Opracował lek. Łukasz Strzeszyński
Konsultował prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Od Redakcji: W tym opracowaniu uwzględniono zalecenia oraz wybrane objaśnienia i komentarze z pełnego tekstu wytycznych. Pominięto część dotyczącą postępowania w NAFLD u dzieci. Przy każdym zaleceniu podano w nawiasach kwadratowych oznaczenie jego siły (1 – zalecenie silne, 2 – zalecenie słabe) oraz jakości danych, na których je oparto (A – jakość wysoka, B – umiarkowana, C – niska).
Skróty: NAFL – niealkoholowe stłuszczenie wątroby, NAFLD – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby
Definicje
Definicja niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) obejmuje:
1) stłuszczenie wątroby w badaniach obrazowych
lub w badaniu histologicznym oraz
2) niewystępowanie przyczyn wtórnego nagromadzenia
tłuszczu w wątrobie, takich jak spożywanie
znacznych ilości alkoholu, przyjmowanie
leków powodujących stłuszczenie lub choroby
dziedziczne (tab. 1).
U większości chorych NAFLD jest związana z metabolicznymi czynnikami ryzyka, takimi
jak otyłość, cukrzyca i dyslipidemia. Na podstawie
obrazu histopatologicznego NAFLD można
podzielić na niealkoholowe stłuszczenie wątroby
(nonalcoholic fatty liver – NAFL) i niealkoholowe
stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic
steatohepatitis – NASH; tab. 2). NAFL definiuje
się jako stłuszczenie wątroby bez cech uszkodzenia
hepatocytów pod postacią ich zwyrodnienia balonowatego.
NASH cechuje się współwystępowaniem
stłuszczenia i zapalenia z uszkodzeniem hepatocytów (zwyrodnieniem balonowatym), z włóknieniem
lub bez włóknienia.
Tabela 1. Częste przyczyny wtórnego stłuszczenia wątroby | |
---|---|
Stłuszczenie wielkokropelkowe | Stłuszczenie drobnokropelkowe |
nadmierne spożycie alkoholu wirusowe zapalenie wątroby typu C (genotyp 3 HCV) choroba Wilsona lipodystrofia głodzenie żywienie pozajelitowe abetalipoproteinemia leki (np. amiodaron, metotreksat, tamoksyfen, glikokortykosteroidy) | zespół Reye'a leki (walproinian, leki antyretrowirusowe) ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych zespół HELLP wrodzone zaburzenia metaboliczne (np. niedobór acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej, choroba spichrzania estrów cholesterolu, choroba Wolmana) |
Epidemiologia
Oceny rozpowszechnienia NAFLD są bardzo
rozbieżne i zależą od badanej populacji, przyjętej
definicji oraz metody diagnostycznej. W populacji
światowej występowanie NAFLD ocenia się
na 6,3–33%, a NASH na 3–5%. Częstość marskości
wątroby spowodowanej przez NASH nie
jest znana.
Otyłość jest częstym i dobrze udokumentowanym
czynnikiem ryzyka NAFLD. Dotyczy to
zarówno zwiększonej wartości BMI, jak i otyłości
brzusznej. U osób z dużą otyłością poddawanych
operacjom bariatrycznym częstość NAFLD może
przekraczać 90%, a niepodejrzewaną wcześniej
marskość wątroby może mieć nawet 5% pacjentów.
NAFLD jest bardzo częsta u chorych na cukrzycę
typu 2 – w badaniu ultrasonograficznym stwierdzano
stłuszczenie wątroby u 60–70% chorych.
NAFLD bardzo często współistnieje z hipertriglicerydemią i z małym stężeniem cholesterolu
HDL; w jednym z badań połowa pacjentów poradni
lipidowej miała NAFLD.
Zarówno częstość NAFLD, jak i ryzyko włóknienia
wątroby i zgonu rosną wraz z wiekiem.
Innym czynnikiem ryzyka stłuszczenia wątroby
według ostatnich badań jest płeć męska.
Niektóre dane sugerują, że niedoczynność tarczycy,
niedoczynność przysadki mózgowej, hipogonadyzm,
bezdech senny i zespół policystycznych
jajników są niezależnie od otyłości czynnikami
ryzyka NAFLD (tab. 3).
