Gorącą dyskusję o potencjalnym wpływie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), blokerów receptora angiotensynowego (ARB), a także leków niezwiązanych bezpośrednio z funkcjonowaniem układu renina–angiotensyna (RAS) (ibuprofen, glitazony) rozpoczął list do redakcji czasopisma „The Lancet Respiratory Medicine”, w którym autorzy, opierając się na danych z ośrodków chińskich, wysunęli hipotezę, że za większą śmiertelność pacjentów z COVID-19 cierpiących na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę może odpowiadać zwiększona ekspresja konwertazy angiotensyny 2 (ACE2). Ekspresję tę mogą wywołać leki typowo stosowane w leczeniu tych chorób, a więc ACEI i ARB (należy podkreślić, że autorzy nie oparli swojej sugestii na opublikowanych danych o stosowaniu tych grup leków u pacjentów z COVID-19 w Chinach, a jedynie na ogólnie przyjętych wskazaniach dla ACEI i ARB zakładając, że chorzy na cukrzycę lub nadciśnienie tętnicze w większości je przyjmują)1. Przy okazji autorzy wskazali również na ibuprofen i glitazony – inne leki zwiększające ekspresję ACE2 – sugerując, chociaż nie zostało to wprost wyrażone, że ich użycie mogłoby się przyczynić do pogorszenia przebiegu COVID-19. Oliwy do ognia dodały wypowiedzi francuskiego ministra zdrowia, Oliviera Vérana, który opierając się na anegdotycznych obserwacjach znanych mu przypadków klinicznych, powiązał wprost stosowanie ibuprofenu z gorszym przebiegiem zakażenia SARS-CoV-2 (przy okazji sugerując, że działanie może dotyczyć wszystkich typowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych [NLPZ]). Informacje wywołały niemałe poruszenie w świecie medycznym, niestety sugestie w nich zawarte zaczęły żyć własnym życiem także w prasie codziennej, uzyskując w „szeptanej” medycynie status zaleceń. Zanim przyjrzymy się bliżej głównym wątkom toczącej się debaty, warto podkreślić, że główne założenie, na którym oparli się „sygnaliści” – „zwiększona ekspresja ACE2 na komórkach wiąże się z większą zachorowalnością lub/i cięższym przebiegiem COVID-19” – nie jest dotychczas poparte wynikami badań klinicznych. Natomiast już od z górą 10 lat, dzięki badaniom podstawowym (na liniach komórkowych i modelach zwierzęcych), znana jest w coraz większych szczegółach molekularnych rola ACE2 jako receptora w procesie wnikania koronawirusów do komórek.
Prof. Rafał Olszanecki odpowiada na pytania:
Piśmiennictwo:
1. Fang i wsp.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020 Mar 11. pii: S2213-2600(20)30116-8. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
2. Soler i wsp. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Feb;296(2):F398-405.doi: 10.1152/ajprenal.90488.2008. Epub 2008 Nov 12.
3. Wang i wsp. Telmisartan protects chronic intermittent hypoxic mice via modulating cardiac renin-angiotensin system activity. BMC Cardiovasc Disord. 2018 Jul 3;18(1):133.doi: 10.1186/s12872-018-0875-4.
4. Yisireyili i wsp. Angiotensin receptor blocker irbesartan reduces stress-induced intestinal inflammation via AT1a signaling and ACE2-dependent mechanism in mice. Brain Behav Immun. 2018 Mar;69:167-179. doi: 10.1016/j.bbi.2017.11.010. Epub 2017 Nov 16.
5. Arumugam i wsp. Candesartan cilexetil protects from cardiac myosin induced cardiotoxicity via reduction of endoplasmic reticulum stress and apop tosis in rats: involvement of ACE2-Ang (1- 7)-mas axis. Toxicology. 2012 Jan 27;291(1-3):139-45. doi: 10.1016/j.tox.2011.11.008. Epub2011 Nov 23.
6. Ishiyama i wsp.Upregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2After Myocardial Infarction by Blockade ofAngiotensin II Receptors. Hypertension. 2004;43:970-976. DOI: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a
7. Ferrario i wsp. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Ci rculation. 2005 May 24;111(20):2605-10. Epub 2005 May 16.
8. Ocaranza i wsp. Enalapril attenuates downregulation of Angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension. 2006 Oct;48(4):572-8. Epub 2006 Aug 14.
9. Burrell i wsp. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J. 2005 Feb;26(4):369-75; discussion 322-4. Epub 2005 Jan 25. PubMed PMID: 15671045.
10. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012 Dec;123(11):649-58. doi: 10.1042/CS20120162.
11. Deshotels i wsp. Angiotensin IImed iates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through an angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension. 2014 Dec;64(6):1368-1375. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03743. Epub 2014 Sep 15.Erratum in: Hypertension. 2014 Dec;64(6):e8.
12. Walters i wsp. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace. 2017 Aug 1;19(8):1280-1287. doi: 10.1093/europace/euw246.
13. Ramchand i wsp.. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One. 2018 Jun 13;13(6):e0198144. doi: 10.1371/journal.pone.0198144. eCollection 2018.
14. Wang i wsp. Urinary mRNA expression of ACE and ACE2 in human type 2 diabetic nephropathy. Diabetologia. 2008 Jun;51(6):1062-7. doi: 10.1007/s00125-008-0988-x. Epub 2008 Apr 4.
15. Furuhashi i wsp. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens. 2015 Jan;28(1):15-21. doi: 10.1093/ajh/hpu086. Epub 2014 May 18.
16. ESH https://www.eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19/, dostęp 22.03.godz. 20.15
17. Qiao i wsp. Ibuprofen attenuates cardiac fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiology. 2015;131(2):97-106. doi: 10.1159/000375362. Epub 2015 Apr 15.
18. Tikoo i wsp. Tissue specific up regulation of ACE2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications. Biochem Pharmacol. 2015 Feb 1;93(3):343-51. doi: 10.1016/j.bcp.2014.11.013. Epub 2014 Dec 4.
19. Kuba i wsp. A crucial role of angiotensyn converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005 Aug;11(8):875-9. Epub 2005 Jul 10.
20. Chen, J.; Jiang, Q.; Xia, X.; Liu, K.; Yu, Z.; Tao, W.; Gong, W.; Han, J.J. Individual Variation of the SARS-CoV2 Receptor ACE2 Gene Expression and Regulation. Preprints 2020, 2020030191
21. Kuster i wsp. SARS-CoV2: should inhibitors of therenin–angiotensin system be withdrawn inpatients with COVID-19? European Heart Journal (2020)0, 1–3 VIEWPOINTdoi:10.1093/eurheartj/ehaa235
22. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04287686
23. Gautret i wsp. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
