Rozpoznawanie i leczenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

Opracował lek. Łukasz Strzeszyński
Konsultował prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Od Redakcji: W tym opracowaniu uwzględniono zalecenia oraz wybrane objaśnienia i komentarze z pełnego tekstu wytycznych. Pominięto część dotyczącą postępowania w NAFLD u dzieci. Przy każdym zaleceniu podano w nawiasach kwadratowych oznaczenie jego siły (1 – zalecenie silne, 2 – zalecenie słabe) oraz jakości danych, na których je oparto (A – jakość wysoka, B – umiarkowana, C – niska).

Skróty: NAFL – niealkoholowe stłuszczenie wątroby, NAFLD – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby

Definicje

Definicja niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) obejmuje:
1) stłuszczenie wątroby w badaniach obrazowych lub w badaniu histologicznym oraz
2) niewystępowanie przyczyn wtórnego nagromadzenia tłuszczu w wątrobie, takich jak spożywanie znacznych ilości alkoholu, przyjmowanie leków powodujących stłuszczenie lub choroby dziedziczne (tab. 1).
U większości chorych NAFLD jest związana z metabolicznymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, cukrzyca i dyslipidemia. Na podstawie obrazu histopatologicznego NAFLD można podzielić na niealkoholowe stłuszczenie wątroby (nonalcoholic fatty liver – NAFL) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic steatohepatitis – NASH; tab. 2). NAFL definiuje się jako stłuszczenie wątroby bez cech uszkodzenia hepatocytów pod postacią ich zwyrodnienia balonowatego. NASH cechuje się współwystępowaniem stłuszczenia i zapalenia z uszkodzeniem hepatocytów (zwyrodnieniem balonowatym), z włóknieniem lub bez włóknienia.

Epidemiologia

Oceny rozpowszechnienia NAFLD są bardzo rozbieżne i zależą od badanej populacji, przyjętej definicji oraz metody diagnostycznej. W populacji światowej występowanie NAFLD ocenia się na 6,3–33%, a NASH na 3–5%. Częstość marskości wątroby spowodowanej przez NASH nie jest znana.
Otyłość jest częstym i dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka NAFLD. Dotyczy to zarówno zwiększonej wartości BMI, jak i otyłości brzusznej. U osób z dużą otyłością poddawanych operacjom bariatrycznym częstość NAFLD może przekraczać 90%, a niepodejrzewaną wcześniej marskość wątroby może mieć nawet 5% pacjentów. NAFLD jest bardzo częsta u chorych na cukrzycę typu 2 – w badaniu ultrasonograficznym stwierdzano stłuszczenie wątroby u 60–70% chorych. NAFLD bardzo często współistnieje z hipertriglicerydemią i z małym stężeniem cholesterolu HDL; w jednym z badań połowa pacjentów poradni lipidowej miała NAFLD. Zarówno częstość NAFLD, jak i ryzyko włóknienia wątroby i zgonu rosną wraz z wiekiem. Innym czynnikiem ryzyka stłuszczenia wątroby według ostatnich badań jest płeć męska. Niektóre dane sugerują, że niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki mózgowej, hipogonadyzm, bezdech senny i zespół policystycznych jajników są niezależnie od otyłości czynnikami ryzyka NAFLD (tab. 3).

Przebieg naturalny

Powszechnie się uznaje, że w prostym stłuszczeniu wątroby progresja histologiczna jest bardzo wolna, o ile w ogóle zachodzi, natomiast NASH może prowadzić do marskości wątroby. Odległe rokowanie u chorych z NAFLD i NASH można podsumować następująco:
1) ogólna umieralność chorych z NAFLD jest większa niż w odpowiadających im populacjach kontrolnych
2) najczęstszą przyczyną zgonu chorych z NAFLD, NAFL i NASH są choroby sercowo-naczyniowe
3) wśród chorych z NASH (ale nie z NAFL) zwiększona jest również umieralność związana z chorobami wątroby.
Pośrednie dane wskazują na związek NASH z kryptogenną marskością wątroby. Chorzy z marskością kryptogenną są nieproporcjonalnie często obciążeni metabolicznymi czynnikami ryzyka (cukrzycą typu 2, otyłością, zespołem metabolicznym) typowymi dla pacjentów z NAFLD. W biopsji wątroby często stwierdza się u nich co najmniej 1 cechę NASH, przy czym wykazano, że wraz z rozwojem marskości te cechy zanikają.
Chorzy z NAFLD są obciążeni zwiększonym ryzykiem raka wątrobowokomórkowego, ale dotyczy to prawdopodobnie tylko chorych z zaawansowanym włóknieniem i z marskością wątroby. Ryzyko to jest znacząco mniejsze niż w marskości spowodowanej przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Rozpoznanie

Picie alkoholu a definicja NAFLD

Zgodnie z definicją obecne lub niedawne spożywanie znacznych ilości alkoholu wyklucza NAFLD.

