Czy szczepionka przeciwko HPV jest skuteczna?

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Andrzej Nowakowski, Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego, Centralnego Szpitala Klinicznego MON w Warszawie
Skróty: CI* – przedział ufności, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, ITT* – intention-to-treat analysis, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, s. 44–45.

Wprowadzenie

W 2009 roku opublikowano wyniki badania klinicznego PATRICIA obejmującego młode kobiety, w którym wykazano, że 2-walentna szczepionka przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (human papillomavirus – HPV) typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (Cervarix) zmniejsza w ciągu 3 lat obserwacji ryzyko wystąpienia śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) co najmniej średniego stopnia (CIN2+), w tym związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (p. Medycyna Praktyczna Suplement "Szczepienia", s. 10–14 i 2/2009, s. 30–34 – przyp. red.). W końcowej analizie badania, której wyniki opublikowano w 2012 roku, oceniono skuteczność szczepionki w zapobieganiu CIN dużego stopnia (CIN3) oraz raka gruczołowego in situ (AIS) – wyniosła ona (w ciągu śr. 4 lat obserwacji) 90–100% u kobiet bez wykładników zakażenia HPV przed szczepieniem. W wielu krajach na świecie, w tym w Polsce, obecnie realizowane są programy szczepień przeciwko HPV obejmujące populację nastolatek przed inicjacją seksualną, w tym również szczepień wychwytujących wśród kobiet do 26. roku życia. W niniejszej publikacji przedstawiono szczegółową końcową analizę badania PATRICIA (p. Medycyna Praktyczna Suplement "Szczepienia" 2/2009, s. 30–34 – przyp. red.), co było możliwe po osiągnięciu przewidzianej w protokole badania liczby przypadków CIN2+. Ta dodatkowa analiza dostarcza również informacji o skuteczności szczepionki w zapobieganiu rozwojowi śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy co najmniej niskiego stopnia (CIN1+) w zależności od wieku w momencie rozpoczęcia szczepienia.

Pytania kliniczne

Czy szczepienie młodych kobiet 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy? Czy skuteczność szczepienia zależy od wieku kobiety w momencie podania pierwszej dawki szczepionki?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; uzupełnienie analizy końcowych wyników (wyniki analizy po 4 latach – p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2012, s. 53–56 – przyp. red.), analiza ITT

Lokalizacja

ponad 100 przychodni w 14 krajach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15–25 lat, brak patologicznych zmian szyjki macicy, zgoda na stosowanie antykoncepcji w czasie trwania badania.

Kryteria wykluczające: m.in. >6 partnerów seksualnych przed kwalifikacją, badanie kolposkopowe w wywiadzie, ciąża, karmienie piersią, choroba przewlekła lub autoimmunizacyjna, niedobór odporności.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Interwencja

Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 1. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (Cervarix) zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (monofosforylolipid A i wodorotlenek glinu);
– szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A – grupa kontrolna.
Punkty końcowe
– główny złożony: (1) CIN1+, (2) CIN2+, (3) CIN3+
Definicje i metody pomiaru (p. także Med. Prakt. Szczepienia 2/2009, s. 30–34 – przyp. red.):
– CIN1+, CIN2+, CIN3+ – oceniano zmiany związane z zakażeniem: HPV-16 i/lub HPV-18 oraz niezależnie od obecności DNA HPV w zmianie; stratyfikacja w zależności od wieku (15–17 lat, 18–20 lat, 21–25 lat);
– w analizie uwzględniono:

• kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte wcześniej zakażenie HPV (analiza ITT)
• kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego i były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 wysoce onkogennych typów HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18 do chwili szczepienia – grupa odzwierciedlająca populację nastolatek przed inicjacją seksualną (zmodyfikowana analiza ITT).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 18 644 kobiety: 9319 otrzymało co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, a 9325 – szczepionkę kontrolną. 92% pacjentek otrzymało wszystkie 3 zaplanowane dawki szczepienia. Średni okres obserwacji wynosił 39,4 miesiąca.

Analiza ITT

Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania zaszczepionych co najmniej 1 dawką szczepionki (18 644 kobiety), w grupie zaszczepionej przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (77 vs 116 przypadków) oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (43 vs 65 przypadków); największą skuteczność stwierdzono w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR odpowiednio: 55,9% [95% CI: 24–74] i 74,9% [95% CI: 40–89]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (224 vs 322 przypadków) oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (82 vs 174 przypadków); największą skuteczność w zapobieganiu rozwojowi CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie stwierdzono w grupie wiekowej 18–20 lat (RRR: 44,1% [95% CI: 20–61]), a związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR: 75,6% [95% CI: 59–86]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ (451 vs 577 przypadków) niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (107 vs 240 przypadków); największą skuteczność stwierdzono w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR odpowiednio: 27,5% [95% CI: 13–40] i 73,4% [95% CI: 60–82]).

