Rozpoznanie i leczenie mikroskopowego zapalenia jelita grubego

Jak cytować: Marlicz W., Skonieczna-Żydecka K.: Rozpoznanie i leczenie mikroskopowego zapalenia jelita grubego. Omówienie wytycznych European Microscopic Colitis Group i United European Gastroenterology. Med. Prakt., 2022; 1: 29–35

Skróty: BMD (bone mineral density) – gęstość mineralna kości, ChLC – choroba Leśniowskiego i Crohna, EMCG – European Microscopic Colitis Group, IBS (irritable bowel syndrome) – zespół jelita drażliwego, MZJG – mikroskopowe zapalenie jelita grubego, HE – barwienie hematoksyliną i eozyną, UEG – United European Gastroenterology, ZKJG – zapalenie kolagenowe jelita grubego, ZLJG – zapalenie limfocytowe jelita grubego

Wprowadzenie

Mikroskopowe zapalenie jelita grubego (MZJG) to choroba o złożonej, wieloczynnikowej i nie do końca poznanej etiologii, zaliczana do nieswoistych chorób zapalnych jelit, która charakteryzuje się m.in. przewlekłą wodnistą biegunką, najczęściej bez jakichkolwiek nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, obrazowych i endoskopowych. Podstawą jej rozpoznania jest badanie histologiczne wycinków błony śluzowej jelita grubego, które pozwala na rozróżnienie 2 głównych rodzajów MZJG: zapalenia kolagenowego i zapalenia limfocytowego; wyróżnia się także ich formy niepełne. W 2020 roku 32 ekspertów z 14 krajów, członków European Microscopic Colitis Group (EMCG) oraz United European Gastroenterology (UEG), opublikowało wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia MZJG. Sformułowano je, używając metodologii GRADE, i uzgodniono wspólne stanowisko metodą delficką (konsensus przy zgodności >75%, konsensus silny przy zgodności >95% opinii ekspertów).
W niniejszym artykule przedstawiono stwierdzenia i zalecenia dotyczące: epidemiologii i czynników ryzyka, patogenezy, obrazu klinicznego i jakości życia chorych, rozpoznania i nadzoru oraz leczenia MZJG. Zalecenia sklasyfikowano jako silne [S], umiarkowane [U] lub słabe [Sł], a jakość danych, na których podstawie sformułowano dane zalecenie lub stanowisko, jako wysoką [W], umiarkowaną [U], niską [N] lub bardzo niską [BN]. Podano także informację o poziomie zgodności opinii ekspertów, który wyrażono odsetkiem.

Epidemiologia i czynniki ryzyka

Zapadalność i chorobowość

Stwierdzenia

1. Roczną zapadalność na MZJG szacuje się na 11,4/100 000, przy czym dla zapalenia kolagenowego jelita grubego (ZKJG) wynosi ona 0,6–16,4/100 000, a dla zapalenia limfocytowego jelita grubego (ZLJG) – 0,6–16,0/100 000 [W/100%].

2. Chorobowość szacuje się na 119 przypadków MZJG (95% CI: 73–166)/100 000, przy czym dla ZKJG wynosi ona 50,1/100 000, a dla ZLJG – 61,7/100,000 [W/94%].

3. Zbiorcza częstość występowania MZJG u chorych z przewlekłą wodnistą biegunką wynosi 12,8% (95% CI: 10–16) [U/100%].

Komentarz

Nie ma danych na temat zachorowalności i chorobowości na MZJG w Polsce. Niemniej jednak w opinii polskich ekspertów wskaźniki te mogą być zbliżone do danych dotyczących innych chorób zapalnych jelit: choroby Leśniowskiego i Crohna (ChLC) i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, a nawet znacznie je przewyższać. Dla porównania: roczna zapadalność na ChLC w Europie wynosi 1–11,4/100 000. W ostatnich latach w Europie i USA odnotowuje się wzrost liczby zachorowań na MZJG.
MZJG może występować w każdym wieku, także u dzieci. Najczęściej jednak chorują na nie osoby po 60. roku życia (średni wiek w chwili rozpoznania wynosi 54–70 lat), choć w około 25% przypadków występuje przed 45. rokiem życia. Ryzyko zachorowania na MZJG wzrasta z wiekiem i u osób po 65. roku życia jest 5-krotnie większe niż u osób młodszych.

