Jak cytować: Jak cytować: Stopyra L., Olszanecki R., Szczepanek M., Kuchar E., Mrukowicz J., Lewandowska M., Wroczyńska A.: COVID-19 – wybrane zagadnienia. Lek. Rodz., 2020; 3: 95-110
Skróty: ACE 2 – konwertaza angiotensyny typu 2, ACEI – inhibitory konwertazy angiotensyny, ARB – blokery receptora angiotensynowego, ARDS – zespół ostrej niewydolności oddechowej, COVID-19 – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, RAS – układ renina–angiotensyna, SARS-CoV-2 – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SpO2 – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej
Czy inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokery receptora angiotensynowego (ARB) mają niekorzystny wpływ na przebieg COVID-19?
Gorącą dyskusję o potencjalnym wpływie ACEI, ARB, a także leków niezwiązanych bezpośrednio z funkcjonowaniem układu renina–angiotensyna (RAS), takich jak ibuprofen i glitazony, rozpoczął list do redakcji czasopisma „The Lancet Respiratory Medicine” z 11 marca br., w którym autorzy, opierając się na danych z ośrodków chińskich, wysunęli hipotezę, że za większą śmiertelność w grupie chorych na COVID-19 z nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą może odpowiadać zwiększona ekspresja konwertazy angiotensyny typu 2 (ACE2). Ekspresję tę, według autorów listu, mogą wywołać leki typowo stosowane w leczeniu tych chorób, a więc ACEI i ARB (autorzy oparli się nie na opublikowanych danych o stosowaniu tych grup leków u pacjentów z COVID-19 w Chinach, lecz na założeniu, że chorzy na cukrzycę lub nadciśnienie tętnicze w większości je przyjmują).1
Już od ponad 10 lat – dzięki badaniom podstawowym – poznajemy rolę ACE2 jako receptora w procesie wnikania koronawirusów do komórek, jednak automatyczne założenie, że większa ekspresja ACE2 sprzyja zakażeniu SARS-CoV-2 lub cięższemu przebiegowi COVID-19 jest zbyt dużym uproszczeniem. Warto podkreślić, że założenie, na którym oparli się „sygnaliści” – „zwiększona ekspresja ACE2 na komórkach wiąże się z większą zachorowalnością i/lub cięższym przebiegiem COVID-19” – nie zostało dotychczas poparte wynikami badań klinicznych. Co więcej, prace uzyskane na modelach zwierzęcych, a obecnie także już kilka przeprowadzonych badań klinicznych mogą wskazywać na ochronną rolę ACE2 jako źródła dobroczynnej angiotensyny (1–7) w uszkodzeniu płuc związanym z COVID-19.
Przynajmniej 4 badania na modelach zwierzęcych prowadzone w latach 2004–2009 wskazują, że kilku- lub kilkunastodniowe stosowanie ACEI (lizynoprylu, enalaprylu) i/lub ARB (losartanu, telmisartanu) powoduje zwiększoną ekspresję ACE2 w różnych tkankach.2-8 W kilku badaniach (modele szczurze) takiego wpływu z kolei nie stwierdzono. 9,10 Mechanizm potencjalnego wpływu ACEI i ARB na ekspresję ACE2 nie został zadowalająco wyjaśniony. Najbardziej akceptowany jest ten zaproponowany przez Deshotelsa i wsp.11 Opierając się na badaniach in vitro na liniach komórkowych, badacze zauważyli, że ACEI i ARB zmniejszają wywołaną przez angiotensynę II internalizację i degradację ACE2, która na błonie komórek występuje w kompleksie z receptorem typu 1 dla angiotensyny II. Wiązanie się angiotensyny II z receptorem „uwalniałoby” ACE2 i powodowałoby jej degradację wewnątrz komórek. Działanie leków na ACE2 byłoby więc pochodną hamowania powstawania/działania angiotensyny II.