Zmodyfikowana analiza ITT

Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki (11 641 kobiet), miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego oraz były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych genotypów HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18, w grupie zaszczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (3 vs 23 przypadki) oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (0 vs 13 przypadków); największą skuteczność stwierdzono w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR odpowiednio: 85,5% [95% CI: 43–96] i 100% [95% CI: [44–100]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (33 vs 100 przypadków) oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (1 vs 63 przypadki); największą skuteczność w zapobieganiu rozwojowi CIN2+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 stwierdzono w grupie wiekowej 18–20 lat i 21–25 lat (RRR odpowiednio: 100% [95% CI: 81–100] i 100% [95% CI: 69–100]) i niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie w grupie wiekowej 18–20 lat (RRR: 82% [95% CI: 55–93]);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (106 vs 221 przypadków) oraz mniejsze ryzyko CIN1+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (odpowiednio: 3 vs 85 przypadków); największą skuteczność w zapobieganiu rozwojowi CIN1+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 stwierdzono w grupie wiekowej 18–20 lat (RRR: 100% [95% CI: 85–100]) i niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie w grupie wiekowej 15–17 lat (RRR: 52,1% [95% CI: 34–65]).

Komentarz

dr n. med. Andrzej Nowakowski
Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego, Centralnego Szpitala Klinicznego MON w Warszawie

Co już wiadomo na ten temat?

Bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) typu 16 i 18, wzbogaconej w system adiuwantowy AS04, potwierdzono w badaniach I–III fazy.¹ Szczepionka jest zarejestrowana do zapobiegania rozwojowi stanów przedrakowych szyjki macicy, sromu i pochwy oraz raka szyjki macicy u kobiet od 9. roku życia.² Dotychczas na całym świecie podano dziesiątki milionów dawek tej szczepionki.¹

Czego jeszcze nie wiadomo?

Publikacja Apter i wsp. to końcowy raport związany z osiągnięciem przewidzianej protokołem liczby przypadków w wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy o akronimie PATRICIA, którego wyniki opublikowano częściowo już wcześniej. Autorzy chcieli szczegółowo przeanalizować skuteczność szczepienia wobec CIN wszystkich stopni w zależności od wieku badanych, w którym rozpoczynano szczepienie.

Co nowego wnosi badanie?

Apter i wsp. potwierdzili bardzo dużą skuteczność szczepionki w kohorcie młodych kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia HPV (kobiety seronegatywne oraz z ujemnym wynikiem badania DNA HPV w materiale cytologicznym szyjki macicy), stanowiącej odpowiednik docelowej grupy dla szczepień masowych, czyli nastoletnich dziewcząt przed inicjacją seksualną. Skuteczność w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia (CIN3) związanej z HPV-16 lub -18, która jest bezpośrednim prekursorem raka, w tej kohorcie osiągnęła 100%.

Z punktu widzenia zdrowia publicznego bardzo istotne są wyniki wskazujące na 87% skuteczność w redukcji wszystkich przypadków CIN3, niezależnie od obecności HPV lub jego typu w zmianie. Potwierdza to wcześniejsze doniesienia o ochronie krzyżowej szczepionki wobec innych niż HPV-16 lub -18 genotypów HPV odpowiedzialnych za 20–30% przypadków raka szyjki macicy. Skuteczność szczepionki w całej zaszczepionej kohorcie, niezależnie od wyjściowego statusu zakażenia HPV, była dużo mniejsza, co wskazuje na brak efektu terapeutycznego szczepionki oraz poddaje w wątpliwość efektywność kosztową masowych szczepień starszych kobiet.

Komentowany artykuł stanowi także źródło wiedzy o naturalnym przebiegu zakażeń HPV: w czasie kwalifikacji do badania u 26% wszystkich kobiet wykazano markery wcześniejszego lub aktualnego zakażenia HPV, co potwierdza dużą częstość zakażeń w młodym wieku. Wyniki wskazują także na dużą częstość mieszanych zakażeń HPV w stanach przedrakowych.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Ograniczenia wynikające z metodyki badania są niewielkie. Rodzaj przyjętej analizy (tzw. analiza sterowana punktami końcowymi [ang. event-driven]) minimalizuje ryzyko błędu pierwszego rodzaju. Randomizacja 1:1, prawie identyczny rozkład pacjentek oraz wiek w obydwu grupach, pełna analiza ITT, a także bardzo duży odsetek (92%) kobiet, które ukończyły pełen 3-dawkowy schemat szczepienia, potwierdzają wiarygodność wyników.

W codziennej praktyce klinicznej ukończenie 3-dawkowego schematu szczepień przez duży odsetek kobiet może być trudne. Ponadto zakażenia mieszane HPV w badanym materiale histologicznym/cytologicznym utrudniały ustalenie genotypu HPV będącego przyczyną CIN i ocenę skuteczności szczepionki. Nadal nie dysponujemy także pewnym markerem ekspozycji na HPV – ujemne wyniki badania serologicznego nie pozwalają wykluczyć przebycia zakażenia, gdyż u 30–40% zakażonych kobiet nie dochodzi do serokonwersji. Innym ograniczeniem globalnej ekstrapolacji przedstawionych wyników, o którym wspominają sami autorzy w dyskusji, jest rekrutacja aż 80% najmłodszych uczestniczek badania (15–17 lat) w jednym kraju (Finlandia) oraz dużej grupy starszych kobiet tylko z rejonu Azji i Pacyfiku.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Komentowana publikacja stanowi kolejne doniesienie potwierdzające bezpieczeństwo oraz dużą skuteczność i efektywność kosztową profilaktyki pierwotnej HPV. Niestety, nawet najlepsze wyniki badań klinicznych nie były dotąd w stanie skłonić decydentów w Polsce do zreformowania systemu finansowania Programu Szczepień Ochronnych i rozszerzenia zakresu szczepień obowiązkowych, w tym wprowadzenia do niego szczepionki przeciwko HPV.