Tabela 2. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby i pokrewne definicje | |
---|---|
niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) | Obejmuje całe spektrum choroby stłuszczeniowej wątroby u osób niespożywających znacznej ilości alkoholu – od prostego stłuszczenia wątroby do stłuszczenia z zapaleniem i marskości. |
niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL) | Stłuszczenie wątroby bez cech uszkodzenia hepatocytów pod
postacią ich zwyrodnienia balonowatego lub bez włóknienia. Ryzyko progresji do marskości i niewydolności wątroby jest minimalne. |
niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) | Współwystępowanie stłuszczenia i zapalenia z uszkodzeniem hepatocytów (zwyrodnieniem balonowatym), z włóknieniem lub bez włóknienia. Może wystąpić progresja do marskości i niewydolności wątroby, niekiedy też rak wątroby. |
marskość na podłożu NASH | Marskość wątroby z obecnie lub uprzednio stwierdzonym histologicznie stłuszczeniem lub stłuszczeniowym zapaleniem wątroby. |
marskość kryptogenna | Marskość wątroby bez ewidentnej przyczyny. Chorzy z marskością kryptogenną są obciążeni bardzo często metabolicznymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość i zespół metaboliczny. |
wskaźnik aktywności NAFLD (NAS) | Sumaryczna punktowa ocena nasilenia stłuszczenia, zapalenia i zwyrodnienia balonowatego. Jest użytecznym narzędziem oceny zmian histopatologicznych u chorych z NAFLD uczestniczących w badaniach klinicznych. |
Przebieg naturalny
Powszechnie się uznaje, że w prostym stłuszczeniu
wątroby progresja histologiczna jest bardzo wolna, o ile w ogóle zachodzi, natomiast NASH może prowadzić
do marskości wątroby. Odległe rokowanie u chorych z NAFLD i NASH można podsumować
następująco:
1) ogólna umieralność chorych z NAFLD jest
większa niż w odpowiadających im populacjach
kontrolnych
2) najczęstszą przyczyną zgonu chorych z NAFLD,
NAFL i NASH są choroby sercowo-naczyniowe
3) wśród chorych z NASH (ale nie z NAFL) zwiększona
jest również umieralność związana z chorobami
wątroby.
Pośrednie dane wskazują na związek NASH z kryptogenną marskością wątroby. Chorzy z marskością
kryptogenną są nieproporcjonalnie często
obciążeni metabolicznymi czynnikami ryzyka
(cukrzycą typu 2, otyłością, zespołem metabolicznym)
typowymi dla pacjentów z NAFLD. W biopsji
wątroby często stwierdza się u nich co najmniej 1 cechę NASH, przy czym wykazano, że wraz z rozwojem
marskości te cechy zanikają.
Chorzy z NAFLD są obciążeni zwiększonym
ryzykiem raka wątrobowokomórkowego, ale dotyczy
to prawdopodobnie tylko chorych z zaawansowanym
włóknieniem i z marskością wątroby.
Ryzyko to jest znacząco mniejsze niż w marskości
spowodowanej przewlekłym wirusowym zapaleniem
wątroby typu C.
Rozpoznanie
Picie alkoholu a definicja NAFLD
Zgodnie z definicją obecne lub niedawne spożywanie znacznych ilości alkoholu wyklucza NAFLD.
Zalecenie
Racjonalna definicja znacznego spożycia alkoholu
do celów oceny klinicznej chorych z podejrzeniem
NAFLD to obecne lub niedawne picie alkoholu w przeciętnej tygodniowej ilości >21 porcji (1 porcja to ok. 10 g etanolu) w przypadku mężczyzn i >14 porcji w przypadku kobiet. [2C]
Diagnostyka przypadkowo wykrytego stłuszczenia wątroby
Zalecenia
U pacjentów z niepodejrzewanym wcześniej stłuszczeniem
wątroby wykrytym w badaniach obrazowych:
1) z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi
choroby wątroby, albo z nieprawidłowymi wynikami
badań biochemicznych wątroby – należy
przeprowadzić diagnostykę w kierunku NAFLD
[1A]
2) bez objawów podmiotowych i przedmiotowych
choroby wątroby oraz z prawidłowymi wynikami
badań biochemicznych wątroby – racjonalne
jest przeprowadzenie oceny w kierunku
metabolicznych czynników ryzyka (np. otyłości,
nietolerancji glukozy, dyslipidemii) oraz
innych przyczyn stłuszczenia wątroby, takich
jak znaczne spożycie alkoholu lub leki [1A]; nie
zaleca się u nich biopsji wątroby [1B].
