Rozpoznanie i leczenie hemochromatozy dziedzicznej

05.11.2021
dr hab. n. med. Joanna Raszeja-Wyszomirska
Klinika Hepatologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Jak cytować: Raszeja-Wyszomirska J.: Rozpoznanie i leczenie hemochromatozy dziedzicznej. Podsumowanie wytycznych American College of Gastroenterology. Med. Prakt., 2021; 3: 76–84

Skróty: AFP – α-fetoproteina, DCYTB – dwunastniczy cytochrom B, DMT1 (divalent metal transporter 1) – transporter-1 metalu dwuwartościowego, FDA (Food and Drug Administration) – (amerykańska) Agencja ds. Żywności i Leków, FPN – ferroportyna, HCC (hepatocellular carcinoma) – rak wątrobowokomórkowy HFE-HH (HFE-related hereditary hemochromatosis) – hemochromatoza dziedziczna zależna od mutacji genu HFE, HH (hereditary hemochromatosis) – hemochromatoza dziedziczna, HIC (hepatic iron concentration) – stężenie żelaza w wątrobie, HII (hepatic iron index) – wskaźnik wątrobowy żelaza, IPP – inhibitory pompy protonowej, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, SF – stężenie ferrytyny w surowicy, SWE (shear wave elastography) – elastografia fali poprzecznej, TFR2 (transferrin receptor-2) – receptor-2 dla transferyny, TS (transferrin saturation) – wysycenie transferryny żelazem, UIBC (unsaturated iron binding capacity) – utajona zdolność wiązania żelaza

Wprowadzenie

Terminu „hemochromatoza” użył po raz pierwszy niemiecki patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen, który powiązał nieprawidłową pigmentację skóry (gr. chroma – barwa) pacjentów z czynnikiem krążącym we krwi (gr. haima – krew). Obecnie wiadomo, że hemochromatoza dziedziczna (HH) to zespół nadmiernego gromadzenia żelaza w organizmie wskutek zbyt dużego wchłaniania tego pierwiastka z przewodu pokarmowego, spowodowanego niedoborem hepcydyny1. Hepcydyna jest 25-aminokwasowym peptydem, wytwarzanym głównie w wątrobie, który jest kluczowym regulatorem gospodarki żelazowej hamującym wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego2. Zapasy żelaza w organizmie są regulowane jedynie poprzez wchłanianie jelitowe, ponieważ fizjologiczne procesy wydalania żelaza z organizmu ograniczają się do utraty krwi związanej z miesiączkowaniem oraz złuszczania starzejących się komórek błony śluzowej i naskórka3.
Pierwotne zespoły przeładowania żelazem definiuje się jako dziedziczne, związane z nieprawidłowo małym stężeniem hepcydyny4 lub z jej zmniejszonym wiązaniem z ferroportyną (FPN; inaczej: ferroportyna 1) – transbłonowym białkiem, które eksportuje żelazo poza komórkę1.
Wtórne przeładowanie żelazem wynika z nabytego niedoboru hepcydyny spowodowanego zaburzeniami erytropoezy, zwiększonym obrotem erytrocytów, przewlekłymi chorobami wątroby lub nadmiernym spożyciem alkoholu5.
Z czasem gromadzenie się żelaza w tkankach może prowadzić do dysfunkcji i niewydolności wielu narządów: wątroby, trzustki, serca, stawów i przysadki. Podstawowym celem leczenia HH jest zapobieganie nieodwracalnemu uszkodzeniu narządów poprzez zmniejszenie ilości żelaza w organizmie.

