Hepatologia – postępy 2018/2019

Jak cytować: Hartleb M.: Hepatologia – postępy 2018. Med. Prakt., 2019; 5: 55–61

Skróty: AGA – American Gastroenterological Association, ALT – aminotransferaza alaninowa, DAA (direct acting antivirals) – leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, EASL – European Association for the Study of the Liver, EW – encefalopatia wątrobowa, HBsAg – antygen powierzchniowy HBV, HBV – wirus zapalenia wątroby typu B, HCC (hepatocellular carcinoma) – rak wątrobowokomórkowy, HCV – wirus zapalenia wątroby typu C, MDR (multidrug-resistant) – wielolekooporny, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, OCA (obeticholic acid) – kwas obeticholowy, VCTE (vibration-controlled transient elastography) – elastografia ultradźwiękową metodą impulsową, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres od 7.01.2018 r. do 28.02.2019 r.

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) jest agresywną postacią metabolicznego stłuszczenia z współistniejącym zapaleniem i uszkodzeniem hepatocytów, które w jednej trzeciej przypadków prowadzi do zaawansowanego włóknienia, marskości i niewydolności wątroby. W badaniach klinicznych ocenie poddaje się kilka obiecujących leków, które mogą mieć korzystny wpływ na NASH z włóknieniem wątroby.
Kwas obeticholowy (OCA) to półsyntetyczny kwas żółciowy, który jest agonistą receptora jądrowego X farnezoidów (FXR). Konsekwencje pobudzenia FXR to: zahamowanie lipogenezy wątrobowej, efekty przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe. W badaniu fazy II FLINT po 72 tygodniach stosowania OCA p.o. w dawce 25 mg/d doszło do istotnego zmniejszenia aktywności NASH u 45% chorych (vs 21% w grupie placebo), jak również do zmniejszenia stopnia włóknienia, jednak lek nie powodował regresji włóknienia w stadium zaawansowanym.¹ Obecnie prowadzi się duże badanie o akronimie REGENERATE nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania OCA u chorych z NASH i włóknieniem wątroby. Skutki niepożądane związane ze stosowaniem OCA to świąd skóry oraz zwiększenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy. Standardowe dawki OCA mogą wykazywać działanie toksyczne u chorych z marskością wątroby. U tych chorych należy stosować OCA bardzo ostrożnie, w zmniejszonej dawce. Aktualnie prowadzone są również badania z użyciem niesteroidowych agonistów receptora FXR.
Elafibranor jest podwójnym agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR α/δ). Pobudzenie PPAR α aktywuje mitochondrialną β-oksydację kwasów tłuszczowych, natomiast pobudzenie PPAR δ zmniejsza wychwyt kwasów tłuszczowych przez hepatocyty i wywiera działanie przeciwzapalne. W badaniu GOLDEN-505 stosowanie elafibranoru w dawce 120 mg/d przez 52 tygodnie, w porównaniu z placebo, poprawiło parametry homeostazy lipidowej i glikemię, natomiast jego wpływ na wykładniki histologiczne NASH był na granicy istotności statystycznej.² Obecnie elafibranor jest oceniany w dużym badaniu o akronimie RESOLVE-IT.
Cenikriwirok to podwójny inhibitor koreceptora chemokinowego CCR2/CCR5, a efektem tej inhibicji jest blokowanie aktywacji komórek Kupffera, wzbudzonej w następstwie rozpadu hepatocytów. Mediatory sygnałów pochodzących z hepatocytów pobudzają również wątrobowe komórki gwiaździste i makrofagi znajdujące się w trzewnej tkance tłuszczowej. W badaniu z randomizacją CENTAUR stosowanie tego leku w dawce 150 mg/d przez 1 rok spowodowało regresję włóknienia u 26% chorych, bez istotnego wpływu na NASH.³ Aktualnie skuteczność cenikriwiroku jest oceniana w dużym badaniu o akronimie ALLERGAN, obejmującym chorych z NASH z włóknieniem stopnia 2 lub 3.
Innymi obiecującymi lekami, które aktualnie znajdują się w fazie badań klinicznych, są cząsteczki hamujące lipotoksyczność kwasów tłuszczowych, modulatory inflammasomów, analogi nietumorogennego czynnika wzrostowego FGF19 lub agoniści receptora hormonu tarczycowego TRβ.

