Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych u chorych z przewlekłymi zespołami bólowymi

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych u chorych z przewlekłymi zespołami bólowymi – co wynika z badań klinicznych?

08.11.2013
Getting to the heart of the matter: a trialist’s approach to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for patients with chronic pain syndromes
Michael E. Farkouh MD
Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej, 2013; 123: 433–435

Tłumaczył dr n. med. Piotr Gajewski

Skróty: ASA – kwas acetylosalicylowy, COX-2 – cyklooksygenaza 2, IPP – inhibitor(y) pompy protonowej, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

Uwaga: W niniejszym artykule podano ryzyko względne dla różnych interwencji. Aby sobie uświadomić jego znaczenie, należy uwzględnić ryzyko poszczególnych zdarzeń w grupie placebo w badaniach klinicznych z zastosowaniem inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) – poważnych zdarzeń naczyniowych 0,82%, zawału serca niezakończonego zgonem 0,28%, jakiegokolwiek zawału serca 0,33%, jakiegokolwiek udaru mózgu 0,36%, niewydolności serca 0,26%, krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego 0,14%, jakiegokolwiek poważnego powikłania żołądkowo-jelitowego 0,19%.

W ciągu ostatnich 20 lat prowadzono intensywne badania nad stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ) – klasycznych (niewybiórczych) i wybiórczych inhibitorów COX-2 (tzw. koksybów – przyp. tłum.) – w leczeniu przewlekłych zespołów bólowych. Chyba żadne inne zagadnienie nie wzbudziło żywszej debaty nad tym, jakie leki stosować, w jakich dawkach i jak długo. Problem ten połączył badaczy i lekarzy praktyków z różnych dziedzin w dyskusji nad ryzykiem i korzyściami związanymi ze stosowaniem tych leków. Przed przystąpieniem do przeglądu danych naukowych należy podkreślić, że kontrowersje wokół tego zagadnienia mają też liczne pozytywne konsekwencje. Po pierwsze: reumatolodzy, specjaliści w zakresie leczenia bólu przewlekłego, gastroenterolodzy i kardiolodzy zaczęli się wspólnie zastanawiać nad wielospecjalistycznym leczeniem chorych. Spowodowało to ogromny postęp w tej dziedzinie. Po drugie: metodologia wcześniejszych badań nad stosowaniem niewybiórczych NSLPZ była mniej rygorystyczna. Uświadomienie tego faktu zwróciło uwagę na bezpieczeństwo stosowania wszystkich NSLPZ i pomogło w wyważonej analizie dostępnych danych naukowych. Po trzecie: dzisiaj lekarze chętniej konsultują się z innymi specjalistami, zanim odstawią lek, zmienią dawkę, a nawet wtedy gdy chcą przepisać nowy lek.

ZAPAMIĘTAJ
Wskazówki dotyczące stosowania NSLPZ u chorych z bólem przewlekłym
  • Stosować NSLPZ – zarówno wybiórcze inhibitory COX-2, jak i niewybiórcze NSLPZ – w najmniejszej skutecznej dawce.
  • Zbierając wywiad u pacjenta z bólem przewlekłym, pytaj o przyjmowanie NSLPZ dostępnych bez recepty.
  • U pacjentów, u których zarówno ryzyko żołądkowo-jelitowe, jak i ryzyko sercowo-naczyniowe jest małe, stosuj dowolny NSLPZ.
  • U pacjentów, u których ryzyko żołądkowo-jelitowe jest małe, a ryzyko sercowo-naczyniowe duże, lekiem pierwszego wyboru jest naproksen. Dodatkowo w celu maksymalnej ochrony żołądka możesz stosować IPP.
  • U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem żołądkowo-jelitowym, u których ryzyko sercowo-naczyniowe jest małe, lekiem z wyboru, który można bezpiecznie stosować, jest celekoksyb.
  • U pacjentów, u których zarówno ryzyko żołądkowo-jelitowe, jak i ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże, można stosować metody niefarmakologiczne w połączeniu z paracetamolem w średnich dawkach (do 2 g/d).
  • U pacjentów przyjmujących ASA unikaj stosowania ibuprofenu.
  • Jeśli tylko to możliwe, sięgaj po alternatywne (farmakologiczne i niefarmakologiczne) metody leczenia przeciwbólowego.
  • Pełną ponowną ocenę NSLPZ zapoczątkowały duże badania kliniczne nad bezpieczeństwem i skutecznością inhibitorów COX-2. Badanie VIGOR ujawniło ważny problem dotyczący ryzyka sercowo-naczyniowego. W badaniu tym u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych rofekoksybem w dawce 50 mg/d stwierdzono częstsze występowanie zawału serca, a także zdarzeń sercowo-naczyniowych ogółem, w porównaniu z chorymi leczonymi naproksenem w dawce 500 mg 2 razy dziennie.1 Krzywe Kaplana i Meiera rozeszły się wcześnie i z upływem czasu rozchodziły się dalej. Metaanaliza obejmująca wszystkie badania, w których stosowano rofekoksyb, wykazała 2-krotny wzrost częstości poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych związany ze stosowaniem leku w większych dawkach.2 Obserwacja ta nasunęła ważne pytania:
    1) czy wybiórcze inhibitory COX-2 są mniej bezpieczne niż niewybiórcze NSLPZ (tj. naproksen)?
    2) czy toksyczność sercowo-naczyniowa leku istotnie zależy od jego dawki?

