badań na ten temat.
Większość publikacji wskazujących na rzekome
zwiększenie ryzyka wystąpienia lub nawrotu SM w następstwie szczepienia stanowiły małe opisy
serii przypadków.10•,11-13 Co istotne, nie znaleziono żadnego uzasadnienia związku pomiędzy szczepieniem a rozwojem SM. W obszernym przeglądzie
opublikowanym przez amerykański Institute of
Medicine nie wykazano zależności przyczynowej
pomiędzy wystąpieniem SM a szczepieniem przeciwko
odrze, śwince i różyczce (MMR), grypie, wirusowemu
zapaleniu wątroby (WZW), ludzkiemu
wirusowi brodawczaka (HPV), błonicy, tężcowi,
krztuścowi i meningokokom.14 Również na podstawie przeglądu pełnej elektronicznej dokumentacji
medycznej pacjentów objętych opieką kasy chorych
Kaiser Permanente Southern California nie wykazano
związku przyczynowego pomiędzy szczepieniami a SM lub inną chorobą demielinizacyjną
ośrodkowego układu nerwowego (OUN [p. www.mp.pl/szczepienia/szczepieniaiszczepionki/bezpieczenstwo/
stwardnienie.html – przyp. red.]).15 W 2001 roku w czasopiśmie „The New England Journal
of Medicine” opublikowano wyniki badania
VACCIMUS, w którym oceniono ryzyko nawrotu
SM po podaniu szczepionek. Na podstawie obserwacji
643 uczestników badania przeprowadzonego w układzie naprzemiennym w latach 1993–1997,
stwierdzono, że szczepienie nie zwiększa ryzyka
rzutu SM.16 W kilku innych badaniach wykazano natomiast zmniejszenie nasilenia SM po podaniu
niektórych szczepionek.17,18
Co ważne, szczególną uwagę zwraca się na kwestię
szczepienia chorych z aktywnym SM. Wskazane
może być unikanie dodatkowych bodźców immunologicznych
po niedawno przebytym nawrocie
choroby.7 Zgodnie ze stanowiskiem National Multiple Sclerosis Society (NMSS) i American Academy
of Neurology (AAN), należy unikać szczepień,
które z dużym prawdopodobieństwem zwiększają
ryzyko. Natomiast u chorych z ciężkim rzutem
choroby szczepienie należy odroczyć o 4–6 tygodni,
najlepiej do czasu ustąpienia objawów lub powrotu
do stanu wyjściowego.19
Skuteczność i bezpieczeństwo szczepień w trakcie DMT
Leki podawane we wstrzyknięciach
Leki na SM w postaci wstrzyknięć (octan glatirameru i interferon ß) są powszechnie stosowane od ponad dwóch dekad, a ich podawanie nie wiąże się z upośledzeniem odpowiedzi immunologicznej lub zwiększeniem ryzyka zakażenia. U chorych leczonych tymi lekami nie obserwowano zwiększonego ryzyka, ani żadnych innych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepień, niezależnie od rodzaju szczepionki (atenuowana, inaktywowana, toksoidowa, podjednostkowa lub skoniugowana). W związku z tym zalecenia dotyczące szczepień w tej grupie chorych nie różnią się od zaleceń ogólnych.
Leki podawane doustnie i we wlewie dożylnym
Szczepienie chorych na SM stosujących leki podawane doustnie i we wlewie dożylnym budzi pewne wątpliwości. Po pierwsze, czy uzyskana odpowiedź immunologiczna jest wystarczająca dla skutecznego działania szczepionki i po drugie, czy leczenie choroby podstawowej zwiększa ryzyko, że atenuowany drobnoustrój wywoła klinicznie istotne objawy zakażenia. Odpowiedzi na te pytania różnią się, w zależności od drobnoustroju, rodzaju szczepionki, a także zastosowanego DMT. W odniesieniu do niektórych szczepionek dostępnych jest niewiele danych. W dalszej części artykułu przedstawiono informacje na temat różnych szczepionek wraz z przeglądem wyników dostępnych badań klinicznych dotyczących poszczególnych metod DMT.