Badania z udziałem ludzi są mniej liczne i mają ograniczenia metodologiczne związane z dostępnością materiału do badań molekularnych – najczęściej zamiast pomiaru ekspresji ACE2 w tkankach stosuje się pomiar aktywności ACE2 w surowicy lub w moczu, rzadziej ilość mRNA dla ACE2 w osadzie moczu. Przy zastosowaniu tych metod pomiarowych w trzech prospektywnych badaniach obserwacyjnych z udziałem chorych z migotaniem przedsionków,12 stabilną dławicą piersiową13 oraz nefropatią cukrzycową14 nie zaobserwowano wpływu ACEI oraz ARB na aktywność ACE2 w surowicy i moczu. W jednym, budzącym kontrowersje badaniu z 2015 roku spośród leków stosowanych u pacjentów: amlodypiny, nifedypiny w postaci długo działającej, enalaprylu, losartanu, kandesartanu, walsartanu, telmisartanu i olmesartanu, tylko ten ostatni zwiększał aktywność ACE2 oznaczaną w moczu osób z nadciśnieniem tętniczym.15 Można zatem wysunąć wniosek, że wpływ ACEI i ARB na tkankową ekspresję ACE2 u ludzi nie został wyjaśniony. Wreszcie, wyniki 4 ostatnio opublikowanych badań obserwacyjnych przeprowadzonych z udziałem stosunkowo dużych grup pacjentów nie tylko zanegowały związek pomiędzy występowaniem nadciśnienia tętniczego a zachorowalnością i/lub ciężkością przebiegu COVID-19, ale także nie wykazały jakiegokolwiek działania ACEI i ARB pogarszającego przebieg choroby.16-19
Autorzy stanowiska European Society of Hypertension z 12 marca br. (utrzymanego 19 marca oraz 15 kwietnia – p. ramka) podkreślają, że nie ma racjonalnych przesłanek dla zmiany w podejściu do stosowania ACEI i/lub ARB u chorych na COVID-19.20
Leki blokujące układ renina–angiotensyna a COVID-19
(stanowisko European Society of Hypertension z 19 marca 2020 r.)
- Obecnie nie ma jednoznacznych danych naukowych świadczących o tym, że nadciśnienie tętnicze per se wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na COVID-19. Dlatego też u chorych na nadciśnienie tętnicze należy stosować te same środki ostrożności co u innych osób z tej samej kategorii wiekowej i o takim samym profilu chorób współistniejących (https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china).
- U osób w stanie stabilnym chorujących na COVID-19 lub obciążonych ryzykiem zachorowania leczenie za pomocą ACEI lub ARB należy prowadzić zgodnie z wytycznymi European Society of Cardiology i European Society of Hypertension z 2018 roku.
- Obecnie dostępne dane dotyczące COVID-19 nie uzasadniają odmiennego stosowania leków blokujących RAS u chorych na COVID-19.
- U chorych na COVID-19 z ciężkimi objawami lub sepsą decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu terapii za pomocą leków blokujących RAS lub innych leków hipotensyjnych należy podejmować indywidualnie, uwzględniając obowiązujące wytyczne.
- Potrzebne są dalsze analizy ciągle zwiększającej się liczby danych dotyczących wpływu nadciśnienia tętniczego i leków obniżających ciśnienie tętnicze, szczególnie leków blokujących RAS, na przebieg kliniczny COVID-19.
Uwaga: Niniejsze stanowisko odzwierciedla aktualne dane naukowe dostępne w chwili publikacji (maj 2020 r.) i może wymagać uaktualnienia.
Podobne stanowisko zajęły amerykańskie towarzystwa – American College of Cardiology, American Heart Association i Heart Failure Society of Cardiology. W oświadczeniu z 17 marca br. autorzy odnieśli się do stosowania leków blokujących RAS u chorych na nadciśnienie tętnicze, a także u osób z niewydolnością serca lub chorobą niedokrwienną serca.21
Piśmiennictwo
1. Fang L., Karakiulakis G., Roth M.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for CO VID-19 infection? Lancet Respir. Med., 2020; doi: 10.1016/ S2213-2600(20)30116–82. Soler M.J., Ye M., Wysocki J. i wsp.: Localization of ACE 2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2009; 296: F398–405
3. Wang W., Song A., Zeng Y. i wsp.: Telmisartan protects chronic intermittent hypoxic mice via modulating cardiac renin-angiotensin system activity. BMC Cardiovasc. Disord., 2018; 18: 133; doi: 10.1186/s12872-018-0875-4
4. Yisireyili M., Uchida Y., Yamamoto K. i wsp.: Angiotensin receptor blocker irbesartan reduces stress-induced intestinal inflammation via AT1a signaling and ACE2-dependent mechanism in mice. Brain Behav. Immun., 2018; 69: 167–179
5. Arumugam S., Thandavarayan R.A., Palaniyandi S.S. i wsp.: Candesartan cilexetil protects from cardiac myosin induced cardiotoxicity via reduction of endoplasmic reticulum stress and apop tosis in rats: involvement of ACE 2-Ang (1–7)-mas axis. Toxicology, 2012; 291: 139–145
6. Ishiyama Y., Gallagher P.E., Averill D.B. i wsp.: Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2after myocardial infarction by blockade of angiotensin ii receptors. Hypertension, 2004; 43: 970–976
7. Ferrario C.M., Jessup J., Chappell M.C. i wsp.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation, 2005; 111: 2605–2610