Podsumowanie zaleceń ACG dotyczących hemochromatozy dziedziczneja

  1. Zalecamy wykonywanie badań przesiewowych w kierunku HH u członków rodziny, a zwłaszcza krewnych 1. stopnia osób z HH [S/U].
  2. Sugerujemy, aby nie prowadzić rutynowo nadzoru w kierunku HCC u chorych na HH ze zwłóknieniem wątroby w stopniu ≤3 [Sł/BN].
  3. Zalecamy, aby informować osoby z mutacją H63D lub S65C, ale bez mutacji C282Y, że nie są obciążone zwiększonym ryzykiem przeładowania żelazem [Sł/BN]
  4. Sugerujemy, aby nie wykonywać dalszych badań genetycznych u osób z przeładowaniem żelazem, u których uzyskano ujemny wynik badania w kierunku alleli C282Y i H63D [Sł/BN]
  5. Sugerujemy, aby wykonywać MR bez wzmocnienia kontrastowego (z zastosowaniem oprogramowania używanego do oszacowania HIC) w celu nieinwazyjnego pomiaru stężenia żelaza w wątrobie u homozygot innych niż C282Y z podejrzeniem HH. W razie potrzeby oceny stopnia włóknienia wątroby lub występowania innej choroby wątroby, preferowaną metodą oceny HIC jest biopsja wątroby [Sł/N].
  6. Zalecamy upusty krwi jako leczenie pierwszego wyboru u chorych na HH potwierdzoną badaniem genetycznym, tj. u homozygot C282Y lub heterozygot złożonych C282Y/H63D [S/U]
  7. Zalecamy, aby nie stosować leków chelatujących jako leczenia pierwszego wyboru, biorąc pod uwagę skuteczność krwioupustów, skutki uboczne leków chelatujących, w tym nefro- i hepatotoksyczność, oraz małą liczebność próby w badaniach, w których oceniano leczenie chelatujące [S/N].
  8. Zalecamy stosowanie leków chelatujących żelazo w leczeniu HH u chorych, którzy nie tolerują leczenia krwioupustami bądź są na nie oporni lub gdy upusty krwi mogą być szkodliwe, np. u chorych z ciężką niedokrwistością lub zastoinową niewydolnością serca [S/N]
  9. Zalecamy, by nie stosować rutynowo inhibitorów pompy protonowej jako podstawowego leczenia HH [S/N]
  10. Zalecamy rozważenie przeszczepienia wątroby u chorych na HH z niewyrównaną marskością wątroby lub HCC [S/N]
a W nawiasach kwadratowych podano siłę zalecenia i jakość danych naukowych, na których jest oparte, według systemu GRADE: zalecenie silne [S] albo słabe [Sł]; jakość danych wysoka [W], umiarkowana [U], niska [N] albo bardzo niska [BN].

Wchłanianie żelaza i jego kontrola

Wchłanianie żelaza – zarówno hemowego, jak i niehemowego – zachodzi głównie w części zstępującej dwunastnicy. Mechanizm wchłaniania żelaza hemowego nie został jeszcze w pełni poznany6. Wchłanianie żelaza niehemowego (nieorganicznego) następuje wskutek skoordynowanego procesu, który rozpoczyna się od redukcji Fe3+ do Fe2+ w wyniku działania reduktazy żelazowej (dwunastniczy cytochrom B – DCYTB), po której następuje transfer Fe2+ do wnętrza komórek jelita cienkiego dzięki transporterowi metalu dwuwartościowego typu 1 (DMT1), zlokalizowanego na powierzchni wierzchołkowej enterocytów. Następnie Fe2+ jest eksportowane do przestrzeni międzykomórkowej za pośrednictwem FPN znajdującej się w bocznej i podstawnej błonie komórkowej. W bezpośrednim sąsiedztwie FPN znajduje się inne białko przezbłonowe – hefestyna – o aktywności ferroksydazy utleniającej usunięte z enterocytu Fe2+ do Fe3+ 1,3. Zasadnicze znaczenie regulatorowe ma hepcydyna, wytwarzana w wątrobie w zależności od stężenia żelaza krążącego we krwi. Wiąże się ona z FPN na powierzchni makrofagów oraz komórek jelit i innych tkanek, co powoduje internalizację i degradację FPN. Prowadzi to do zmniejszenia uwalniania żelaza z komórek (w tym makrofagów) oraz zmniejszenia przenoszenia żelaza przez enterocyty6. Jeśli stężenie hepcydyny jest małe, zwiększa się uwalnianie Fe z makrofagów i wchłanianie żelaza z jelita.7 Wewnątrz komórek żelazo jest gromadzone w kompleksie z ferrytyną, z kolei w osoczu transportuje je inne białko – transferyna.
Reakcją fizjologiczną na niedobór żelaza jest zmniejszone wytwarzanie hepcydyny na poziomie transkrypcji1. Hepcydyna jest białkiem ostrej fazy – jej wytwarzanie może być indukowane przez cytokiny zapalne. Dlatego stan zapalny poprzez zwiększenie stężenia hepcydyny może prowadzić do niedokrwistości wtórnej, nazywanej niedokrwistością chorób przewlekłych. Z kolei większość przypadków HH jest wynikiem nieprawidłowo małej ekspresji hepcydyny w stosunku do ilości krążącego żelaza oraz jego zapasów ustrojowych8.