Badanie przesiewowe w podstawowej opiece zdrowotnej oraz w poradniach cukrzycowych i poradniach leczenia otyłości
Zalecenia
1. Badania przesiewowe w kierunku NAFLD u dorosłych w ramach podstawowej opieki zdrowotnej
oraz w grupach dużego ryzyka w poradniach
cukrzycowych i w poradniach leczenia otyłości
nie są obecnie polecane wobec niepewności
co do wartości badań diagnostycznych i metod
leczenia, a także wobec braku wiedzy o odległych
korzyściach i o efektywności kosztowej badań
przesiewowych. [1B]
2. Systematyczne badania przesiewowe rodziny
chorych w kierunku NAFLD nie są obecnie zalecane.[1B]
Ocena wstępna
Rozpoznanie NAFLD wymaga stwierdzenia
stłuszczenia w badaniu obrazowym lub histologicznym
oraz wykluczenia:
1) znacznego spożycia alkoholu
2) innych przyczyn stłuszczenia wątroby
3) innych przewlekłych chorób wątroby.
Ważne jest w szczególności wykluczenie
hemochromatozy, autoimmunologicznego zapalenia
wątroby, przewlekłych wirusowych zapaleń
wątroby oraz choroby Wilsona.
Zalecenia
1. W diagnostyce pacjentów z podejrzeniem
NAFLD istotne jest wykluczenie innych przyczyn
stłuszczenia wątroby i współistnienia często
występujących przewlekłych chorób wątroby.
[1A]
2. Stale zwiększone stężenie ferrytyny w surowicy i zwiększone wysycenie transferyny żelazem,
zwłaszcza w przypadku występowania homo- lub
heterozygotycznej mutacji C282Y genu HFE, może
uzasadniać wykonanie biopsji wątroby. [1B]
3. Duże miano autoprzeciwciał w surowicy
współistniejące z innymi cechami sugerującymi
autoimmunologiczne zapalenie wątroby (bardzo
duża aktywność aminotransferaz, duże stężenie globulin) uzasadnia pogłębienie diagnostyki w kierunku
tej choroby. [1B]
Nieinwazyjna ocena zmian stłuszczeniowo-zapalnych i zaawansowania włóknienia w NAFLD
Przebieg naturalny NAFLD jest dwoisty – podczas
gdy NAFL jest zasadniczo niegroźne, to NASH
może prowadzić do marskości i niewydolności
wątroby oraz do raka tego narządu. Uważa się,
że biopsja wątroby jest najbardziej wiarygodną
metodą wykrywania zmian stłuszczeniowo-zapalnych i włóknienia u chorych z NAFLD, ale też
powszechnie się uznaje, że jej stosowanie ograniczają
koszt, błąd próbkowania oraz powikłania
związane z zabiegiem. Stwierdzenie zespołu metabolicznego u chorego z NAFLD jest silnym predyktorem
występowania zapalenia stłuszczeniowego i może służyć do wskazania chorych ze stale nieprawidłowymi
wynikami badań biochemicznych, u których biopsja wątroby pomoże uściślić rozpoznanie i rokowanie.
Duże zainteresowanie budzą nieinwazyjne
metody identyfikacji zaawansowanego włóknienia u chorych z NAFLD, takie jak NAFLD Fibrosis
Score. Metoda ta jest pochodną 6 łatwych do określenia
parametrów (wiek, BMI, hiperglikemia,
liczba płytek krwi, stężenie albuminy, stosunek
AST/ALT) i jest wyliczana według wzoru dostępnego w internecie (http://nafldscore.com).
Zalecenia
1. Zespół metaboliczny jest predyktorem zapalenia
stłuszczeniowego u chorych z NAFLD, dlatego
może stanowić kryterium kwalifikacji do biopsji
wątroby. [1B]
2. NAFLD Fibrosis Score jest klinicznie przydatnym
narzędziem do wykrywania chorych z większym prawdopodobieństwem występowania
włóknienia przęsłowego i/lub marskości wątroby w przebiegu NAFLD. [1B]
3. Obiecującym biomarkerem zapalenia stłuszczeniowego
jest stężenie CK18 w surowicy lub osoczu,
ale zalecanie jego wykorzystania w praktyce
klinicznej jest jeszcze przedwczesne. [1B]
Kiedy wykonywać biopsję wątroby u chorych z NAFLD?
