Jak cytować: Hartleb M.: Hepatologia – postępy 2018. Med. Prakt., 2019; 5: 55–61
Skróty: AGA – American Gastroenterological Association, ALT – aminotransferaza alaninowa, DAA (direct acting antivirals) – leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, EASL – European Association for the Study of the Liver, EW – encefalopatia wątrobowa, HBsAg – antygen powierzchniowy HBV, HBV – wirus zapalenia wątroby typu B, HCC (hepatocellular carcinoma) – rak wątrobowokomórkowy, HCV – wirus zapalenia wątroby typu C, MDR (multidrug-resistant) – wielolekooporny, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, OCA (obeticholic acid) – kwas obeticholowy, VCTE (vibration-controlled transient elastography) – elastografia ultradźwiękową metodą impulsową, WZW – wirusowe zapalenie wątroby
Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres od 7.01.2018 r. do 28.02.2019 r.
Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby
Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby
(NASH) jest agresywną postacią metabolicznego
stłuszczenia z współistniejącym zapaleniem i uszkodzeniem hepatocytów, które w jednej trzeciej
przypadków prowadzi do zaawansowanego
włóknienia, marskości i niewydolności wątroby. W badaniach klinicznych ocenie poddaje się kilka
obiecujących leków, które mogą mieć korzystny
wpływ na NASH z włóknieniem wątroby.
Kwas obeticholowy (OCA) to półsyntetyczny
kwas żółciowy, który jest agonistą receptora
jądrowego X farnezoidów (FXR). Konsekwencje
pobudzenia FXR to: zahamowanie lipogenezy
wątrobowej, efekty przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe. W badaniu fazy II FLINT po 72 tygodniach
stosowania OCA p.o. w dawce 25 mg/d
doszło do istotnego zmniejszenia aktywności
NASH u 45% chorych (vs 21% w grupie placebo),
jak również do zmniejszenia stopnia włóknienia,
jednak lek nie powodował regresji włóknienia w stadium zaawansowanym.1 Obecnie prowadzi
się duże badanie o akronimie REGENERATE
nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania
OCA u chorych z NASH i włóknieniem wątroby.
Skutki niepożądane związane ze stosowaniem
OCA to świąd skóry oraz zwiększenie stężenia
cholesterolu LDL w surowicy. Standardowe dawki
OCA mogą wykazywać działanie toksyczne u chorych z marskością wątroby. U tych chorych należy
stosować OCA bardzo ostrożnie, w zmniejszonej
dawce. Aktualnie prowadzone są również badania z użyciem niesteroidowych agonistów receptora
FXR.
Elafibranor jest podwójnym agonistą receptora
aktywowanego przez proliferatory peroksysomów
(PPAR α/δ). Pobudzenie PPAR α aktywuje
mitochondrialną β-oksydację kwasów tłuszczowych,
natomiast pobudzenie PPAR δ zmniejsza
wychwyt kwasów tłuszczowych przez hepatocyty i wywiera działanie przeciwzapalne. W badaniu
GOLDEN-505 stosowanie elafibranoru w dawce
120 mg/d przez 52 tygodnie, w porównaniu z placebo,
poprawiło parametry homeostazy lipidowej i glikemię, natomiast jego wpływ na wykładniki
histologiczne NASH był na granicy istotności
statystycznej.2 Obecnie elafibranor jest oceniany w dużym badaniu o akronimie RESOLVE-IT.
Cenikriwirok to podwójny inhibitor koreceptora
chemokinowego CCR2/CCR5, a efektem
tej inhibicji jest blokowanie aktywacji komórek
Kupffera, wzbudzonej w następstwie rozpadu
hepatocytów. Mediatory sygnałów pochodzących z hepatocytów pobudzają również wątrobowe
komórki gwiaździste i makrofagi znajdujące
się w trzewnej tkance tłuszczowej. W badaniu z randomizacją CENTAUR stosowanie tego leku w dawce 150 mg/d przez 1 rok spowodowało regresję
włóknienia u 26% chorych, bez istotnego
wpływu na NASH.3 Aktualnie skuteczność cenikriwiroku jest oceniana w dużym badaniu o akronimie ALLERGAN, obejmującym chorych z NASH z włóknieniem stopnia 2 lub 3.
Innymi obiecującymi lekami, które aktualnie
znajdują się w fazie badań klinicznych, są cząsteczki
hamujące lipotoksyczność kwasów tłuszczowych,
modulatory inflammasomów, analogi
nietumorogennego czynnika wzrostowego FGF19
lub agoniści receptora hormonu tarczycowego TRβ.