Zakażenie wirusami zapalenia wątroby typu B i C

W dobie dostępności do leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA), które są bardzo skuteczne w leczeniu chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu C, uwaga badaczy skupia się na subpopulacjach chorych zakażonych innymi genotypami niż 1, zwykle słabo reprezentowanych w badaniach klinicznych, oraz na chorych, którzy nie odpowiedzieli na pierwszą próbę leczenia.
W wieloośrodkowym badaniu ENDURANCE-5,6 (próba otwarta) zastosowanie kombinacji glekaprewiru i pibrentaswiru u dorosłych chorych zakażonych genotypem 5 lub 6 HCV, z wyrównaną marskością wątroby (terapia 12-tygodniowa) lub bez marskości (terapia 8-tygodniowa), wiązało się z uzyskaniem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) po 12 tygodniach u 97,6% chorych, w tym u 95,7% chorych zakażonych genotypem 5 i u 98,4% zakażonych genotypem 6.⁴ Glekaprewir z pibrentaswirem jest też dobrą opcją terapeutyczną dla chorych zakażonych genotypem 1 HCV, u których pierwsze leczenie zestawem zawierającym inhibitor białka niestrukturalnego 5A (NS5A) z sofosbuwirem było nieskuteczne. W badaniu MAGELLAN-1 wykazano, że zastosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru (z rybawiryną lub bez) przez 12–16 tygodni było dobrze tolerowane i pozwoliło uzyskać SVR u 89–91% chorych bez względu na genotyp wirusa i występowanie marskości wątroby w stadium metabolicznego wyrównania.⁵
Genotyp 4 HCV jest endemiczny dla krajów Środkowego Wschodu i Afryki, ale coraz częściej występuje też w Europie w związku z migracją, zwłaszcza wśród osób stosujących dożylnie środki odurzające. Obecnie w leczeniu przewlekłego zakażenia genotypem 4 HCV zaleca się stosowanie elbaswiru w dawce 50 mg i grazoprewiru w dawce 100 mg 1 raz dziennie przez 12 tygodni.⁶ DAA można z korzyścią stosować w stadium niewyrównanej marskości wątroby. W badaniu przeprowadzonym w populacji chorych z marskością wątroby zakwalifikowanych do przeszczepienia tego narządu leczenie DAA (sofosbuwir + ledipaswir albo sofosbuwir + welpataswir) zmniejszało jednoroczną śmiertelność o 54% i wiązało się z ustępowaniem objawów dekompensacji marskości wątroby.⁷
DAA hamują cykl replikacyjny HCV. Chociaż są bardzo skuteczne, to poszukuje się leków o innych mechanizmach działania, które przy współudziale DAA mogłyby znacząco skrócić czas leczenia. Badacze z Francji ocenili w hodowli hepatocytów pochodzących od 20 dawców skuteczność przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko klaudynie-1 – białku, które umożliwia wnikanie cząsteczek wirusa do hepatocytów. Zastosowanie tego przeciwciała powstrzymywało wnikanie do hepatocytów wszystkich genotypów HCV, włącznie ze szczepami opornymi na DAA oraz wykazywało efekt synergistyczny z DAA.⁸ Eradykacja HCV powoduje zmniejszenie włóknienia i stłuszczenia wątroby. Dowiedli tego badacze z Japonii, którzy wykorzystali rezonans magnetyczny do oceny włóknienia (elastografia rezonansu magnetycznego) i stłuszczenia (proton density fat fraction – PDFF) wątroby.⁹ Badania wykonano u 198 chorych zakażonych genotypem 1 lub 2 HCV przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego i 24 tygodnie po jego zakończeniu.