Klasyfikacja hemochromatozy

Wyróżnia się 4 główne typy HH, które wyodrębniono w zależności od rodzaju białka biorącego udział w homeostazie żelaza1. HH typu 1, zwana także klasyczną, jest najczęstszą dziedziczną formą przeładowania organizmu żelazem, zależną od mutacji genu HFE (HFE-HH). Podtyp 1A jest wynikiem mutacji w obu allelach genu HFE (homozygota), która polega na zamianie guaniny na adeninę w pozycji 845 nukleotydu i prowadzi do zamiany aminokwasu 282 z cysteiny na tyrozynę (C282Y)9. Podtyp 1B wywołują dwie różne mutacje genu HFE (C282Y/H63D) – każda w innym allelu (heterozygota złożona). Heterozygoty złożone mogą mieć zwiększone wysycenie transferyny żelazem (TS) lub zwiększone stężenie ferrytyny w surowicy (SF), jednak jawne klinicznie przeładowanie organizmu żelazem występuje u nich rzadko (0,5–2%), o ile nie zadziałają dodatkowo takie czynniki, jak alkohol lub wirusowe zapalenie wątroby typu C5,10. Podtyp 1C HH to mutacja S65C genu HFE, która może prowadzić do zwiększenia stężeń żelaza i ferrytyny w surowicy, ale bez gromadzenia się nadmiernych zapasów żelaza w tkankach, i dlatego można ją uważać za polimorfizm bez znaczenia klinicznego7.
Pozostałe typy HH nie zależą od genu HFE i są znacznie rzadsze. HH typu 2, zwana także hemochromatozą młodzieńczą, wiąże się z mutacjami genu HJV kodującego hemojuwelinę (podtyp 2A) lub w genie HAMP kodującym hepcydynę (podtyp 2B)11. Mutacje te prowadzą do najcięższej postaci pierwotnego przeładowania żelazem, ujawniającego się głównie u osób młodych12. HH typu 3 jest związana z mutacjami genu TFR2 kodującego receptor transferryny typu 2 (TFR2) i prowadzi również do niedoboru hepcydyny13. HH typu 4, znana też jako choroba ferroportynowa, jest jedyną postacią HH o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, będącą wynikiem mutacji genu SLC40A1 kodującego FPN14. W podtypie 4A wytwarzanie hepcydyny jest prawidłowe, ale dochodzi do utraty funkcji ferroportyny, co prowadzi do wewnątrzkomórkowego gromadzenia się żelaza, przy małym stężeniu żelaza w osoczu, prawidłowym lub małym TS oraz zwiększonym SF15. Najbardziej dotkniętym narządem w podtypie 4A HH jest śledziona, z powodu dużej ekspresji FPN na makrofagach16. W podtypie 4B dochodzi do przeładowania organizmu żelazem, do którego prowadzi oporność FPN na hepcydynę17. Innym rzadkim, ale poważnym zaburzeniem powodującym przeładowanie ustroju żelazem jest aceruloplazminemia, spowodowana brakiem ceruloplazminy – enzymu o aktywności ferroksydazy18. Ten stan prowadzi do akumulacji żelaza w większości narządów, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym4.

