Skąd wiadomo, że ACEI, ARB, ibuprofen oraz glitazony zwiększają ekspresję ACE2? W jakich mechanizmach i jakiego typu badania wykazano te właściwości? Czy prowadzono badania z udziałem ludzi?
Przynajmniej 4 badania na modelach zwierzęcych (myszy, szczury) prowadzone w latach 2004–2009 wskazują, że kilku-, kilkunastodniowe stosowanie ACEI (lizynopryl, enalapryl) i/lub ARB (losartan, telmisartan) powoduje zwiększoną ekspresję ACE2 w różnych tkankach2-8. W kilku badaniach (modele szczurze) takiego wpływu z kolei nie stwierdzono 9-10. Mechanizm potencjalnego wpływu ACEI i ARB na ekspresję ACE2 nie został zadowalająco wyjaśniony. Najbardziej akceptowany jest ten zaproponowany przez Deshotelsa i wsp. 11. Opierając się na badaniach in vitro na liniach komórkowych, zauważyli oni, że ACEI i ARB zmniejszają wywołaną przez angiotensynę II (Ang II) internalizację i degradację ACE2, która na błonie komórek występuje w kompleksie z receptorem dla Ang II (AT1R). Wiązanie się Ang II z AT1R „uwalniałoby” ACE2 i powodowałoby jego degradację. Działanie leków na ACE2 byłoby więc pochodną hamowania powstawania/działania Ang II.
Badania z udziałem ludzi są mniej liczne i mają swoje ograniczenia metodologiczne związane z dostępnością materiału do badań molekularnych – najczęściej zamiast pomiaru ekspresji ACE2 w tkankach stosuje się pomiar aktywności ACE2 w surowicy lub w moczu, rzadziej stężenie mRNA dla ACE2 w osadzie z moczu. Przy zastosowaniu tych metod pomiarowych w 3 prospektywnych badaniach obserwacyjnych z udziałem pacjentów – z migotaniem przedsionków12, stabilną dusznicą13 oraz nefropatią cukrzycową14 – nie zaobserwowano wpływu ACEI oraz ARB na aktywność ACE2 w surowicy i w moczu. W pojedynczym, budzącym wiele kontrowersji badaniu z 2015 roku spośród stosowanych u pacjentów wielu leków – amlodypiny, długo działającej nifedypiny, enalaprylu, losartanu, kandesartanu, walsartanu, telmisartanu i olmesartanu – jedynie ten ostatni zwiększał aktywność ACE2 oznaczaną w moczu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym15. Można więc podsumować, że wpływ ACEI i ARB na tkankową ekspresję ACE2 u ludzi nie został wyjaśniony. Autorzy stanowiska ESH z 19 marca br. podkreślają brak racjonalnych przesłanek do zmiany w podejściu do stosowania ACEI i/lub ARB u pacjentów z COVID-1916.
W przypadku potencjalnego wpływu ibuprofenu i glitazonów na ACE2 dysponujemy jeszcze mniejszym zasobem udokumentowanej wiedzy. W piśmiennictwie spotykamy jedno badanie, które najprawdopodobniej zainspirowało cytowanych na wstępie autorów artykułu do wysunięcia omawianej hipotezy1 – opisano w nim pozytywny wpływ ibuprofenu lub pioglitazonu na ekspresję ACE2 w sercu szczurów z cukrzycą typu 1 indukowaną podawaniem streptozotocyny17. Autorzy nie zaproponowali jednak molekularnego mechanizmu wpływu obu leków na ekspresję ACE2. W kontekście braku innych doniesień trudno przesądzać, na ile taki efekt będzie powtarzalny na innych modelach zwierzęcych i czy w ogóle istnieje u ludzi. Należy także dodać, że nie są dostępne udokumentowane dane naukowe wskazujące na istotny negatywny wpływ leków przeciwzapalnych na przebieg zakażeń wirusowych. W doniesieniach prasowych pojawił się taki teoretyczny wątek patofizjologiczny (oparty raczej na intuicji i stereotypowym wyobrażeniu), zgodnie z którym organizm potrzebuje do walki z wirusami wszystkiego tego, co nazywamy „cechami zapalenia”. Biorąc pod uwagę wszystkie niewiadome, WHO w stanowisku z 18 marca br. nie zaleca rezygnowania ze stosowania ibuprofenu u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym COVID-19.