W elastografii wykazano zmniejszenie średniej sztywności wątroby z 3,1 do 2,8 kPa. Zaobserwowano całkowitą regresję stłuszczenia wątroby u 68% chorych. Równocześnie stwierdzono normalizację aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy i wskaźnika insulinooporności (HOMA-IR), zwiększenie liczby płytek krwi i zmniejszenie stężenia triglicerydów we krwi.
Metody leczenia zakażenia HBV nie zmieniły się w istotny sposób od 20 lat. Ostatnio prowadzone są badania nad nowymi terapiami, polegającymi na stosowaniu modulatora allosterycznego białka rdzeniowego HBV, który generuje syntezę nieprawidłowego zespołu kapsydu wirusowego, co osłabia czynność replikacyjną wirusa. Wstępne badania u osób zdrowych wskazują na bezpieczeństwo leku, a badania przeprowadzone u chorych na przewlekłe WZW typu B wskazują na zmniejszanie się wiremii do 28 dnia obserwacji wraz z jej zanikiem u 3 spośród 6 leczonych.¹⁰ Wyniki te zachęcają do prowadzenia dalszych badań.
Badacze z Chin dokonali przeglądu piśmiennictwa dotyczącego działań niepożądanych 6 leków stosowanych w zakażeniu HBV. Potwierdzono nefrotoksyczne działanie analogów nukleotydowych, takich jak adefowir i tenofowir, ale nie stwierdzono, by były przyczyną przewlekłej niewydolności nerek. Analogi nukleozydowe z kolei wykazywały niekorzystny wpływ na tkankę kostną poprzez indukowanie fosfaturii na poziomie cewki bliższej nefronu. Leki przeciwwirusowe można stosować u kobiet w ciąży, a tenofowir okazał się bezpieczny również podczas karmienia piersią. Ważne jest także, że nowo zsyntetyzowana cząsteczka tenofowiru – alafenamid tenofowiru – rzadziej powoduje skutki niepożądane niż dotychczas stosowany dizoproksyl tenofowiru.¹¹
Badacze z Hiszpanii w dużej retrospektywnej analizie podjęli próbę opisania losów chorych zakażonych HBV bez antygenemii HBe należących do tzw. szarej strefy, tzn. z aktywnością ALT w przedziale 40–80 IU/l lub wiremią HBV-DNA w przedziale 2000–20 000 IU/ml.¹² Grupę tę porównano z nieaktywnymi nosicielami HBV. Stężenie antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) w surowicy było większe u pacjentów z „szarej strefy” niż u nieaktywnych nosicieli. Po 8 latach w obu grupach stwierdzono zmniejszenie stężenia HBsAg w surowicy u 15% chorych (tylko w przypadku genotypów wirusa A i D). Przejście z „szarej strefy” do stanu nieaktywnego nosicielstwa wystąpiło u 40% badanych. Przewlekłe zapalenie wątroby rozpoznano zaledwie u 6% chorych z „szarej strefy” (częściej w przypadku genotypów wirusa B i C). U żadnego z badanych nie rozwinęła się marskość ani zaawansowane włóknienie wątroby.