Szczepienie przeciwko grypie
Istnieją dwa rodzaje szczepionek przeciwko grypie:
szczepionki podawane we wstrzyknięciu, „nieżywe”
oraz „żywa” szczepionka w postaci aerozolu
donosowego (niedostępna w Polsce – przyp. red.).20•
Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, szczepienie
jest wskazane u osób, które ukończyły 6. miesiąc
życia. Wykazano, że zachorowanie na grypę
zwiększa ryzyko kolejnego rzutu SM,21 natomiast wyniki większości badań wskazują, że szczepienie
nie zaostrza przebiegu choroby.22,23 W badaniu klinicznym z randomizacją przeprowadzonym
metodą ślepej próby nie wykazano statystycznie
istotnej różnicy w zakresie odsetka nawrotów SM
pomiędzy chorymi szczepionymi przeciwko grypie a otrzymującymi placebo.24 Biorąc pod uwagę większe ryzyko hospitalizacji związanych z grypą u chorych na SM25 oraz wyraźną zależność czasową pomiędzy zwiększeniem śmiertelności a występowaniem zapalenia płuc, szczepienie przeciwko
grypie ma istotne znaczenie u chorych na SM.20•
W tej grupie chorych najdokładniej oceniono
stosowanie podawanej podskórnie, inaktywowanej
szczepionki przeciwko grypie (IIV) o standardowej
dawce. Uważa się, że IIV można bezpiecznie
stosować u chorych na SM, niezależnie od metody
leczenia choroby podstawowej.7,19,20• Natomiast ze względu na niewystarczającą liczbę badań z użyciem IIV o zwiększonej dawce (szczepionka
niedostępna w Polsce – przyp. red.) nie należy jej
stosować u chorych na SM.7,19 Nie zaleca się również stosowania szczepionki przeciwko grypie zawiarającej atenuowane wirusy, ponieważ istnieje
niewielkie ryzyko wywołania objawowej grypy.7,19
Uważa się, że w przeciwieństwie do „żywej”
szczepionki przeciwko grypie, IIV jest bezpieczna
nawet u chorych na SM leczonych immunosupresyjnie,20• jednak uzyskanie adekwatnej odpowiedzi
immunologicznej po podaniu IIV może zależeć
od stosowanych leków.20• W wielu badaniach wykazano podobną skuteczność szczepionki przeciwko
grypie u chorych na SM leczonych preparatami
interferonu ß i u osób zdrowych.20•,26-28 Natomiast wyniki 1 badania wskazują, że odpowiedź immunologiczna po szczepieniu przeciwko grypie u chorych leczonych octanem glatirameru
nie jest tak silna jak u zdrowych osób,26 chociaż niewiele jest danych na ten temat.20• W 1 z badań wykazano mniejsze wskaźniki seroprotekcji (na podstawie wartości miana przeciwciał przeciwko hemaglutyninie wytworzonych po szczepieniu
– przyp. red.) u chorych na SM leczonych
natalizumabem,26 z kolei w innym badaniu nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w porównaniu z osobami zdrowymi.29 W kilku badaniach, w których szczepionkę przeciwko grypie
podano chorym na SM leczonym fingolimodem,
odsetek uzyskanych odpowiedzi był podobny jak u osób zdrowych.30,31 Wyniki przeprowadzonego niedawno u takich chorych badania z randomizacją
wykazały jednak, że chociaż pacjenci leczeni
fingolimodem wytwarzali swoiste przeciwciała
po szczepieniu, odsetek zadowalających odpowiedzi
na szczepienie (serokonwersja lub ≥4-krotne
zwiększenie miana swoistych przeciwciał – przyp.
red.) 3 i 6 tygodni po podaniu szczepionki był
mniejszy niż w grupie otrzymującej w ramach
leczenia choroby podstawowej placebo.32 W badaniach
wykazano też nieco zmiejszoną odpowiedź
na szczepienie przeciwko grypie u chorych leczonych
teryflunomidem33 oraz interakcje między
mitoksantronem a szczepionką przeciwko
grypie.20• Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność szczepionek przeciwko grypie u chorych na SM leczonych alemtuzumabem,
jednak zgodnie z zaleceniami National MS Society
szczepionkę należy podać co najmniej 6 tygodni
przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem19 z uwagi na obawy dotyczące uzyskania wystarczającej
odpowiedzi immunologicznej.
Szczepienie przeciwko WZW typu B
Szczepionka przeciwko WZW typu B jest szczepionką „nieżywą”, zawierającą białko kapsydu wirusa wytwarzane metodą rekombinacji DNA. Szczepienie zaleca się wszystkim dzieciom, młodzieży, a także dorosłym z grup ryzyka. Uważa się, że szczepionka jest bezpieczna dla chorych na SM.10•,15,19,34 Początkowo podejrzewano istnienie związku między szczepieniem a procesem demielinizacji w OUN,10• jednak w nowszych badaniach obalono tę hipotezę, nie wykazano też zwiększenia ryzyka wystapienia kolejnego rzutu SM po szczepieniu.15,35 Niedawno pojawiły się sugestie, że chorzy na SM mogą być obciążeni większym ryzykiem powikłań WZW typu B. Poza tym u chorych na SM stwierdza się zwiększone stężenie osteoponiny i IL-17, czynników związanych z gorszymi wynikami leczenia chorych na WZW typu B, co wskazuje na istotne znaczenie szczepionki przeciwko WZW typu B w tej grupie chorych.34
Szczepienie przeciwko HPV
Szczepionka przeciwko HPV jest szczepionką „nieżywą”, rekombinowaną. Podaje się ją osobom obu płci w celu zapobiegania rakowi szyjki macicy, rakowi odbytu oraz brodawkom narządów płciowych. Dostępne są 3 rodzaje szczepionek: 2-walentna, 4-walentna i 9-walentna. Szczepienie zaleca się dziewczynkom i chłopcom w wieku 11 lat lub starszym. Wcześniejsze publikacje sugerowały, że po szczepieniu HPV zwiększa się ryzyko chorób demielinizacyjnych OUN, w tym SM oraz zapalenia nerwu wzrokowego (neuromyelitis optica),11,12 jednak w nowszych, większych badaniach kliniczno-kontrolnych36 i populacyjnych kohortowych37 nie potwierdzono związku między szczepionką 4-walentną a ryzykiem SM (podobnie jak w przypadku szczepionki 2-walentnej – przyp. red.). Szczepienie jest prawdopodobnie bezpieczne dla chorych na SM, a początkowe doniesienia dotyczące zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym się nie potwierdziły.12,37
Szczepienie przeciwko tężcowi
Inaktywowaną szczepionkę przeciwko tężcowi