Czynniki ryzyka

Stwierdzenia i zalecenia

1. Ryzyko wystąpienia MZJG jest większe u kobiet [W/100%].

2. Palenie tytoniu (szczególnie aktualnie, ale także w przeszłości), jest czynnikiem ryzyka MZJG [U/100%]. Dowody na to, że zaprzestanie palenia ma wpływ na przebieg choroby, są niewystarczające [N/78%].

3. Przewlekłe lub częste przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny zwiększa ryzyko wystąpienia MZJG. Nie udowodniono jednak związku przyczynowego [N/94%]. Sugeruje się rozważenie odstawienia leków, których wprowadzenie można chronologicznie wiązać z wystąpieniem biegunki [Sł/BN/97%].

Komentarz

Ryzyko wystąpienia MZJG (zwłaszcza ZKJG) jest 2–3-krotnie większe u osób palących tytoń. Nie przeprowadzono jednak badań oceniających wpływ zaprzestania palenia na rozwój MZJG lub rokowanie.
Przewlekłe lub częste przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny zwiększa ryzyko wystąpienia MZJG. Związek przyczynowy dla tych i innych leków (m.in. akarbozy, klozapiny, cyclo 3 fort [kwas askorbinowy + hesperydyna + wyciąg z ruszczyka kolczastego], karbamazepiny, statyn) z MZJG nie został jednak udowodniony. Mimo to eksperci sugerują odstawienie wszystkich leków, których przyjmowanie może chronologicznie korelować z wystąpieniem przewlekłej biegunki.

Etiologia i patogeneza

Stwierdzenie

Patogeneza MZJG jest złożona i wieloczynnikowa; może obejmować czynniki w świetle jelita, zaburzenia regulacji immunologicznej i predyspozycje genetyczne [N/100%].

Komentarz

Etiologia i patogeneza MZJG nie są wyjaśnione. Dostępne dane pochodzą najczęściej z badań retrospektywnych obejmujących małe grupy chorych lub z opisów przypadków. Wyniki badań wskazują na możliwą rolę mikrobioty jelitowej, predyspozycje genetyczne, zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych i kwasów tłuszczowych, zaburzenia układu immunologicznego (odpowiedzi humoralnej i wrodzonej) oraz zmian ekspresji białek błonowych tworzących kanały uczestniczące w procesie transportu wody (tzw. akwaporyny). Istotną rolę mogą także odgrywać zaburzenia syntezy i degradacji kolagenu oraz reakcja na inne niż bakteryjne antygeny obecne w przewodzie pokarmowym. W jedynym do tej pory systematycznym przeglądzie piśmiennictwa, opublikowanym przez grupę ekspertów EMCG w 2021 roku, szczegółowo przeanalizowano wszystkie prace dotyczące patogenezy MZJG. Eksperci zwrócili uwagę na rolę wymienionych czynników, w tym znaczenie procesów autoimmunizacyjnych oraz częstsze występowanie MZJG (od 1/10 do 1/100) u osób z chorobami autoimmunologicznymi: celiakią, chorobą Hashimoto, cukrzycą typu 1, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i innymi spondyloartropatiami, seronegatywnym zapaleniem wielostawowym, toczniem rumieniowatym układowym, zespołem CREST, zespołem Sjögrena i łuszczycą. U chorych na celiakię ryzyko wystąpienia MZJG jest 50–70-krotnie większe niż w populacji ogólnej. Mechanizm występowania przewlekłej biegunki w MZJG jest złożony, polega m.in. na zaburzeniach procesów osmozy, translokacji przez błonę śluzową okrężnicy, metabolizmu kwasów żółciowych, zwiększonej przepuszczalności bariery jelitowej oraz zaburzeniach motoryki jelita.

Obraz kliniczny i jakość życia

Stwierdzenia i zalecenia

1. Najczęściej występującym objawem MZJG jest przewlekła wodnista biegunka (bez domieszki krwi), której często towarzyszą naglące parcie na stolec, wypróżnienia w nocy i nietrzymanie stolca [U/97%].