Zalecenie
Racjonalna definicja znacznego spożycia alkoholu do celów oceny klinicznej chorych z podejrzeniem NAFLD to obecne lub niedawne picie alkoholu w przeciętnej tygodniowej ilości >21 porcji (1 porcja to ok. 10 g etanolu) w przypadku mężczyzn i >14 porcji w przypadku kobiet. [2C]

Diagnostyka przypadkowo wykrytego stłuszczenia wątroby

Zalecenia
U pacjentów z niepodejrzewanym wcześniej stłuszczeniem wątroby wykrytym w badaniach obrazowych:
1) z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi choroby wątroby, albo z nieprawidłowymi wynikami badań biochemicznych wątroby – należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku NAFLD [1A]
2) bez objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby wątroby oraz z prawidłowymi wynikami badań biochemicznych wątroby – racjonalne jest przeprowadzenie oceny w kierunku metabolicznych czynników ryzyka (np. otyłości, nietolerancji glukozy, dyslipidemii) oraz innych przyczyn stłuszczenia wątroby, takich jak znaczne spożycie alkoholu lub leki [1A]; nie zaleca się u nich biopsji wątroby [1B].

Badanie przesiewowe w podstawowej opiece zdrowotnej oraz w poradniach cukrzycowych i poradniach leczenia otyłości

Zalecenia
1. Badania przesiewowe w kierunku NAFLD u dorosłych w ramach podstawowej opieki zdrowotnej oraz w grupach dużego ryzyka w poradniach cukrzycowych i w poradniach leczenia otyłości nie są obecnie polecane wobec niepewności co do wartości badań diagnostycznych i metod leczenia, a także wobec braku wiedzy o odległych korzyściach i o efektywności kosztowej badań przesiewowych. [1B]
2. Systematyczne badania przesiewowe rodziny chorych w kierunku NAFLD nie są obecnie zalecane.[1B]

Ocena wstępna

Rozpoznanie NAFLD wymaga stwierdzenia stłuszczenia w badaniu obrazowym lub histologicznym oraz wykluczenia:
1) znacznego spożycia alkoholu
2) innych przyczyn stłuszczenia wątroby
3) innych przewlekłych chorób wątroby.
Ważne jest w szczególności wykluczenie hemochromatozy, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby oraz choroby Wilsona.

Zalecenia
1. W diagnostyce pacjentów z podejrzeniem NAFLD istotne jest wykluczenie innych przyczyn stłuszczenia wątroby i współistnienia często występujących przewlekłych chorób wątroby. [1A]
2. Stale zwiększone stężenie ferrytyny w surowicy i zwiększone wysycenie transferyny żelazem, zwłaszcza w przypadku występowania homo- lub heterozygotycznej mutacji C282Y genu HFE, może uzasadniać wykonanie biopsji wątroby. [1B]
3. Duże miano autoprzeciwciał w surowicy współistniejące z innymi cechami sugerującymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby (bardzo duża aktywność aminotransferaz, duże stężenie globulin) uzasadnia pogłębienie diagnostyki w kierunku tej choroby. [1B]

Nieinwazyjna ocena zmian stłuszczeniowo-zapalnych i zaawansowania włóknienia w NAFLD

Przebieg naturalny NAFLD jest dwoisty – podczas gdy NAFL jest zasadniczo niegroźne, to NASH może prowadzić do marskości i niewydolności wątroby oraz do raka tego narządu. Uważa się, że biopsja wątroby jest najbardziej wiarygodną metodą wykrywania zmian stłuszczeniowo-zapalnych i włóknienia u chorych z NAFLD, ale też powszechnie się uznaje, że jej stosowanie ograniczają koszt, błąd próbkowania oraz powikłania związane z zabiegiem. Stwierdzenie zespołu metabolicznego u chorego z NAFLD jest silnym predyktorem występowania zapalenia stłuszczeniowego i może służyć do wskazania chorych ze stale nieprawidłowymi wynikami badań biochemicznych, u których biopsja wątroby pomoże uściślić rozpoznanie i rokowanie.
Duże zainteresowanie budzą nieinwazyjne metody identyfikacji zaawansowanego włóknienia u chorych z NAFLD, takie jak NAFLD Fibrosis Score. Metoda ta jest pochodną 6 łatwych do określenia parametrów (wiek, BMI, hiperglikemia, liczba płytek krwi, stężenie albuminy, stosunek AST/ALT) i jest wyliczana według wzoru dostępnego w internecie (http://nafldscore.com).