zaleca się wszystkim dzieciom i często podaje w skojarzeniu ze szczepieniem przeciwko błonicy i krztuścowi. Szczepionkę tę zaleca się także dorosłym w ramach szczepienia przypominającego
co 10 lat. W kilku badaniach nie wykazano zwiększenia
ryzyka wystąpienia SM lub zaostrzenia
choroby po podaniu szczepionki przeciwko tężcowi,16,17,38 a wręcz przeciwnie wykazano, że może
ona zmniejszać ryzyko kolejnego rzutu SM.16,18
W kilku badaniach oceniono odpowiedź
na szczepienie przeciwko tężcowi. Jednym z nich
objęto chorych na SM leczonych natalizumabem,
wykazując podobny odsetek odpowiedzi na szczepionkę
przeciwko tężcowi, niezależnie od zastosowanego
leczenia.39 W badaniu przeprowadzonym u chorych leczonych fingolimodem nie wykazano
różnicy w zakresie odsetka odpowiedzi na szczepionkę
przeciwko tężcowi, w porównaniu z chorymi
otrzymującymi placebo w ramach leczenia choroby
podstawowej,31 natomiast w badaniu z randomizacją odsetek odpowiedzi 3 i 6 tygodni po szczepieniu
był mniejszy niż u chorych otrzymujących placebo.32 Porównując chorych leczonych alemtuzumabem z historyczną grupą kontrolną wykazano,
że uzyskują oni adekwatną odpowiedź immunologiczną
po szczepieniu przeciwko tężcowi.40
Szczepienie przeciwko żółtej gorączce
Szczepionka przeciwko żółtej gorączce, chorobie przenoszonej przez komary, zawiera atenuowane wirusy. Szczepienie zaleca się osobom podróżującym w rejony endemiczne. W rzadkich przypadkach po podaniu szczepionki może dojść do zapalenia mózgu i/lub zapalenia rdzenia, dlatego leczenie immunomodulujące stanowi względne przeciwwskazanie do jej podawania. W małym badaniu, obejmującym 7 chorych, po szczepieniu obserwowano zwiększenie ryzyka kolejnego rzutu SM oraz nasilenia zmian w rezonansie magnetycznym (MRI).13 W związku z tym u chorych na SM podróżujących w rejony endemicznego występowania żółtej gorączki należy dobrze rozważyć ryzyko zachorowania na tę potencjalnie śmiertelną chorobę oraz ryzyko wystąpienia kolejnego rzutu SM po szczepieniu. Ponieważ szczepionka ta zawiera „żywe” wirusy, nie należy jej podawać chorym leczonym immunosupresyjnie.10•
Szczepienie przeciwko odrze, śwince i różyczce
Szczepionkę przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) zaleca się dzieciom i młodzieży oraz podatnym na zakażenie dorosłym. Dane dotyczące jej bezpieczeństwa u chorych na SM są ograniczone, jednak uważa się, że nie zwiększa ryzyka zachorowania na SM.14,38,41 Szczepionka MMR jest szczepionką „żywą”, a zawarte w niej wirusy mogą potencjalnie wywołać objawy kliniczne zakażenia, dlatego należy jej unikać u chorych leczonych immunosupresyjnie.10•
Szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca
Zarówno szczepionka przeciwko ospie wietrznej, zalecana osobom, które nie miały wcześniej kontaktu z wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV), jak i szczepionka przeciwko półpaścowi, wskazana u chorych zakażonych wcześniej VZV (zarejestrowana, lecz niedostępna w Polsce – przyp. red.), zawierają atenuowane wirusy. Z uwagi na to najlepszą opcją jest unikanie ich podawania chorym leczonym immunosupresyjnie. W badaniu pilotażowym u większości seropozytywnych chorych na postępującą postać SM stwierdzono stabilny stan lub nawet poprawę w zakresie choroby podstawowej po szczepieniu przeciwko ospie wietrznej.42 Ponadto zaleca się, aby szczepionki przeciwko VZV podać przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza z zastosowaniem fingolimodu i alemtuzumabu (p. dalej).
Szczepionka BCG
„Żywą” szczepionkę przeciwko gruźlicy, zawierającą prątki Calmette-Guérin (BCG), stosuje się w niektórych krajach o dużej zapadalności na tę chorobę. W badaniach klinicznych nie wykazano związku pomiędzy tą szczepionką a zwiększeniem ryzyka zachorowania na SM.43 W przeprowadzonym w 1999 roku badaniu pilotażowym nie tylko potwierdzono bezpieczeństwo szczepionki u chorych na SM, ale także odnotowano zmniejszenie aktywności zmian w MRI u chorych na rzutowo-remisyjną postać SM.44 Z kolei w niedawno opublikowanym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z placebo45 u chorych z izolowanym zespołem klinicznym (często pierwszym objawem demielinizacji w przebiegu SM) stwierdzono, że szczepienie BCG statystycznie istotnie ogranicza zmiany w MRI w okresie 6 miesięcy przed rozpoczęciem DMT.45
Szczepienie przeciwko wściekliźnie
Szczepienie przeciwko wściekliźnie zaleca się osobom
narażonym na zwiększone ryzyko zachorowania
oraz w ramach profilaktyki poekspozycyjnej
po bliskim kontakcie ze zwierzęciem podejrzanym o wściekliznę. Jak dotąd przeprowadzono niewiele
badań oceniających ryzyko wystąpienia SM po podaniu
szczepionki przeciwko wściekliźnie i w żadnym z nich nie wykazano takiego związku.43
Bar-Or i wsp. wykazali, że zdrowe osoby, które
przez miesiąc otrzymywały teryflunomid, wytwarzają
adekwatną odpowiedź immunologiczną
na szczepienie przeciwko wściekliźnie, ale w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo miana
wytwarzanych przeciwciał są u nich mniejsze.46
Inne szczepionki
„Żywa” szczepionka przeciwko poliomyelitis, niestosowana już w Stanach Zjednoczonych (a od kwietnia 2016 r. także w Polsce – przyp. red.), jest przeciwwskazana u chorych leczonych immunosupresyjnie, natomiast w badaniach dotyczących inaktywowanej szczepionki przeciwko poliomyelitis (IPV) nie wykazano zwiększonego ryzyka zachorowania na SM.43 Poza informacjami przedstawionymi powyżej, niewiele jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa innych szczepionek u chorych na SM (u chorych należy także rozważyć, zgodnie z ogólnymi zaleceniami, szczepienie przeciwko pneumokokom i meningokokom, zwłaszcza przed planowanym leczeniem immunosupresyjnym – przyp. red.).