2. U chorych z objawami spełniającymi kryteria rozpoznania zespołu jelita drażliwego (IBS) z biegunką należy wkluczyć MZJG, zwłaszcza w przypadku braku odpowiedzi na leczenie IBS lub występowania czynników ryzyka MZJG [U/93%].

3. Jakość życia chorych na MZJG jest obniżona w stopniu zależnym od aktywności i ciężkości przebiegu MZJG oraz występowania innych chorób [U/100%].

4. Nie ma zwalidowanej skali aktywności MZJG, dlatego aktywność choroby i remisję kliniczną należy określać, używając kryteriów Hjortswanga (remisja kliniczna: średnio <3 wypróżnień na dobę i średnio <1 wodnisty stolec na dobę w tygodniowej obserwacji) [U/100%].

Komentarz

Przewlekła wodnista biegunka (bez domieszki krwi) występuje u 82–100% chorych na MZJG, u 55% chorych towarzyszy jej naglące parcie na stolec, u 35% – wypróżnienia w nocy, a u 26% – nietrzymanie stolca. Zdarza się, że chorzy zgłaszają kurczowy ból i wzdęcie brzucha oraz umiarkowaną (≤10%) utratę masy ciała.

Rozpoznanie i nadzór

Stwierdzenia i zalecenia

1. U chorych na MZJG coraz częściej stwierdza się podczas kolonoskopii zmiany, ale nie są one swoiste dla choroby [N/95%].

2. U osób z podejrzeniem MZJG zaleca się wykonanie ileokolonoskopii z pobraniem wycinków co najmniej z prawej i lewej połowy okrężnicy [S/W/100%].

3. Kryteria histologiczne rozpoznania ZKJG (dla preparatów barwionych hematoksyliną i eozyną [HE]) to pogrubienie podnabłonkowej warstwy kolagenu ≥10 µm łącznie z nasilonym naciekiem komórek zapalnych w blaszce właściwej błony śluzowej [U/89%].

4. Kryteria histologiczne rozpoznania ZLJG (dla preparatów barwionych HE) to zwiększenie liczby limfocytów śródnabłonkowych ≥20 na 100 powierzchniowych komórek nabłonkowych łącznie z nasilonym naciekiem komórek zapalnych w blaszce właściwej błony śluzowej i nieznamiennym pogrubieniem podnabłonkowej warstwy kolagenu (<10 µm) [U/100%].

5. Niepełne MZJG obejmuje niepełne ZKJG (pogrubienie podnabłonkowej warstwy kolagenu >5 µm, ale <10 µm) i niepełne ZLJG (grubość podnabłonkowej warstwy kolagenu jest prawidłowa, a liczba limfocytów śródnabłonkowych >10, ale <20 na 100 komórek nabłonkowych). W obu przypadkach występuje umiarkowany naciek zapalny w blaszce właściwej błony śluzowej, a kryteria dotyczą preparatów barwionych HE. [N/95%]

6. Chorzy na MZJG nie są obciążeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka ani gruczolaków jelita grubego, dlatego nie zaleca się prowadzenia nadzoru endoskopowego [S/N/100%] ani histologicznego [S/BN/100%].

7. Oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale nie przydaje się do wykluczenia ani monitorowania MZJG [U/100%].

8. U chorych na MZJG zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku celiakii [S/W/100%].

9. U chorych na MZJG nie wykonuje się rutynowo badań w kierunku biegunki spowodowanej zaburzeniem wchłaniania kwasów żółciowych [N/83%], ale można je rozważyć u pacjentów nieodpowiadających na leczenie budezonidem [S/N/82%].