Zakażenie wirusami zapalenia wątroby typu B i C
W dobie dostępności do leków o bezpośrednim
działaniu przeciwwirusowym (DAA), które są
bardzo skuteczne w leczeniu chorych na przewlekłe
wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu C,
uwaga badaczy skupia się na subpopulacjach chorych
zakażonych innymi genotypami niż 1, zwykle
słabo reprezentowanych w badaniach klinicznych,
oraz na chorych, którzy nie odpowiedzieli
na pierwszą próbę leczenia.
W wieloośrodkowym badaniu ENDURANCE-5,6
(próba otwarta) zastosowanie kombinacji glekaprewiru i pibrentaswiru u dorosłych chorych zakażonych
genotypem 5 lub 6 HCV, z wyrównaną
marskością wątroby (terapia 12-tygodniowa) lub
bez marskości (terapia 8-tygodniowa), wiązało
się z uzyskaniem trwałej odpowiedzi wirusologicznej
(SVR) po 12 tygodniach u 97,6% chorych, w tym u 95,7% chorych zakażonych genotypem 5 i u 98,4% zakażonych genotypem 6.4
Glekaprewir z pibrentaswirem jest też dobrą
opcją terapeutyczną dla chorych zakażonych genotypem 1 HCV, u których pierwsze leczenie zestawem
zawierającym inhibitor białka niestrukturalnego
5A (NS5A) z sofosbuwirem było nieskuteczne. W badaniu MAGELLAN-1 wykazano, że zastosowanie
glekaprewiru i pibrentaswiru (z rybawiryną
lub bez) przez 12–16 tygodni było dobrze tolerowane i pozwoliło uzyskać SVR u 89–91% chorych
bez względu na genotyp wirusa i występowanie
marskości wątroby w stadium metabolicznego
wyrównania.5
Genotyp 4 HCV jest endemiczny dla krajów
Środkowego Wschodu i Afryki, ale coraz częściej
występuje też w Europie w związku z migracją,
zwłaszcza wśród osób stosujących dożylnie środki odurzające. Obecnie w leczeniu przewlekłego zakażenia genotypem 4 HCV zaleca się stosowanie
elbaswiru w dawce 50 mg i grazoprewiru w dawce
100 mg 1 raz dziennie przez 12 tygodni.6
DAA można z korzyścią stosować w stadium
niewyrównanej marskości wątroby. W badaniu
przeprowadzonym w populacji chorych z marskością
wątroby zakwalifikowanych do przeszczepienia
tego narządu leczenie DAA (sofosbuwir + ledipaswir
albo sofosbuwir + welpataswir) zmniejszało
jednoroczną śmiertelność o 54% i wiązało
się z ustępowaniem objawów dekompensacji marskości
wątroby.7
DAA hamują cykl replikacyjny HCV. Chociaż są
bardzo skuteczne, to poszukuje się leków o innych
mechanizmach działania, które przy współudziale
DAA mogłyby znacząco skrócić czas leczenia.
Badacze z Francji ocenili w hodowli hepatocytów
pochodzących od 20 dawców skuteczność przeciwciała
monoklonalnego skierowanego przeciwko
klaudynie-1 – białku, które umożliwia wnikanie
cząsteczek wirusa do hepatocytów. Zastosowanie
tego przeciwciała powstrzymywało wnikanie
do hepatocytów wszystkich genotypów HCV,
włącznie ze szczepami opornymi na DAA oraz
wykazywało efekt synergistyczny z DAA.8
Eradykacja HCV powoduje zmniejszenie włóknienia i stłuszczenia wątroby. Dowiedli tego badacze z Japonii, którzy wykorzystali rezonans
magnetyczny do oceny włóknienia (elastografia
rezonansu magnetycznego) i stłuszczenia (proton
density fat fraction – PDFF) wątroby.9 Badania
wykonano u 198 chorych zakażonych genotypem 1 lub 2 HCV przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego i 24 tygodnie po jego zakończeniu.
W elastografii wykazano zmniejszenie średniej
sztywności wątroby z 3,1 do 2,8 kPa. Zaobserwowano
całkowitą regresję stłuszczenia wątroby u 68% chorych. Równocześnie stwierdzono normalizację
aktywności aminotransferazy alaninowej
(ALT) w surowicy i wskaźnika insulinooporności
(HOMA-IR), zwiększenie liczby płytek krwi i zmniejszenie stężenia triglicerydów we krwi.