Zalecenia
1. Zespół metaboliczny jest predyktorem zapalenia stłuszczeniowego u chorych z NAFLD, dlatego może stanowić kryterium kwalifikacji do biopsji wątroby. [1B]
2. NAFLD Fibrosis Score jest klinicznie przydatnym narzędziem do wykrywania chorych z większym prawdopodobieństwem występowania włóknienia przęsłowego i/lub marskości wątroby w przebiegu NAFLD. [1B]
3. Obiecującym biomarkerem zapalenia stłuszczeniowego jest stężenie CK18 w surowicy lub osoczu, ale zalecanie jego wykorzystania w praktyce klinicznej jest jeszcze przedwczesne. [1B]

Kiedy wykonywać biopsję wątroby u chorych z NAFLD?

Biopsja wątroby jest wciąż złotym standardem oceny histologicznej wątroby u chorych z NAFLD. Jest ona jednak kosztowna i wiąże się z ryzykiem powikłań (sporadycznie nawet śmiertelnych), dlatego należy ją wykonywać u tych chorych, którzy odniosą największe korzyści z ustalenia rozpoznania, ukierunkowanego leczenia i oceny rokowniczej.

Zalecenia
1. Biopsję wątroby należy rozważyć u chorych z NAFLD obciążonych zwiększonym ryzykiem występowania zapalenia stłuszczeniowego i zaawansowanego włóknienia. [1B]
2. Do oceny ryzyka występowania zapalenia stłuszczeniowego i zaawansowanego włóknienia można wykorzystać obecność zespołu metabolicznego i NAFLD Fibrosis Score. [1B]
3. Biopsję wątroby należy rozważyć u chorych z podejrzeniem NAFLD, u których bez biopsji nie można wykluczyć innej etiologii stłuszczenia wątroby i współistnienia innych przewlekłych chorób wątroby. [1B]

Leczenie

Postępowanie u chorych z NAFLD obejmuje leczenie choroby wątroby oraz współwystępujących zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość, hiperlipidemia, oporność na insulinę i cukrzyca typu 2. Leczenie hepatoprotekcyjne dotyczy tylko chorych z NASH, ponieważ u pozostałych chorych z NAFLD rokowanie w odniesieniu do choroby wątroby jest bardzo dobre.

Modyfikacje stylu życia

Zalecenia
1. Redukcja masy ciała zwykle zmniejsza nasilenie stłuszczenia wątroby, niezależnie od tego czy została osiągnięta tylko dietą ubogokaloryczną, czy również zwiększeniem aktywności fizycznej. [1A]

2. Do zmniejszenia stłuszczenia wątroby wydaje się konieczna redukcja masy ciała o ?3–5%, natomiast do poprawy w zakresie zmian martwiczo-zapalnych może być potrzebna większa redukcja (do 10%). [1B]
3. Sama aktywność fizyczna u dorosłych z NAFLD może zmniejszyć nasilenie stłuszczenia wątroby, ale jej wpływ na inne zmiany histopatologiczne pozostaje nieznany. [1B]

Leczenie farmakologiczne

Zalecenia
1. Metformina nie ma istotnego wpływu na obraz histopatologiczny wątroby i nie jest zalecana jako swoisty lek w chorobie wątroby u dorosłych z NASH. [1A] 2. W leczeniu zapalenia stłuszczeniowego u chorych z NASH potwierdzonym w biopsji wątroby można stosować pioglitazon. Trzeba jednak pamiętać, że większość chorych uczestniczących w badaniach klinicznych, w których pioglitazon stosowano w leczeniu NASH, nie miała cukrzycy oraz że długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność pioglitazonu w NASH nie są ustalone. [1B] 3. Witaminę E (α-tokoferol) w dawce 800 IU/d należy uznać za lek pierwszego wyboru u dorosłych z NASH potwierdzonym w biopsji, ponieważ poprawia obraz histopatologiczny wątroby w tej populacji chorych. [1B]
4. Dopóki nie będzie więcej danych o skuteczności witaminy E, nie jest ona zalecana do leczenia chorych z NASH i cukrzycą, z NAFLD bez biopsji wątroby, z marskością wątroby na podłożu NASH ani z marskością kryptogenną. [1C]
5. Kwas ursodeoksycholowy nie jest zalecany do leczenia NAFLD ani NASH. [1B]
6. Nie można zalecać kwasów tłuszczowych ω-3 jako swoistego leczenia NAFLD lub NASH, ale można je rozważać jako lek pierwszego wyboru w leczeniu hipertriglicerydemii u chorych z NAFLD. [1B]