Inne wątpliwości
Immunosupresja jest szczególnym stanem klinicznym.
Nie oceniono efektów działania szczepionek
we wszytkich możliwych sytuacjach, jednak u niektórych chorych analizowano wpływ leczenia
alemtuzumabem na limfocyty B i T w odniesieniu
do skuteczności szczepionek. Uzupełniając
dane przedstawione powyżej, McCarthy i wsp.40 wykazali w badaniu kliniczno-kontrolnym, że odporność
humoralna u chorych leczonych alemtuzumabem jest wystarczająco sprawna, aby adekwatnie
odpowiadać na najczęściej spotykane wirusy
(świnki, różyczki, VZV oraz Epsteina i Barr) oraz
na szczepionkę IPV i przeciwko tężcowi, a po zakończeniu
terapii – także na szczepienie przeciwko
meningokokom i pneumokokom.40 Nie odnotowano żadnych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, jednak należy pamiętać, że wszystkie
podawane szczepionki były „nieżywe”, a autorzy
wyraźnie ostrzegali przed stosowaniem szczepionek
„żywych”. Sugeruje się też, że szczepienie w trakcie
2-miesięcznego leczenia alemtuzumabem może być
nieskuteczne.
Dostępne dane oraz obserwacje kliniczne wskazują,
że u większości chorych na SM odpowiedź
immunologiczna na szczepienia jest wystarczająca
dla skutecznej ochrony przed zakażeniami. Niemniej
jednak z uwagi na bezpieczeństwo u chorych
leczonych immunosupresyjnie należy unikać
szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.
Jak już wspomniano wcześniej, wyniki dużych
badań oraz metaanaliz potwierdziły bezpieczeństwo
szczepionek przeciwko tężcowi, WZW typu B,
grypie, odrze, różyczce, poliomyelitis, durowi
brzusznemu oraz BCG16,38,43 i rozwiały obawy dotyczące ryzyka wywołania SM.14 Ostatnio opublikowano wyniki dużego, zagnieżdżonego badania kliniczno-kontrolnego, w którym nie wykazano
długookresowej zależności pomiędzy szczepionkami
(przeciwko WZW typu B, HPV lub jakimkolwiek
szczepieniem) a występowaniem SM lub
innych chorób demielinizacyjnych.15
W tabeli 2. przedstawiono aktualne zalecenia
dotyczące stosowania poszczególnych szczepionek u chorych na SM.
Tabela 2. Aktualne zalecenia i bezpieczeństwo stosowania szczepionek u chorych na SMa | |||
---|---|---|---|
Szczepionka | Rodzaj szczepionki | Zalecenia dotyczące populacji ogólnej | Bezpieczeństwo u chorych na SM |
przeciwko grypie, we wtrzyknięciu | „nieżywa” | wszystkie osoby po ukończeniu 6. mż. | uważana za bezpieczną |
donosowa przeciwko grypie (w postaci aerozolu)b | „żywa” | niezalecana u chorych na SM; u chorych leczonych immunosupresyjnie należy unikać szczepionek „żywych” | |
przeciwko WZW typu B | „nieżywa” | wszystkie dzieci, nastolatki, a także dorośli z grupy ryzyka | uważana za bezpieczną |
przeciwko HPV | „nieżywa” | chłopcy i dziewczynki >11. rż., zalecana również nieszczepionym chorym z zaburzeniami odporności | prawdopodobnie bezpieczna |
przeciwko tężcowi | „nieżywa” | wszystkie dzieci (w skojarzeniu ze szczepionką przeciwko błonicy i krztuścowi); dawka przypominająca zalecana co 10 lat. | uważana za bezpieczną; dane sugerują również możliwość zmniejszenia ryzyka nawrotów SM |
MMR | „żywa” | wszystkie dzieci i młodzież, a także podatni na zachorowanie dorośli | prawdopodobnie bezpieczna; u chorych leczonych immunosupresyjnie należy unikać szczepionek „żywych” |
przeciwko żółtej gorączce | „żywa” | podróżujący do regionów endemicznych | wątpliwości związane z bezpieczeństwem; u chorych leczonych immunosupresyjnie należy unikać szczepionek „żywych” |
przeciwko ospie wietrznej | „żywa” | osoby podatne na zakażenie (nie przechorowały ospy wietrznej), 2 dawki | prawdopodobnie bezpieczna; u chorych leczonych immunosupresyjnie należy unikać szczepionek „żywych”; szczepienie wymagane przed leczeniem niektórymi rodzajami DMT (np. fingolimodem i alemtuzumabem) |
przeciwko półpaścowic | „żywa” | w celu ochrony przed półpaścem u osób w wieku ≥60 lat, 1 dawka | prawdopodobnie bezpieczna; u chorych leczonych
immunosupresyjnie należy unikać szczepionek „żywych” szczepienie wymagane przed leczeniem niektórymi rodzajami DMT (np. fingolimodem i alemtuzumabem) |
przeciwko gruźlicy (BCG) | „żywa” | stosowana w niektórych krajach o dużym ryzyku zachorowania na gruźlicę | prawdopodobnie bezpieczna; prawdopodobnie zmniejsza nasilenie zmian w MRI |
przeciwko wściekliźnie | „nieżywa” | profilaktyka poekspozycyjna (w skojarzeniu z immunoglobuliną) oraz u osób z grupy dużego ryzyka ekspozycji | prawdopodobnie bezpieczna (niewielka liczba przeprowadzonych badań); korzyści prawdopodobnie przewyższają ryzyko |
przeciwko poliomyelitis (IPV) | „nieżywa” | wszystkie dzieci | prawdopodobnie bezpieczna |
a u chorych należy także rozważyć, zgodnie z ogólnymi zaleceniami, szczepienie przeciwko pneumokokom i meningokokom, zwłaszcza przed planowanym leczeniem
immunosupresyjnym – przyp. red. b niedostępna w Polsce – przyp. red. c zarejestrowana, lecz niedostępna w Polsce – przyp. red. DMT – leczenie modyfikujące przebieg choroby, HPV – ludzki wirus brodawczaka, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, SM – stwardnienie rozsiane, WZW – wirusowe zapalenie watroby |
Szczepienia przeciwko VZV oraz innym chorobom zakaźnym u chorych poddanych DMT
Analiza wytycznych dotyczących stosowania szczepionek u chorych na SM oraz unikania określonych
rodzajów szczepień w trakcie leczenia immunosupresyjnego
powinna uwzględniać strategie stosowania
szczepionek w celu zapobiegania powikłaniom DMT.