Tabela 1. Typy hemochromatozy dziedzicznej19
TypyZmutowany genSposób dziedziczeniaFunkcja białka kodowanego przez zmutowany genObraz kliniczny
1A (homozygota)mutacja C282Y w obu allelach genu HFE:ARHFE: zaangażowane w syntezę hepcydyny, interakcja z TFR1 artropatia, hiperpigmentacja skóry, uszkodzenie wątroby, cukrzyca, zaburzenia endokrynne, kardiomiopatia, hipogonadyzm
1B (heterozygota hipogonadyzm złożona)dwie różne mutacje genu HFE (C282Y/H63D) – każda w innym alleluAR
1Cmutacja S65C genu HFEARmożliwe zwiększenie stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy, bez złogów żelaza w tkankach
2A (młodzieńczy)HJVARhemojuwelina: zaangażowana w syntezę hepcydyny, koreceptor białka BMPpoczątek choroby <30. rż., hipogonadyzm i kardiomiopatia
2B (młodzieńczy)HAMPARhepcydyna: zmniejszenie eksportu żelaza z komórek
3TFR2ARreceptor transferyny typu 2: zaangażowany w syntezę hepcydyny, interakcja z transferynąartropatia, hiperpigmentacja skóry, uszkodzenie wątroby, cukrzyca, zaburzenia endokrynne, kardiomiopatia, hipogonadyzm
4A (klasyczna choroba ferroportynowa)mutacja genu SLC40A1 prowadząca do utraty funkcji białkaADferroportyna: eksport żelaza z komórkiczęsto złogi żelaza w śledzionie, mniejsza tolerancja krwioupustów, może występować niedokrwistość
4B (nieklasyczna choroba ferroportynowa)mutacja genu SLC40A1 prowadząca do oporności ferroportyny na hepcydynęADzmęczenie, ból stawów
AD – automosomalne dominujące, AR – autosomalne recesywne, TFR1 – receptor-1 dla transferryny

Epidemiologia

Duża metaanaliza 36 badań z udziałem 127 613 Europejczyków wykazała obecność zmutowanego allelu C282Y u 6,2% badanych20. Wyliczona na tej podstawie częstość występowania genotypu C282Y wynosi 0,38%. Zmutowany allel H63D występuje u około 14% badanych, a S65C – u 0,5% badanych. Ponad 80% chorych na HH to homozygoty C282Y, natomiast heterozygoty złożone C282Y/H63D stanowią 5,3% chorych na HH. Wśród pacjentów z chorobami wątroby 3–5,3% stanowią homozygoty C282Y (10 razy częściej niż w populacji ogólnej). Wartość ta rośnie do 7,7% w podgrupie z TS >45%20.
W populacji polskiej, w badaniu obejmującym 1517 osób zdrowych, wykryto 2 (0,13%) homozygoty i 117 (7,8%) heterozygot C282Y oraz 38 (2,5%) homozygot i 380 (25%) heterozygot H63D, a także 21 (1,4%) heterozygot złożonych C282Y/H63D21, co odpowiada danym z innych krajów Europy Środkowej.
Istotne jest pochodzenie osób badanych, gdyż częstość występowania HH związanej z HFE zmniejsza się z północy na południe – jest największa u osób rasy białej pochodzenia irlandzkiego i skandynawskiego, a najmniejsza wśród osób pochodzenia afrykańskiego22.
Na podstawie analizy 16 badań penetrację mutacji C282Y genu HFE definiowaną jako potwierdzone histologicznie przeładowanie wątroby żelazem oceniono na 42% u mężczyzn i 19% u kobiet. Z kolei objawy chorobowe związane z hemochromatozą wystąpią u 10–33% homozygot C282Y, także ze znaczną przewagą mężczyzn (28% vs 1%)20. Z uwagi na powyższe dane nie zaleca się przeprowadzania przesiewowych badań genetycznych w kierunku HFE-HH w populacji ogólnej, u chorych z cukrzycą typu 2 ani u chorych z dolegliwościami stawowymi. Wykonanie badania genetycznego należy rozważyć u osób z przewlekłą chorobą wątroby o niejasnej etiologii i TS >45%, a można rozważyć u chorych na raka wątrobowokomórkowego (HCC), cukrzycę typu 1, porfirię skórną późną lub chondrokalcynozę20. Powinno się także badać krewnych, zwłaszcza 1. stopnia, osób z HFE-HH, nie tylko z powodu możliwego występowania mutacji, ale także ze względu na możliwość wspólnych czynników środowiskowych, które mogą zwiększyć penetrację tej mutacji. Jeśli chodzi o dzieci chorego na HH typu 1, zaleca się badanie w kierunku mutacji genu HFE u drugiego rodzica. Jeśli się jej nie stwierdzi, dziecko jest heterozygotą i nie musi być badane. Jeśli badanie drugiego rodzica jest niemożliwe, dziecka nie trzeba diagnozować przed 18. rokiem życia, ponieważ objawy kliniczne HH rzadko występują w dzieciństwie23.