Metody leczenia zakażenia HBV nie zmieniły
się w istotny sposób od 20 lat. Ostatnio prowadzone
są badania nad nowymi terapiami, polegającymi
na stosowaniu modulatora allosterycznego
białka rdzeniowego HBV, który generuje syntezę nieprawidłowego zespołu kapsydu wirusowego, co
osłabia czynność replikacyjną wirusa. Wstępne
badania u osób zdrowych wskazują na bezpieczeństwo
leku, a badania przeprowadzone u chorych
na przewlekłe WZW typu B wskazują na zmniejszanie
się wiremii do 28 dnia obserwacji wraz z jej zanikiem u 3 spośród 6 leczonych.10 Wyniki
te zachęcają do prowadzenia dalszych badań.
Badacze z Chin dokonali przeglądu piśmiennictwa
dotyczącego działań niepożądanych 6 leków
stosowanych w zakażeniu HBV. Potwierdzono
nefrotoksyczne działanie analogów nukleotydowych,
takich jak adefowir i tenofowir, ale
nie stwierdzono, by były przyczyną przewlekłej
niewydolności nerek. Analogi nukleozydowe z kolei
wykazywały niekorzystny wpływ na tkankę
kostną poprzez indukowanie fosfaturii na poziomie
cewki bliższej nefronu. Leki przeciwwirusowe
można stosować u kobiet w ciąży, a tenofowir
okazał się bezpieczny również podczas karmienia
piersią. Ważne jest także, że nowo zsyntetyzowana
cząsteczka tenofowiru – alafenamid tenofowiru –
rzadziej powoduje skutki niepożądane niż dotychczas
stosowany dizoproksyl tenofowiru.11
Badacze z Hiszpanii w dużej retrospektywnej
analizie podjęli próbę opisania losów chorych zakażonych
HBV bez antygenemii HBe należących
do tzw. szarej strefy, tzn. z aktywnością ALT w przedziale 40–80 IU/l lub wiremią HBV-DNA w przedziale 2000–20 000 IU/ml.12 Grupę tę porównano z nieaktywnymi nosicielami HBV. Stężenie
antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) w surowicy było większe u pacjentów z „szarej
strefy” niż u nieaktywnych nosicieli. Po 8 latach w obu grupach stwierdzono zmniejszenie stężenia
HBsAg w surowicy u 15% chorych (tylko w przypadku
genotypów wirusa A i D). Przejście z „szarej
strefy” do stanu nieaktywnego nosicielstwa
wystąpiło u 40% badanych. Przewlekłe zapalenie
wątroby rozpoznano zaledwie u 6% chorych z „szarej
strefy” (częściej w przypadku genotypów wirusa
B i C). U żadnego z badanych nie rozwinęła się
marskość ani zaawansowane włóknienie wątroby.
Powikłania marskości wątroby
Zakażenia bakteryjne
Chorzy z marskością wątroby są obciążeni dużym
ryzykiem wystąpienia zakażeń bakteryjnych,
które są jedną z najczęstszych przyczyn dekompensacji i zgonu w tej grupie chorych. U chorych z marskością wątroby często stosuje się antybiotyki
ß-laktamowe. W prospektywnym badaniu
obserwacyjnym BICHROME porównywano efekty
stosowania piperacyliny z tazobaktamem lub
karbapenemu podawanych dożylnie we wlewach
ciągłych lub w sposób przerywany. Po 30 dniach
od zakończenia leczenia śmiertelność w grupie
chorych otrzymujących ciągłe wlewy antybiotyków
była znamiennie m niejsza niż w grupie pacjentów,
którym podawano antybiotyk w formie przerywanej
(16% vs 36%; HR 0,41; 95% CI: 0,11–0,94).13
Szczególnie groźne dla chorych z marskością są
zakażenia szczepami wielolekoopornymi (MDR).