Leki stosowane doustnie i we wlewach dożylnych
(non-platform therapy) zwiększają ryzyko zakażeń
wirusami z rodziny Herpes, w tym VZV.1• Wątplipowości
dotyczyły głównie związku reaktywacji VZV
(półpasiec) z leczeniem fingolimodem, jednak
zagrożenie dotyczy także innych rodzajów DMT.
Leczenie alemtuzumabem może się wiązać nawet z większym ryzykiem reaktywacji zakażenia
VZV.6• Znane są też inne, rzadkie przypadki powikłań związanych z zakażeniem VZV u chorych
leczonych natalizumabem.47-50 Biorąc pod uwagę zmniejszenie ryzyka reaktywacji zakażenia VZV
po szczepieniu, zaleca się określenie stężenia przeciwciał
przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia
fingolimodem51 i alemtuzumabem.52 Względne bezpieczeństwo
szczepionek przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi, a z drugiej strony większe ryzyko
reaktywacji zakażenia VZV w trakcie stosowania
różnych schematów DMT, skłaniają do rozważenia w tych sytuacjach oznaczenia stężenia swoistych
przeciwciał w surowicy i szczepienia przeciwko
VZV.
Osobom, które nie chorowały wcześniej
na ospę wietrzną, u których wynik oznaczenia
swoistych przeciwciał jest ujemny, zaleca się podanie 2 dawek szczepionki przeciwko ospie wietrznej w odstępie co najmniej 6 tygodni.53 Odsetek serokonwersji zwiększa się w przypadku podania
drugiej dawki po 8 tygodniach, ale opóźnia to rozpoczęcie
DMT.
Starszym chorym, którzy przechorowali ospę
wietrzną, ale z ujemnym wynikiem oznaczenia
przeciwciał przeciwko VZV, zaleca się 1 dawkę
szczepionki przeciwko półpaścowi (Zostavax). Nie
wiadomo jednak, czy takie postępowanie zmniejszy
zachorowalność na półpasiec. Opisano przypadek
zakażenia osoby, która kontaktowała się z chorą
leczoną krótko fingolimodem, a następnie zaszczepioną
przeciwko półpaścowi. Prawdopodobnie do
zakażenia doszło wskutek przeniesienia atenuowanego
wirusa. Co ciekawe, mimo że u chorej na SM
pojawiały się nawracające zmiany o charakterze
półpaśca (8 i 10,5 mies. po szczepieniu – przyp. red.),
to nigdy nie doszło do wytworzenia swoistych przeciwciał
przeciwko VZV w możliwym do wykrycia
stężeniu.54
Istnieją doniesienia o kilku innych rodzajach
zakażeń stanowiących powikłania DMT.6• Nawet jeśli opracowano wytyczne dotyczące zapobiegania
zakażeniom w tych przypadkach, to nie zawsze są
one jasne. Na przykład u kobiet leczonych alemtuzumabem
stwierdza się zwiększone ryzyko raka
szyjki macicy związanego z zakażeniem HPV,52 dlatego raz do roku należy u nich wykonywać badanie cytologiczne. Jak dotąd nie opracowano jednak
odpowiednich zaleceń dotyczących szczepienia
przeciwko HPV chorych na SM przed rozpoczęciem
lub po zakończeniu DMT, w tym alemtuzumabem. U chorych leczonych alemtuzumabem częściej
dochodzi do reaktywacji zakażenia wirusem
opryszczki,52 a ponieważ nie ma odpowiedniej szczepionki, zaleca się profilaktyczne podawanie
leków przeciwwirusowych co najmniej przez 2 miesiące
po zakończeniu leczenia (lub do czasu uzyskania
wyjściowej liczby limfocytów CD4).52
Z uwagi na ryzyko rozwoju gruźlicy zaleca
się badanie przesiewowe w kierunktu latentnego
zakażenia, a dodatni wynik jest przeciwwskazaniem
do leczenia alemtuzumabem lub teryflunomidem.52,55 Biorąc dodatkowo pod uwagę także
doniesienia o skuteczności BCG w redukcji aktywności
zmian w MRI u chorych na SM,44,45
szczepienie byłoby nowym sposobem zapobiegania
powikłaniom zakaźnym podczas DMT, jednak nie
potwierdzono bezpieczeństwa takiego postępowania.
Jest to o tyle istotne, że BCG to żywe prątki, a skuteczność tej szczepionki w zapobieganiu
gruźlicy płuc jest dyskusyjna (p. także www.mp.pl/szczepienia/przeglad/gruzlica.html – przyp. red.).