Objawy kliniczne

Trudności w rozpoznaniu HH wynikają z różnorodności objawów klinicznych (tab. 2). Zmęczenie i ból stawów to najczęstsze objawy na początku choroby. Nawet u 18% mężczyzn i u 5% kobiet z HH przeładowanie wątroby żelazem może występować bez objawów klinicznych. Objawy choroby zwykle rozpoczynają się wcześniej u mężczyzn niż u kobiet, najczęściej w 4. i 5. dekadzie życia. U kobiet objawy HH pojawiają się zwykle po menopauzie, gdyż wcześniej utrata żelaza podczas menstruacji, ciąży i laktacji kompensuje zwiększone wchłanianie żelaza24.
W HH typu 1 najczęściej dochodzi do uszkodzenia wątroby. Obraz kliniczny może być zmienny i zróżnicowany, od bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, poprzez nieswoiste dolegliwości bólowe zlokalizowane w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, do obrazu powikłań schyłkowej niewydolności wątroby.
Ryzyko rozwoju marskości wątroby znacznie się zwiększa, jeśli SF w momencie rozpoznania HH wynosi >1000 ng/ml25. Picie >60 g alkoholu dziennie może zwiększyć ryzyko rozwoju marskości wątroby u chorych na HH aż 9-krotnie26, a picie >80 g dziennie znacznie zmniejsza przeżywalność27.
Chorzy z marskością wątroby w przebiegu HH są również obciążeni zwiększonym ryzykiem rozwoju HCC, który jest przyczyną aż 45% zgonów w tej populacji. Ryzyko względne rozwoju nowotworu złośliwego w przebiegu HH wynosi 20–200%, a czynnikiem ryzyka jest SF >2000 ng/ml28. 10-letnia zapadalność na HCC u chorych z marskością wątroby wtórną do HH wynosi 6–10% i jest większa u mężczyzn niż u kobiet28. Zalecenia dotyczące badań przesiewowych w kierunku HCC u chorych z marskością wątroby z powodu HH są takie same jak u pacjentów z marskością wątroby z innych przyczyn i obejmują wykonywanie badania ultrasonograficznego co 6 miesięcy wraz z oznaczeniem stężenia α-fetoproteiny (AFP) lub bez29. Badania przesiewowe w kierunku HCC u chorych na HH z marskością wątroby powinno się kontynuować nawet po usunięciu nadmiaru żelaza z organizmu, ponieważ ryzyko rozwoju HCC pozostaje zwiększone30. Nie zaleca się przeprowadzania badań przesiewowych w kierunku HCC u chorych na HH i zwłóknieniem wątroby ≤3 stopnia.
Nagromadzenie żelaza w sercu może spowodować kardiomiopatię (zarówno restrykcyjną, jak i rozstrzeniową), zaburzenia rytmu (w tym dysfunkcję węzła zatokowego i migotanie przedsionków) oraz niewydolność serca. Kardiomiopatia pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonu chorych na HH. U chorych z zaawansowanym przeładowaniem żelazem może wystąpić nagły zgon sercowy, jednak ogólna częstość występowania objawów zajęcia serca wśród chorych na HH jest stosunkowo mała31.
Częstość występowania cukrzycy wśród chorych z HH typu 1 szacuje się na 13–23%, a wśród chorych na HH typu 4 – na 25%. Patogeneza cukrzycy w HH wiąże się z uszkodzeniem komórek wysp trzustkowych przez nagromadzone w nich żelazo i z rozwojem insulinooporności wątroby z powodu jej uszkodzenia32.
Hipogonadyzm hipogonadotropowy jest z kolei najczęstszym po cukrzycy zaburzeniem endokrynnym w HH, wynikającym z nagromadzenia żelaza w przysadce i występuje najczęściej w młodzieńczej HH. U mężczyzn objawia się impotencją, utratą libido i osteoporozą, natomiast u kobiet powoduje brak miesiączki lub – rzadziej – przedwczesną menopauzę. Może również wystąpić niedoczynność tarczycy, szczególnie u mężczyzn, u których ryzyko jej rozwoju jest 80 razy większe niż w populacji ogólnej. Ponadto nawet u 25% chorych na HH występuje osteoporoza33.
U chorych na HH często rozwija się artropatia, głównie w zakresie II i III stawu śródręczno-paliczkowego, z obecnością osteofitów w kształcie haczyka na głowach kości śródręcza (co odróżnia ją w badaniach radiologicznych od choroby złogów pirofosforanu wapnia [chondrokalcynozy]). Może również dochodzić do zajęcia stawów międzypaliczkowych bliższych, stawów nadgarstka, łokciowych, ramiennych i biodrowych. Artropatia jest zasadniczo symetryczna i może być jedno- lub wielostawowa34.
Przebarwienia skóry mogą być jednym z wczesnych objawów HH. Złogi żelaza w skórze prowadzą do zwiększonej produkcji i gromadzenia się melaniny, co się objawia charakterystycznym metalicznym (szarawym) odcieniem skóry. Hiperpigskóry jest zwykle uogólniona, ale często bywa bardziej nasilona na twarzy, szyi, przedramionach, grzbietach rąk, podudziach i w okolicy narządów płciowych, co dobrze widać, gdy się porówna wewnętrzne powierzchnie przedramion chorej i zdrowej osoby35.
Częstym objawem HH jest przewlekłe zmęczenie, które może ulegać poprawie w trakcie leczenia36. U chorych na HH może również występować niedobór odporności, jako że przeciążenie żelazem wiąże się z dysfunkcją limfocytów T CD8+, co ułatwia wzrost niektórych bakterii, w tym Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Escherichia coliVibrio vulnificus37. Z powodu odkładania się żelaza w mózgu mogą też (rzadko) wystąpić zaburzenia ruchowe, w tym podobne jak w chorobie Parkinsona bądź pląsawicy, oraz drżenie38.