Komentarz

U większości chorych wyniki badań laboratoryjnych (badania biochemiczne krwi, badania stolca, w tym mikrobiologiczne), obrazowych i endoskopowych nie pozwalają na ustalenie przyczyny biegunki. W kolonoskopii najczęściej obraz jelita grubego jest prawidłowy. Niemniej jednak zmiany makroskopowe błony śluzowej okrężnicy mogą występować i są opisywane, nie są jednak charakterystyczne ani patognomoniczne dla tej choroby. Ich obecność może jedynie sugerować rozpoznanie MZJG.
Należy pamiętać, że ZKJG jest związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego, co trzeba uwzględnić, wykonując badania endoskopowe dolnego odcinka przewodu pokarmowego.
Podstawą rozpoznania MZJG jest wyłącznie obraz histologiczny. Eksperci zalecają wykonanie kolonoskopii z oceną końcowego odcinka jelita krętego wraz z pobraniem wycinków z prawej i lewej połowy okrężnicy. Zaleca się pobranie 2 wycinków błony śluzowej z prawej (wstępnica i poprzecznica) i 2 wycinków z lewej połowy (zstępnica i esica) okrężnicy. Może się nasunąć pytanie, co zrobić, jeśli pacjent z przewlekłą wodnistą biegunką miał niedawno wykonaną kolonoskopię, lecz podczas badania nie pobrano wycinków do badania histologicznego. Aktualne wytyczne nie uwzględniają wprawdzie takiej sytuacji, ale istnieją badania potwierdzające dużą skuteczność biopsji wykonanej tylko w lewej połowie jelita. Choć zaleca się wykonanie pełnej kolonoskopii z biopsją, to u wybranych pacjentów, u których wcześniej wykluczono zmiany w jelicie grubym (zwłaszcza osób starszych lub z poważnymi chorobami, dla których przygotowanie do kolonoskopii jest dużym obciążeniem), można zdecydować o wykonaniu rektosigmoidoskopii z pobraniem wycinków jedynie z lewej połowy okrężnicy.
Podano kryteria rozpoznania ZKJG i ZLJG w badaniu histologicznym. W diagnostyce pomocne mogą być dodatkowe barwienia (barwienie van Giesona, barwienie trichromem Massona oraz barwienie czerwienią Syriusza).
W ZLJG zwiększona liczba limfocytów dotyczy głównie limfocytów T CD8+, przy czym liczenie limfocytów śródnabłonkowych powinno się rozpocząć od warstwy powierzchownej nabłonka, z pominięciem dużych skupisk tych komórek zlokalizowanych w blaszce właściwej.
U osób z objawami klinicznymi nieprawidłowy obraz histologiczny błony śluzowej, niespełniający ściśle kryteriów rozpoznania ZKJG lub ZLJG upoważnia do rozpoznania niepełnej ich formy. Z doświadczenia autorów wynika, że w razie otrzymania wyniku badania histologicznego, w którym nie potwierdzono MZJG u chorego z utrzymującymi się objawami klinicznymi, warto przedyskutować rozpoznanie histologiczne z oceniającym wycinki patomorfologiem (m.in. możliwa niepełna postać MZJG).
Oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale nie jest przydatne w diagnostyce i monitorowaniu choroby, można je natomiast wykorzystać jako marker w diagnostyce różnicowej w razie podejrzenia innej przewlekłej choroby zapalnej jelit.
U każdego chorego na MZJG należy wykonać badania w kierunku celiakii. Jako badanie przesiewowe wystarczy oznaczenie przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgA wraz ze stężeniem immunoglobuliny A, a w razie stwierdzenia jej niedoboru – przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgG i/lub deamidowanym peptydom gliadyny w klasie IgG. Badanie endoskopowe z pobraniem wycinków z dwunastnicy należy wykonać w razie stwierdzenia autoprzeciwciał. Trzeba pamiętać, że u osób stosujących dietę bezglutenową wyniki mogą być fałszywie ujemne i na ich podstawie nie można wykluczyć celiakii. Dalsze postępowanie w takim przypadku określają wytyczne dotyczące celiakii. W jednym z dużych badań prospektywnych celiakię potwierdzono u 3,3% chorych na MZJG w porównaniu z 0,4% osób z grupy kontrolnej. Spożywanie glutenu nie miało jednak związku z zachorowaniem na MZJG.
U chorych z rozpoznanym MZJG nieodpowiadających na leczenie budezonidem należy rozważyć wykonanie badań oceniających metabolizm kwasów żółciowych z wykorzystaniem scyntygrafii z kwasem homotaurocholowym znakowanym selenem⁷⁵, jednak dostępność tego badania w Polsce jest ograniczona.
Nie wykazano związku między zachorowaniem na MZJG a przebytą cholecystektomią.