Występująca w trakcie leczenia natalizumabem
postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
(progressive multifocal leukoencephalopathy –
PML) jest najbardziej nagłośnionym i najszerzej
dyskutowanym powikłaniem związanym ze stosowaniem
DMT u chorych na SM.6•,56 Być może w przyszłości zostanie opracowana odpowiednia
szczepionka, na razie jednak postępowanie profilaktyczne
koncentruje się na monitorowaniu czynników
ryzyka PML i ewentualnym przerwaniu
leczenia u chorych z grupy dużego ryzyka.56
Dodatkowo przed rozpoczęciem leczenia alemtuzumabem
wykonuje się badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HIV, biorąc pod uwagę fakt,
że alemtuzumab może skutecznie zahamować odpowiedź
immunologiczną, a HIV jest kolejnym wirusem,
przeciwko któremu do tej pory nie udało się
opracować odpowiedniej szczepionki. Ze względu
na długotrwałe działanie leku na układ odpornościowy
do badań przesiewowych przywiązuje
się dużą wagę, podobnie jak do bezpieczeństwa
„żywych” szczepionek oraz skuteczności szczepień w przypadku możliwych zaburzeń odpowiedzi immunologicznej.
Warto też się zająć kwestią szczepień przypominających
lub dodatkowych szczepień przeciwko
tężcowi, błonicy, krztuścowi, grypie i pneumokokom u chorych na SM, ponieważ chorzy w trakcie terapii mogą rozważać takie sposoby
profilaktyki. W świetle przedstawionych powyżej
zaleceń mogą się także pojawić dodatkowe pytania
dotyczące szczepień u niektórych chorych na SM, w tym szczepień przeciwko WZW u pracowników
placówek opieki zdrowotnej, profilaktycznych
szczepień przypominających u osob podróżujących w regiony zagrożone zachorowaniem na rzadkie
choroby (np. żółtą gorączkę) lub rutynowych szczepień
dzieci i młodzieży chorych na SM będących
już w trakcie leczenia (łącznie z nowszymi szczepieniami,
takimi jak przeciwko HPV).
Podsumowanie
Sugestie dotyczące tego, jak i kiedy należy szczepić
chorych na SM, są zbieżne z zaleceniami
dotyczącymi ogólnej populacji, jednak z pewnymi zastrzeżeniami (tab. 2.). Skuteczność i bezpieczeństwo szczepień stanowią dwie strony
medalu. Szczepionki „nieżywe” są ogólnie
uznane za bezpieczne, natomiast szczepionki
„żywe” wymagają dodatkowej analizy korzyści i ryzyka w poszczególnych przypadkach, szczególnie u chorych leczonych immunosupresyjnie.
Pozostaje bardzo ważne pytanie, jak długo należy
czekać z rozpoczęciem leczenia po szczepieniu
chorego. Jednak ze względu na niewielką ilość danych,
które mogłyby stanowić podstawę zaleceń
dotyczących postępowania w praktyce klinicznej,
odpowiedź na to pytanie nie jest łatwa. Równie
ważna kwestia dotyczy czasu, jaki musi upłynąć
od zakończenia leczenia immunosupresyjnego
do podania choremu szczepionki zawierającej
żywe drobnoustroje. Na to pytanie także trudno
jest odpowiedzieć, jednak w tym przypadku warto
uwzględnić okres półtrwania leku (p. Med. Prakt.
Szczepienia 3/2014, s. 27–35 – przyp. red.) i/lub
czas powrotu układu odpornościowego do prawidłowego
funkcjonowania. Warto też rozważyć
obiektywną ocenę skuteczności szczepienia w tej
grupie chorych na podstawie oznaczenia stężenia
swoistych przeciwciał lub innych metod.
Na dodatkowe pytania dotyczące stosowania
poszczególnych szczepionek być może pomogą odpowiedzieć
obecnie prowadzone badania. W przypadku
braku doświadczeń klinicznych w praktyce
należy się opierać na założeniach teoretycznych
lub ogólnej wiedzy na temat zależności pomiędzy
stanem odporności a stosowaniem DMT. Jednym
ze sposobów odniesienia się do zastrzeżeń dotyczących
stosowania szczepionek jest na przykład
określenie stopnia immunosupresji związanej
ze stosowaniem nowych DMT z uwzględnieniem
podziału na poszczególne leki i klasy. W niniejszym
artykule przedstawiono zalecenia dotyczące
większości sytuacji, ale każdy chory jest przecież
inny. Z drugiej strony nadal nie ma odpowiedzi
na wiele ważnych pytań, na przykład: czy w ogóle i w jaki sposób szczepić chorych na SM przeciwko
innym – niezwiązanym z przebiegim samej choroby podstawowej – zakażeniom w konteście stosowanego
leczenia? (...)
W artykule zwrócono uwagę na obserwacje
dotyczące występowania chorób zakaźnych jako
powikłań lub potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem chorych na SM, w tym na zalecenie
uodpornienia przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi
przed rozpoczęciem DMT z użyciem niektórych
nowych leków. Można założyć, że w przyszłości
pojawią się podobne wytyczne dotyczące dodatkowych
szczepień oraz nowych sposobów leczenia.
Szczepienie chorych na SM uważamy
za postępowanie profilaktyczne podobne jak w populacji ogólnej, z pewnymi zastrzeżeniami
dotyczącymi niektórych metod DMT i określonych
szczepionek. We wszystkich populacjach i u każdego
chorego oczekiwane korzyści ze szczepienia muszą
przeważać nad potencjalnym ryzykiem. W odniesieniu
do stosowania szczepionek w połączeniu z DMT jako ogólną zasadę należy przyjąć, że leki
podawane we wstrzyknięciach nie modyfikują odpowiedzi
immunologicznej, dlatego w takich przypadkach
szczepionki są uważane za stosunkowo
bezpieczne. Z reguły zaleca się unikać podawania
szczepionek „żywych” chorym w trakcie leczenia
lekami nowszej generacji.