Tabela 2. Objawy kliniczne hemochromatozy dziedzicznej19
NarządObjaw
wątrobazwiększona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy
powiększenie wątroby
włóknienie wątroby
marskość wątroby
rak wątrobowokomórkowy
układ wewnątrzwydzielniczyhiperglikemia
cukrzyca
hipogonadyzm
zanik jąder
brak miesiączki
utrata libido
niedoczynność przysadki
skórahiperpigmentacja
stawyból stawów
zapalenie stawu
sercekardiomiopatia
zaburzenia rytmu serca
niewydolność serca

Badania diagnostyczne

Wstępna diagnostyka u pacjentów z podejrzeniem przeładowania żelazem obejmuje oznaczenie TS (odzwierciedla pulę żelaza osoczowego) i SF (wskazuje na zasoby żelaza w tkankach). Zwykle oznacza się także stężenie żelaza w surowicy i utajoną zdolność wiązania żelaza (UIBC). Jako wstępne badanie przesiewowe preferuje się oznaczenie TS39. TS ≥45% pozwala zidentyfikować 97,9–100% homozygot C282Y, choć niewielki odsetek chorych na HH (młodszych i/lub na wczesnym etapie choroby) może mieć TS <45%19. Przeładowanie żelazem występuje również u chorych ze zwiększonym SF i prawidłowym TS, zwykle w rzadkich postaciach HH niezwiązanych z genem HFE40. SF jest doskonałym predyktorem zaawansowanego włóknienia wątroby, ale brak mu swoistości testu przesiewowego, ponieważ hiperferrytynemia może występować w innych chorobach, w tym w alkoholowej chorobie wątroby, zakażeniu HCV, NAFLD oraz w chorobach nowotworowych. U homozygot C282Y SF >1000 ng/ml, w połączeniu ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i małą liczbą płytek krwi, pozwala rozpoznać marskość wątroby u około 80% chorych41. Prawidłowe SF, definiowane jako <200 ng/ml u kobiet przed menopauzą i <300 ng/ml u mężczyzn i u kobiet po menopauzie, w połączeniu z TS <45%, ma wartość predykcyjną ujemną wynoszącą 97% dla wykluczenia przeładowania żelazem41.
Badanie w kierunku mutacji genu HFE wykonuje się obecnie standardowo w ramach diagnostyki osób, u których podejrzewa się HH na podstawie obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Znaczenie kliniczne mają mutacja homozygotyczna C282Y oraz mutacja heterozygotyczna C282Y/H63D, tzw. heterozygota złożona. Mimo że wyniki badań genu HFE przeprowadzonych w komercyjnych laboratoriach często podają informacje o wszystkich 3 możliwych mutacjach, ani homozygotyczna, ani heterozygotyczna mutacja H63D lub S65C nie są przyczyną patologicznego przeładowania organizmu żelazem.