    W następnych latach przeprowadzono wiele nowych badań. W 3 zakrojonych na szeroką skalę badaniach klinicznych – CLASS, TARGET i MEDAL – oceniano bezpieczeństwo stosowania wybiórczych inhibitorów COX-2 w porównaniu z niewybiórczymi NSLPZ.3-5 Okazało się, że uzyskane wyniki zależały od tego, jaki niewybiórczy NSLPZ stosowano. W badaniu VIGOR był to naproksen, w badaniu TARGET – naproksem i ibuprofen, a w badaniu MEDAL – diklofenak. Uświadomiono sobie wtedy, że poza wybiórczością względem COX-2 NSLPZ wykazują wiele innych różniących je cech.

    Zidentyfikowano 5 głównych predyktorów toksyczności sercowo-naczyniowej NSLPZ:6
    1) stopień wybiórczości względem COX-2
    2) wpływ leku na skurczowe ciśnienie tętnicze
    3) okres półtrwania leku
    4) dawka leku
    5) interakcja z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u chorych obciążonych największym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

    Okazało się, że wszystkie NSLPZ z wyjątkiem naproksenu zwiększają ryzyko niedokrwiennych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz ryzyko niewydolności serca. Liczba predyktorów kardiotoksyczności korelowała z ryzykiem względnym stwierdzonym następnie w dużych badaniach klinicznych. Na przykład rofekoksyb jest bardziej wybiórczy względem COX-2 niż celekoksyb i jego stosowanie wiąże się z większą toksycznością sercowo-naczyniową. Diklofenak i ibuprofen zwiększają skurczowe ciśnienie tętnicze u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów i wykazują większą kardiotoksyczność w porównaniu z celekoksybem. Inny wybiórczy inhibitor COX-2, lumirakoksyb, oceniany w badaniu TARGET, w mniejszym stopniu wpływa na ciśnienie krwi i ma krótszy okres półtrwania, co się wiąże z lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z ibuprofenem. Ponadto wiadomo, że ibuprofen wykazuje niekorzystną interakcję z ASA.

    Należy podkreślić korzyści ze stosowania wybiórczych inhibitorów COX-2. Leki z tej grupy znamiennie rzadziej wywołują poważne powikłania ze strony górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego – krwawienia, owrzodzenia i perforacje – w porównaniu z niewybiórczymi NSLPZ. W ostatnich latach, gdy problem toksyczności sercowo-naczyniowej pozostawał niewyjaśniony, częściej stosowano inhibitory pompy protonowej (IPP) w celu ochrony przewodu pokarmowego u chorych z przewlekłymi zespołami bólowymi przyjmującymi NSLPZ, w tym także wybiórcze inhibitory COX-2.

    W najnowszej metaanalizie obejmującej ponad 350 000 pacjentów przyjmujących NSLPZ przez co najmniej 4 tygodnie, opublikowanej przez Baigenta i wsp. w sierpniu tego roku w „The Lancet” (p. także Które niesteroidowe leki przeciwzapalne są najbezpieczniejsze dla układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego? – przyp. red.), badacze podjęli się ustalenia najlepszego postępowania u chorych, zarówno z perspektywy żołądkowo-jelitowej, jak i sercowo-naczyniowej, koncentrując się na bilansie ryzyka i korzyści.7 Dwa ważne wnioski z tej metaanalizy potwierdziły dotychczasowe poglądy. Stosowanie naproksenu nie wiąże się ze wzrostem ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych, natomiast stosowanie wszystkich NSLPZ zwiększa 2-krotnie ryzyko wystąpienia niewydolności serca wymagającej hospitalizacji. Tak jak się spodziewano, wybiórcze inhibitory COX-2 rzadziej powodowały krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego, w porównaniu z wszystkimi niewybiórczymi NSLPZ. W przypadku naproksenu ryzyko wystąpienia takiego powikłania było 2-krotnie większe w porównaniu ze wszystkimi innymi niewybiórczymi NSLPZ. Pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego oceniane w badaniach klinicznych dawki wybiórczych inhibitorów COX-2 i niewybiórczych NSLPZ innych niż naproksen zwiększały ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 33%, ryzyko zdarzeń wieńcowych było większe o 75%, natomiast nie stwierdzono zwiększenia ryzyka udaru mózgu. Umieralność ogólna była zwiększona o 25%. Z tej metaanalizy danych indywidualnych pacjentów można wyciągnąć wniosek, że naproksen stosowany w dużej dawce nie zwiększa ryzyka zakrzepicy związanej z miażdżycą, ale zwiększa ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, oraz że wszystkie NSLPZ inne niż naproksen wykazują podobną kardiotoksyczność.