Deklaracja konfliktu interesów: Salim Chahin deklaruje brak konfliktu interesów. Eric M. L. Williamson był członkiem komitetu doradzczego firmy EMD Serono, Inc. i Teva Pharmaceutical Industries Ltd. i w ostatnim roku otrzymał z tego tytułu wynagrodzenie. Joseph R. Berger otrzymał grant naukowy od firm: PML Consortium, Biogen Idec i Novartis. Dr Berger otrzymał też osobiste wynagrodzenie od firm: Amgen, Astra-Zeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Janssen, Millennium, Parexel, Pfizer, Roche, Takeda, Genentech, Genzyme, Incyte, Inhibikase, Johnson and Johnson, Novartis oraz American Academy of Neurology i Consortium of MS Centers.
Prawa człowieka i prawa zwierząt oraz świadoma zgoda na udział w badaniu: W przedstawionym artykule nie uwzględniono badań prowadzonych u ludzi lub zwierząt przez któregokolwiek z autorów.
Piśmiennictwo:
1. • Langer-Gould A., Albers K.B., Van Den Eeden S.K., Nelson L.M.: Autoimmune diseases prior to the diagnosis of multiple sclerosis: a population-based case-control study. Mult. Scler., 2010; 16 (7): 855–861.Niedawno przeprowadzony przegląd dużej bazy dokumentacji medycznej, w którym nie wykazano żadnych związków przyczynowych pomiędzy szczepieniem a stwardnieniem rozsianym lub chorobą diemielinizacyjną OUN. Wyniki te uzupełniają dane przedstawione w 2011 r. w Institute of Medicine Report.
2. Dore-Duffy P., Donaldson J.O., Rothman B.L., Zurier R.B.: Antinuclear antibodies in multiple sclerosis. Arch. Neurol., 1982; 39 (8): 504–506
3. Singh V.K.: Detection of antinuclear antibody in the serum of patients with multiple sclerosis. Immunol. Lett., 1982; 4 (6): 317–319
4. Roussel V., Yi F., Jauberteau M.O., et al.: Prevalence and clinical significance of anti-phospholipid antibodies in multiple sclerosis: a study of 89 patients. J. Autoimmun., 2000; 14 (3): 259–265
5. Mourik J., The T.H., Nater J.P., Minderhoud J.M.: Cell-mediated immune reactivity in multiple sclerosis. Neurology, 1981; 31 (8): 1036–1038
6. • Williamson E.M., Berger J.R.: Infection risk in patients on multiple sclerosis therapeutics. CNS Drugs, 2015; 29 (3): 229–244
Wyczerpujący przegląd odnotowanych zakażeń u chorych na SM, w którym opisano, w jaki sposób zakażenie może nasilać przebieg choroby.
7. Rutschmann O.T., McCrory D.C., Matchar D.B., Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines: Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations. Neurology, 2002; 59 (12): 1837–1843
8. Correale J., Fiol M., Gilmore W.: The risk of relapses in multiple sclerosis during systemic infections. Neurology, 2006; 67 (4): 652–659
9. Buljevac D., Flach H.Z., Hop W.C., et al.: Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations. Brain, 2002; 125 (Pt 5): 952–960
10.• Loebermann M., Winkelmann A., Hartung H.P., et al.: Vaccination against infection in patients with multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol., 2011; 8 (3): 143–151
Jeszcze jeden artykuł przelądowy na temat szczepień u chorych na SM, omawiający wątpliwości związane z jednoczesnym podawaniem „żywych” szczepionek i leków immunosupresyjnych.
11. Sutton I., Lahoria R., Tan I., Clouston P., Barnett M.: CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination. Mult. Scler., 2009; 15 (1): 116–119
12. Pellegrino P., Carnovale C., Pozzi M., et al.: On the relationship between human papilloma virus vaccine and autoimmune diseases. Autoimmun. Rev., 2014; 13 (7): 736–741
13. Farez M.F., Correale J.: Yellow fever vaccination and increased relapse rate in travelers with multiple sclerosis. Arch. Neurol., 2011; 68 (10): 1267–1271
14. Institute of Medicine; Board on Population Health and Public Health Practice; Committee to Review Adverse Effects of Vaccines; Stratton K., Ford A., Rusch E., Wright Clayton E. (eds.): Adverse effects of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, The National Academies Press, 2012
15. Langer-Gould A., Qian L., Tartof S.Y., et al.: Vaccines and the risk of multiple sclerosis and other central nervous system demyelinating diseases. JAMA Neurol., 2014; 71 (12): 1506–1513
16. Confavreux C., Suissa S., Saddier P., Bourdes V., Vukusic S., Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group: Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 2001; 344 (5): 319–326
17. De Keyser J.: Safety of tetanus vaccination in relapsing-remitting multiple sclerosis. Infection, 1998; 26 (5): 319
18. Hernan M.A., Alonso A., Hernandez-Diaz S.: Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology, 2006; 67 (2): 212–215
19. Society NMS. Living Well With MS. Available from: www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS
20.• Pellegrino P., Carnovale C., Perrone V., et al.: Efficacy of vaccination against influenza in patients with multiple sclerosis: the role of concomitant therapies. Vaccine, 2014; 32 (37): 4730–4735
Doskonały opis szczepionki przeciwko grypie i uzasadnienie jej podawania chorym na SM.