8. Ocaranza M.P., Godoy I., Jalil J.E. i wsp.: Enalapril attenuates downregulation of Angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension, 2006; 48: 572–578
9. Burrell L.M., Risvanis J., Kubota E. i wsp.: Myocardial infarction increases ACE 2 expression in rat and humans. Eur. Heart. J., 2005; 26: 369–375
10. Burchill L.J., Velkoska E., Dean R.G. i wsp.: Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin. Sci. (Lond.), 2012; 123: 649–658
11. Deshotels M.R., Xia H., Sriramula S. i wsp.: Angiotensin II med iates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through an angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension, 2014; 64: 1368–1375
12. Walters T.E., Kalman J.M., Patel S.K. i wsp.: Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace, 2017; 19: 1280–1287
13. Ramchand J., Patel S.K., Srivastava P.M. i wsp.: Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One, 2018; 13: e0 198 144; doi: 10.1371/ journal.pone.0 198 144. eCollection 2018
14. Wang G., Lai F.M., Lai K.B. i wsp.: Urinary mRNA expression of ACE and ACE 2 in human type 2 diabetic nephropathy. Diabetologia, 2008; 51: 1062–1067
15. Furuhashi M., Moniwa N., Mita T. i wsp.: Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am. J. Hypertens., 2015; 28: 15–21
16. Mancia G., Rea F., Ludergnani M i wsp.: Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020
17. Reynolds H.R., Adhikari S., Pulgarin C. i wsp. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020
18. Mehra M.R., Desai S.S., Kuy S i wsp.: Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020
19. Tedeschi S., Giannella M., Bartoletti M. i wsp.: Clinical impact of renin-angiotensin system inhibitors on in-hospital mortality of patients with hypertension hospitalized for CO VID-19. Clin. Infect. Dis., 2020
20. European Society of Hypertension: Statement of the European Society of Hypertension (ESH) on hypertension, Renin Angiotensin System blockers and CO VID-19. https://www. eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19 (dostęp: 22.03.2020)
21. HFSA/ACC /AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in CO VID-19. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/ hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19 (dostęp: 2.04.2020)
22. Qiao W., Wang C., Chen B. i wsp.: Ibuprofen attenuates cardiac fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiology, 2015; 131: 97–106
23. Romani-Perez M., Outeirino-Iglesias V., Moya CM i wsp.: Activation of the GLP-1 receptor by liraglutide increases ACE 2 expression, reversing right ventricle hypertrophy, and improving the production of SP-A and SP-B in the lungs of type 1 diabetes rats. Endocrinology, 2015; 156: 3559–3569
24. Kawanami D., Matoba K., Takeda Y. i wsp.: SGLT2 inhibitors as therapeutic option for diabetic nephropathy. Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 1083
25. Mikaeloff Y., Kezouh A., Suissa S.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease. Br. J. Clin. Pharmacol., 2008; 65 (2): 203–209
26. CE BM review. NSAID in acute respiratory infection: https://www.cebm.net/covid-19/ nsaids-in-acute-respiratory-infection (dostęp 4.05.2020)
27. NICE (National Institute for Health and Care Excellence). CO VID-19 rapid evidence summary: acute use of non-steroidal anti-inflammatory deygs (NSAIDs) for people with or at risk of CO VID-19. 14 April 2020, www.nice.org.uk/guidance/es23 (dostęp 4.05.2020)
28. Tikoo K., Patel G., Kumar S. i wsp.: Tissue specific up regulation of ACE 2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications. Biochem. Pharmacol., 2015; 93: 343–351
29. Kai H, Kai M. Interactions of coronaviruses with ACE 2, angiotensyn, and RAS inhibitors – lessons from available evidence and insights into CO VID-19. Hypertension Res 2020; https://doi.org/10.1038/s41440-020-0455-8
30. Kuba K., Imai Y., Rao S. i wsp.: A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE 2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med., 2005; 11: 875–879
31. Chen J., Jiang Q., Xia X. i wsp.: Individual variation of the SARS-CoV2 receptor ACE 2 gene expression and regulation. Preprints, 2020; 2 020030191
32. Kuster G.M., Pfister O., Burkard T. i wsp.: SARS-CoV2: should inhibitors of therenin– angiotensin system be withdrawn inpatients with CO VID-19? Eur. Heart J., 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa235
33. Bean D.M., Kraljevic Z., Searle T. i wsp.: Treatment with ACE -inhibitors is associated with less severe disease with SARS-Covid-19 infection in multi-site UK acute Hospital Trust. medRxiiv preprint; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056788
34. Meng J., Xiao G., Zhang J. i wsp.: Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of CO VID-19 patients with Hypertension. Emerg. Microbes Infect., 2020