    Biorąc wszystkie powyższe dane pod uwagę, powinno się stosować NSLPZ – zarówno wybiórcze inhibitory COX-2, jak i niewybiórcze NSLPZ – w sposób przerywany, w najmniejszej skutecznej dawce i z jak najmniejszą częstością. Jest to główny wniosek. Zbierając wywiad u pacjenta z bólem przewlekłym, lekarze powinni pytać o przyjmowanie niewybiórczych NSLPZ dostępnych bez recepty. Najlepszym podejściem do wyboru leku jest propozycja Scheimana i Fendricka z University of Michigan. Zaproponowali oni tabelę 2x2, umieściwszy na osi X małe i duże ryzyko żołądkowo-jelitowe, a na osi Y małe i duże ryzyko sercowo-naczyniowe, co dało 4 różne pola – kategorie pacjentów:8

    1. u pacjentów, u których zarówno ryzyko żołądkowo-jelitowe, jak i ryzyko sercowo-naczyniowe jest małe, można stosować dowolny NSLPZ
    2. u pacjentów, u których ryzyko żołądkowo-jelitowe jest małe, a ryzyko sercowo-naczyniowe duże, lekiem pierwszego wyboru jest oczywiście naproksen; dodatkowo w celu maksymalnej ochrony żołądka można stosować IPP
    3. u pacjentów obciążonych dużym ryzykiem żołądkowo-jelitowym, u których ryzyko sercowo-naczyniowe jest małe, lekiem z wyboru, który można bezpiecznie stosować, jest celekoksyb
    4. u pacjentów, u których zarówno ryzyko żołądkowo-jelitowe, jak i ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże, można stosować metody niefarmakologiczne w połączeniu z paracetamolem w średnich dawkach (do 2 g/d).9

    Ponieważ stosowanie opioidów również się wiąże ze zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, leki te nie stanowią alternatywy, z wyjątkiem bardzo rzadkich przypadków.10 Ponadto u pacjentów przyjmujących ASA należy unikać stosowania ibuprofenu, ponieważ coraz więcej danych naukowych wskazuje na niekorzystną interakcję między tymi lekami.

    Przeszliśmy długą drogę, próbując wyjaśnić kontrowersje. Dowiedzieliśmy się, że wybiórcze inhibitory COX-2 nie są pozbawione działań niepożądanych, ale – co ważniejsze – że także stosowanie klasycznych (niewybiórczych) NSLPZ nie jest pozbawione ryzyka. Pozostawienie chorych z ciężkimi przewlekłymi zespołami bólowymi bez leczenia jest niedopuszczalne, dlatego w celu opanowania bólu będziemy stosować NSLPZ. Powinniśmy to robić rozważnie, uwzględniając ryzyko i korzyści, a jeśli tylko zaistnieje taka możliwość, sięgać po alternatywne – farmakologiczne i niefarmakologiczne – metody leczenia przeciwbólowego.

    PIŚMIENNICTWO
    1. Bombardier C., Laine L., Reicin A. i wsp.: VIGOR Study Group: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1520–1528
    2. Juni P., Nartey L. Reichenbach S. i wsp.: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet, 2004; 364: 2021–2029
    3. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. i wsp.: Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 2000; 284: 1247–1255
    4. Farkouh M.E., Kirshner H., Harrington R.A. i wsp.; TARGET Study Group: Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet, 2004; 364: 675–684
    5. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A. i wsp.; MEDAL Steering Committee: Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet, 2006; 368: 1771–1781
    6. Farkouh M.E., Greenberg B.P.: An evidence-based review of the cardiovascular risk of nonsteroidalanti-Inflammatory drugs. Am. J. Cardiol., 2009; 103: 1227–1237
    7. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2013; http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(13)60 900–9
    8. Scheiman J.M., Fendrick A.M.: Summing the risk of NSAID therapy. Lancet, 2007; 369: 1580–1581
    9. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. i wsp.: American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res., 2012; 64: 465–474
    10. Solomon D.H., Rassen J.A., Glynn R.J. i wsp.: The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch. Intern. Med., 2010; 170: 1968–1976

    Napisz do nas

    Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
    Pomóż redagować portal.
    Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

    Patronat

    Partnerem serwisu jest