21. De Keyser J., Zwanikken C., Boon M.: Effects of influenza vaccination and influenza illness on exacerbations in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 1998; 159 (1): 51–53
22. Salvetti M., Pisani A., Bastianello S., et al.: Clinical and MRI assessment of disease activity in patients with multiple sclerosis after influenza vaccination. J. Neurol., 1995; 242 (3): 143–146
23. Michielsens B., Wilms G., Marchal G., Carton H.: Serial magnetic resonance imaging studies with paramagnetic contrast medium: assessment of disease activity in patients with multiple sclerosis before and after influenza vaccination. Eur. Neurol., 1990; 30 (5): 258–259
24. Miller A.E., Morgante L.A., Buchwald L.Y., et al.: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of influenza immunization in multiple sclerosis. Neurology, 1997; 48 (2): 312–314
25. Michiels B., Govaerts F., Remmen R., Vermeire E., Coenen S.: A systematic review of the evidence on the effectiveness and risks of inactivated influenza vaccines in different target groups. Vaccine, 2011; 29 (49): 9159–9170
26. Olberg H.K., Cox R.J., Nostbakken J.K., et al.: Immunotherapies influence the influenza vaccination response in multiple sclerosis patients: an explorative study. Mult. Scler. J., 2014; 20 (8): 1074–1080
27. Mehling M., Fritz S., Hafner P., et al.: Preserved antigen-specific immune response in patients with multiple sclerosis responding to IFNß-therapy. PLoS ONE, 2013; 8 (11): e78 532
28. Schwid S.R., Decker M.D., Lopez-Bresnahan M.: Rebif-Influenza Vaccine Study Investigators. Immune response to influenza vaccine ismaintained in patients with multiple sclerosis receiving interferon beta-1a. Neurology, 2005; 65 (12): 1964–1966
29. Vagberg M., Kumlin U., Svenningsson A.: Humoral immune response to influenza vaccine in natalizumab-treated MS patients. Neurol. Res., 2012; 34 (7): 730–733
30. Mehling M., Hilbert P., Fritz S., et al.: Antigen-specific adaptive immune responses in fingolimod-treated multiple sclerosis patients. Ann. Neurol., 2011; 69 (2): 408–413
31. Boulton C., Meiser K., David O.J., Schmouder R.: Pharmacodynamic effects of steady-state fingolimod on antibody response in healthy volunteers: a 4-week, randomized, placebo-controlled, parallel-group, multiple-dose study. Int. J. Clin. Pharmacol., 2012; 52 (12): 1879–1890
32. Kappos L., Mehling M., Arroyo R., et al.: Randomized trial of vaccination in fingolimodtreated patients with multiple sclerosis. Neurology, 2015; 84 (9): 872–879
33. Bar-Or A., Freedman M.S., Kremenchutzky M., et al. Teriflunomide effect on immune response to influenza vaccine in patients with multiple sclerosis. Neurology, 2013; 81 (6): 552–558
34. Mormile R.: Hepatitis B, virus (HBV) infection and multiple sclerosis: one more reason to undergo vaccination? Immunol Lett., 2015; 165 (1): 60–61
35. Martínez-Sernández V., Figueiras A.: Central nervous system demyelinating diseases and recombinant hepatitis B vaccination: a critical systematic review of scientific production. J. Neurol., 2013; 260 (8): 1951–1959
36. Grimaldi-Bensouda L., Guillemot D., Godeau B., et al.: Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. J. Intern. Med., 2014; 275 (4): 398–408
37. Scheller N., Svanström H., Pasternak B., et al.: Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA, 2015; 313 (1): 54–61
38. DeStefano F., Verstraeten T., Jackson L.A., et al.: Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch. Neurol., 2003; 60 (4): 504–509
39. Kaufman M., Pardo G., Rossman H., et al.: Natalizumab treatment shows no clinically meaningful effects on immunization responses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 2014; 341 (1–2): 22–27
40. McCarthy C.L., Tuohy O., Compston D.A., et al.: Immune competence after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. Neurology, 2013; 81 (10): 872–876
41. Ahlgren C., Odén A., Torén K., Andersen O.: Multiple sclerosis incidence in the era of measles-mumps-rubella mass vaccinations. Acta Neurol. Scand., 2009; 119 (5): 313–320
42. Ross R.T., Nicolle L.E., Cheang M.: The varicella zoster virus: a pilot trial of a potential therapeutic agent in multiple sclerosis. J. Clin. Epidemiol., 1997; 50 (1): 63–68
43. Farez M.F., Correale J.: Immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. J. Neurol., 2011; 258 (7): 1197–1206
44. Ristori G., Buzzi M.G., Sabatini U., et al.: Use of Bacille Calmette-Guerin (BCG) in multiple sclerosis. Neurology, 1999; 53 (7): 1588–1589
45. Ristori G., Romano S., Cannoni S., et al.: Effects of Bacille Calmette-Guerin after the first demyelinating event in the CNS. Neurology, 2014; 82 (1): 41–48
46. Bar-Or A.,Wiendl H., Miller B., et al.: Randomized study of teriflunomide effects on immune responses to neoantigen and recall antigens. Neurol. Neurophysiol. Neurosci., 2015; 2 (2): e70
47. Fragoso Y.D., Brooks J.B., Gomes S., de Oliveira F.T., da Gama P.D.: Report of three cases of herpes zoster during treatment with natalizumab. CNS Neurosci. Ther., 2013; 19 (4): 280–281
48. Bourdette D., Gilden D.: Fingolimod and multiple sclerosis: four cautionary tales. Neurology, 2012; 79 (19): 1942–1943
49. Bourre B., Lefaucheur R., Ahtoy P., Travers F., Fetter D.: Varicella zoster virus acute myelitis in a patient with MS treated with natalizumab. Neurology, 2013; 81 (22): 1966–1967
50. Yeung J., Cauquil C., Saliou G., et al.: Varicella zoster virus acute myelitis in a patient with MS treated with natalizumab. Neurology, 2013; 80 (19): 1812–1823
51. Novartis. Gilenya [package insert]. Stein SDbNPCEH, New Jersey. Revised August 2015
52. Genzyme. Lemtrada [package insert]. Cambridge MG, 2015
53. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Varilrix, Varivax
54. Berger J.R.: Varicella vaccination after fingolimod: a case report. Mult. Scler. Relat. Disord., 2013; 2 (4): 391–394
55. Genzyme. Aubagio prescribing information. Cambridge MG, 2015
56. Chahin S., Berger J.R.: A risk classification forimmunosuppressive treatment-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. J. Neurovirol., 2015; 21 (6): 623–631