Powikłania marskości wątroby

Zakażenia bakteryjne

Chorzy z marskością wątroby są obciążeni dużym ryzykiem wystąpienia zakażeń bakteryjnych, które są jedną z najczęstszych przyczyn dekompensacji i zgonu w tej grupie chorych. U chorych z marskością wątroby często stosuje się antybiotyki ß-laktamowe. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym BICHROME porównywano efekty stosowania piperacyliny z tazobaktamem lub karbapenemu podawanych dożylnie we wlewach ciągłych lub w sposób przerywany. Po 30 dniach od zakończenia leczenia śmiertelność w grupie chorych otrzymujących ciągłe wlewy antybiotyków była znamiennie m niejsza niż w grupie pacjentów, którym podawano antybiotyk w formie przerywanej (16% vs 36%; HR 0,41; 95% CI: 0,11–0,94).¹³ Szczególnie groźne dla chorych z marskością są zakażenia szczepami wielolekoopornymi (MDR). Udział potwierdzonych bakteriologicznie zakażeń szczepami MDR w latach 2011–2018 zwiększył się na świecie z 29% do 38%. Czynnikami ryzyka zakażenia bakteriami MDR są: zakażenie podczas hospitalizacji, niedawna hospitalizacja lub pobyt na oddziale intensywnej terapii. W wieloośrodkowym badaniu pod auspicjami International Club of Ascites oceniono częstość występowania zakażeń bakteryjnych u 1302 chorych z marskością wątroby.¹⁴ Najczęstszymi były: samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (27%), zakażenie układu moczowego (22%) i zapalenie płuc (19%). U 740 (57%) chorych stwierdzono co najmniej jeden dodatni wynik posiewu materiału biologicznego, zidentyfikowano łącznie 959 drobnoustrojów (58% bakterie Gram-ujemne, 38% bakterie Gram-dodatnie, 4% grzyby). Średnia częstość występowania szczepów MDR wynosiła 34%, jednak była zróżnicowana geograficznie – od 16% w USA do 73% w Indiach. W badaniu tym czynnikami ryzyka zakażenia bakteriami MDR było stosowanie antybiotyków w ciągu 3 ostatnich miesięcy oraz lokalizacja zakażenia w tkankach miękkich. Chorzy zakażeni szczepami MDR odpowiadali rzadziej na antybiotykoterapię empiryczną oraz częściej dochodziło u nich do wstrząsu i niewydolności wielonarządowej jako powikłań sepsy.
Według zaleceń European Association for the Study of the Liver (EASL) w zakażeniach wewnątrzszpitalnych na oddziałach o rzadkim występowaniu szczepów MDR leczeniem empirycznym pierwszego rzutu powinna być piperacylina z tazobaktamem, natomiast na oddziałach o częstym występowaniu szczepów MDR – karbapenem z wankomycyną lub linezolidem. Na oddziałach o częstym występowaniu zakażeń bakteriami z rodziny Enterobacteriaceae produkującymi β-laktamazę (ESBL) antybiotykiem z wyboru jest karbapenem.¹⁵
Albumina jest białkiem, które odgrywa ważną rolę w systemie antyoksydacyjnym. Istnieją dane o występowaniu u chorych z marskością wątroby dysfunkcjonalnej, utlenowanej albuminy. W prospektywnym badaniu włoskim bez randomizacji porównywano wyniki dwóch sposobów leczenia chorych z marskością wątroby i lekoopornym wodobrzuszem: w jednej grupie podawano dożylnie 20 g albuminy 2 razy w tygodniu oraz stosowano terapię standardową (tj. dietę ubogosodową i diuretyki w największych tolerowanych dawkach), w drugiej grupie stosowano wyłącznie terapię standardową. Po 2 latach takiego postępowania u chorych, którzy otrzymywali albuminę, stwierdzono znamiennie mniejszą częstość zgonów (42% vs 66%; p = 0,032), zakażeń oraz rzadsze występowanie jawnej encefalopatii wątrobowej i mniejszą częstość hospitalizacji.¹⁶

Dysbioza jelitowa

Przeprowadzono prospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 200 chorych z ostrym uszkodzeniem wątroby nakładającym się na dotychczas wyrównaną marskość, w którym oceniono mikrobiom jelitowy na podstawie badania DNA ekstrahowanego z próbek stolca.¹⁷ U chorych z marskością wątroby różnorodność genetyczna mikrobiomu ocenianego na podstawie liczby genów była znacznie mniejsza niż u osób zdrowych i wykazywało korelację z ciężkością i progresją niewydolności wątroby. Zaobserwowano związek między obecnością bakterii z rodzaju Enterococcus a ciężkością choroby.
Badacze z USA ocenili wpływ ryfaksyminy nie tylko na encefalopatię wątrobową (EW), ale również na częstość występowania innych powikłań marskości wątroby.¹⁸ Chorych z marskością wątroby w okresie remisji EW przydzielono losowo do grupy, w której przez 6 miesięcy otrzymywali ryfaksyminę 1100 mg/d albo do grupy placebo. Grupy były porównywalne pod względem zaawansowania marskości wątroby i występowania wodobrzusza. Analizowano czas jaki upłynął do ewentualnego wystąpienia samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej, krwawienia z żylaków przełyku, zespołu wątrobowo-nerkowego lub nawrotu EW. W podgrupie chorych z wynikiem ≥12 pkt w skali MELD i INR ≥1,2 (53,6% chorych w grupie leczonych ryfaksyminą i 49,1% w grupie placebo) stosowanie ryfaksyminy wiązało się z mniejszym o 59% ryzykiem wystąpienia jakiegokolwiek powikłania po raz pierwszy, w porównaniu z placebo (HR 0,41; 95% CI: 0,25–0,67). W grupie chorych z wodobrzuszem obecnym na początku badania ryzyko to było mniejsze o 42% w przypadku leczenia ryfaksyminą, w porównaniu z placebo (HR 0,58; 95% CI: 0,34–1,0; wynik na granicy istotności statystycznej).