Udział potwierdzonych bakteriologicznie zakażeń
szczepami MDR w latach 2011–2018 zwiększył
się na świecie z 29% do 38%. Czynnikami ryzyka
zakażenia bakteriami MDR są: zakażenie podczas
hospitalizacji, niedawna hospitalizacja lub pobyt
na oddziale intensywnej terapii. W wieloośrodkowym
badaniu pod auspicjami International Club of
Ascites oceniono częstość występowania zakażeń
bakteryjnych u 1302 chorych z marskością wątroby.14 Najczęstszymi były: samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (27%), zakażenie układu moczowego
(22%) i zapalenie płuc (19%). U 740 (57%)
chorych stwierdzono co najmniej jeden dodatni wynik
posiewu materiału biologicznego, zidentyfikowano
łącznie 959 drobnoustrojów (58% bakterie
Gram-ujemne, 38% bakterie Gram-dodatnie, 4%
grzyby). Średnia częstość występowania szczepów
MDR wynosiła 34%, jednak była zróżnicowana
geograficznie – od 16% w USA do 73% w Indiach. W badaniu tym czynnikami ryzyka zakażenia
bakteriami MDR było stosowanie antybiotyków w ciągu 3 ostatnich miesięcy oraz lokalizacja zakażenia w tkankach miękkich. Chorzy zakażeni
szczepami MDR odpowiadali rzadziej na antybiotykoterapię
empiryczną oraz częściej dochodziło u nich do wstrząsu i niewydolności wielonarządowej
jako powikłań sepsy.
Według zaleceń European Association for
the Study of the Liver (EASL) w zakażeniach
wewnątrzszpitalnych na oddziałach o rzadkim
występowaniu szczepów MDR leczeniem empirycznym
pierwszego rzutu powinna być piperacylina z tazobaktamem, natomiast na oddziałach o częstym występowaniu szczepów MDR – karbapenem z wankomycyną lub linezolidem. Na oddziałach o częstym występowaniu zakażeń bakteriami z rodziny Enterobacteriaceae produkującymi
β-laktamazę (ESBL) antybiotykiem z wyboru
jest karbapenem.15
Albumina jest białkiem, które odgrywa ważną
rolę w systemie antyoksydacyjnym. Istnieją dane o występowaniu u chorych z marskością wątroby
dysfunkcjonalnej, utlenowanej albuminy. W prospektywnym
badaniu włoskim bez randomizacji
porównywano wyniki dwóch sposobów leczenia
chorych z marskością wątroby i lekoopornym wodobrzuszem: w jednej grupie podawano dożylnie
20 g albuminy 2 razy w tygodniu oraz stosowano
terapię standardową (tj. dietę ubogosodową i diuretyki w największych tolerowanych dawkach), w drugiej grupie stosowano wyłącznie terapię
standardową. Po 2 latach takiego postępowania u chorych, którzy otrzymywali albuminę, stwierdzono
znamiennie mniejszą częstość zgonów (42%
vs 66%; p = 0,032), zakażeń oraz rzadsze występowanie
jawnej encefalopatii wątrobowej i mniejszą
częstość hospitalizacji.16
Dysbioza jelitowa
Przeprowadzono prospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 200 chorych z ostrym uszkodzeniem
wątroby nakładającym się na dotychczas
wyrównaną marskość, w którym oceniono mikrobiom
jelitowy na podstawie badania DNA
ekstrahowanego z próbek stolca.17 U chorych z marskością wątroby różnorodność genetyczna
mikrobiomu ocenianego na podstawie liczby genów
była znacznie mniejsza niż u osób zdrowych i wykazywało korelację z ciężkością i progresją
niewydolności wątroby. Zaobserwowano związek
między obecnością bakterii z rodzaju Enterococcus a ciężkością choroby.
Badacze z USA ocenili wpływ ryfaksyminy nie
tylko na encefalopatię wątrobową (EW), ale również na częstość występowania innych powikłań
marskości wątroby.18 Chorych z marskością wątroby w okresie remisji EW przydzielono losowo
do grupy, w której przez 6 miesięcy otrzymywali ryfaksyminę
1100 mg/d albo do grupy placebo. Grupy
były porównywalne pod względem zaawansowania
marskości wątroby i występowania wodobrzusza.
Analizowano czas jaki upłynął do ewentualnego
wystąpienia samoistnego bakteryjnego zapalenia
otrzewnej, krwawienia z żylaków przełyku,
zespołu wątrobowo-nerkowego lub nawrotu EW. W podgrupie chorych z wynikiem ≥12 pkt w skali
MELD i INR ≥1,2 (53,6% chorych w grupie leczonych
ryfaksyminą i 49,1% w grupie placebo)
stosowanie ryfaksyminy wiązało się z mniejszym o 59% ryzykiem wystąpienia jakiegokolwiek powikłania
po raz pierwszy, w porównaniu z placebo
(HR 0,41; 95% CI: 0,25–0,67). W grupie chorych z wodobrzuszem obecnym na początku badania ryzyko
to było mniejsze o 42% w przypadku leczenia
ryfaksyminą, w porównaniu z placebo (HR 0,58;
95% CI: 0,34–1,0; wynik na granicy istotności
statystycznej).