Mutacje w genach kodujących hemojuwelinę, hepcydynę, TFR2 i FPN powodują rzadkie formy przeładowania żelazem. Szacowana częstość występowania typów 2A i 3 HH wynosi 1 na 5–6 milionów ludzi. Wariant 2B, wynikający z mutacji genu hepcydyny, jest jeszcze rzadszy15. Przed przystąpieniem do badań genetycznych mutacji innych niż HFE powinno się więc wykluczyć inne przyczyny zwiększonych wartości parametrów gospodarki żelazowej, gdyż występują one (alkoholowa choroba wątroby, NAFLD, zakażenie HCV) znacznie częściej niż rzadsze typy HH2-4. W nietypowych przypadkach przeładowania żelazem, na przykład u młodych osób z endokrynopatią lub zajęciem serca, można rozważyć sekwencjonowanie genów innych niż HFE19. W Polsce badania genów innych niż HFE nie są dostępne.
Z uwagi na powszechną dostępność badań genetycznych do ustalenia rozpoznania HH biopsja wątroby służy tylko do potwierdzenia lub wykluczenia współwystępującej innej przewlekłej choroby wątroby oraz do określania stopnia włóknienia narządu, szczególnie u homozygot C282Y z SF >1000 ng/ml. Jeśli nie ma innych czynników ryzyka rozwoju marskości wątroby, wykonywanie biopsji wątroby u homozygot C282Y ze SF <1000 ng/ml nie jest konieczne, gdyż <2% chorych w takiej sytuacji ma zaawansowane włóknienie lub marskość wątroby. W innych przypadkach biopsja wątroby pozostaje opcją do indywidualnego rozważenia, gdyż nieinwazyjne techniki oceniające stopień włóknienia wątroby, takie jak elastografia fali poprzecznej (SWE) czy elastografia impulsowa (FibroScan), nie zostały jeszcze zwalidowane do oceny wątroby w HH. Jedno badanie wykazało, że wyniki elastografii nie korelują z SF42, ale nie porównywano w nim wyników elastografii bezpośrednio z biopsją wątroby. Badanie histologiczne wątroby wraz z odpowiednimi barwieniami pozwala nie tylko ustalić rozkład zgromadzonego żelaza (charakterystyczny dla poszczególnych typów HH), lecz również oznaczyć wątrobowe stężenie żelaza (HIC) lub wskaźnik wątrobowy żelaza (HII). HII ≥1,9 i/lub HIC ≥71 µmol/g suchej masy wątroby pozwala odróżnić typ 1A HH (homozygoty C282Y) od typu 1B HH (heterozygoty złożone) i od wtórnego przeładowania żelazem. SF jest jednak prawdopodobnie dokładniejszym predyktorem włóknienia wątroby niż HIC43. Rezonans magnetyczny bez kontrastu, szczególnie obrazowanie T2-zależne, w połączeniu ze specjalnym oprogramowaniem w celu oszacowania HIC, pozwala ocenić w sposób nieinwazyjny gromadzenie żelaza w wątrobie. Złogi żelaza powodują bowiem utratę wzmocnienia sygnału w wątrobie, proporcjonalnie do ich ilości. HIC oblicza się na podstawie pomiaru stosunku intensywności sygnału wątroby do tkanki referencyjnej (np. mięśnia)44,45.

strona 1 z 2

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.