Biopsja wątroby jest wciąż złotym standardem oceny histologicznej wątroby u chorych z NAFLD. Jest ona jednak kosztowna i wiąże się z ryzykiem powikłań (sporadycznie nawet śmiertelnych), dlatego należy ją wykonywać u tych chorych, którzy odniosą największe korzyści z ustalenia rozpoznania, ukierunkowanego leczenia i oceny rokowniczej.
Zalecenia
1. Biopsję wątroby należy rozważyć u chorych z NAFLD obciążonych zwiększonym ryzykiem
występowania zapalenia stłuszczeniowego i zaawansowanego włóknienia. [1B]
2. Do oceny ryzyka występowania zapalenia
stłuszczeniowego i zaawansowanego włóknienia
można wykorzystać obecność zespołu metabolicznego i NAFLD Fibrosis Score. [1B]
3. Biopsję wątroby należy rozważyć u chorych z podejrzeniem NAFLD, u których bez biopsji
nie można wykluczyć innej etiologii stłuszczenia
wątroby i współistnienia innych przewlekłych chorób
wątroby. [1B]
Tabela 3. Czynniki ryzyka związane z NAFLD | |
---|---|
Związek pewny | Związek mniej pewny |
otyłość cukrzyca typu 2 dyslipidemia zespół metabolicznya | zespół policystycznych jajników niedoczynność tarczycy obturacyjny bezdech senny niedoczynność przysadki hipogonadyzm resekcja trzustki i dwunastnicy |
a Rozpoznanie zespołu metabolicznego wg aktualnych wytycznych wymaga spełnienia ≥3 z następujących kryteriów: 1) zwiększony obwód talii (w Europie ≥80 cm u kobiet i ≥94 cm u mężczyzn); 2) hipertriglicerydemia >1,7 mmol/l (150 mg/dl) lub jej leczenie; 3) cholesterol HDL <1 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn i <1,3 mmol/l (50 mg/dl) u kobiet lub leczenie tego zaburzenia; 4) ciśnienie tętnicze skurczowe ≥130 mm Hg lub rozkurczowe ≥85 mm Hg, bądź leczenie nadciśnienia tętniczego; 5) glikemia na czczo ≥5,6 mmol/l (100 mg/dl) lub farmakologiczne leczenie cukrzycy typu 2 (przyp. red.). |
Leczenie
Postępowanie u chorych z NAFLD obejmuje leczenie choroby wątroby oraz współwystępujących zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość, hiperlipidemia, oporność na insulinę i cukrzyca typu 2. Leczenie hepatoprotekcyjne dotyczy tylko chorych z NASH, ponieważ u pozostałych chorych z NAFLD rokowanie w odniesieniu do choroby wątroby jest bardzo dobre.
Modyfikacje stylu życia
Zalecenia
1. Redukcja masy ciała zwykle zmniejsza nasilenie
stłuszczenia wątroby, niezależnie od tego
czy została osiągnięta tylko dietą ubogokaloryczną,
czy również zwiększeniem aktywności
fizycznej. [1A]
2. Do zmniejszenia stłuszczenia wątroby wydaje
się konieczna redukcja masy ciała o ?3–5%, natomiast
do poprawy w zakresie zmian martwiczo-zapalnych
może być potrzebna większa redukcja
(do 10%). [1B]
3. Sama aktywność fizyczna u dorosłych z NAFLD może zmniejszyć nasilenie stłuszczenia
wątroby, ale jej wpływ na inne zmiany histopatologiczne
pozostaje nieznany. [1B]
Leczenie farmakologiczne
Zalecenia
1. Metformina nie ma istotnego wpływu
na obraz histopatologiczny wątroby i nie jest zalecana
jako swoisty lek w chorobie wątroby u dorosłych z NASH. [1A]
2. W leczeniu zapalenia stłuszczeniowego u chorych z NASH potwierdzonym w biopsji wątroby
można stosować pioglitazon. Trzeba jednak pamiętać,
że większość chorych uczestniczących w badaniach
klinicznych, w których pioglitazon stosowano w leczeniu NASH, nie miała cukrzycy oraz
że długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność
pioglitazonu w NASH nie są ustalone. [1B]
3. Witaminę E (α-tokoferol) w dawce 800 IU/d
należy uznać za lek pierwszego wyboru u dorosłych z NASH potwierdzonym w biopsji, ponieważ
poprawia obraz histopatologiczny wątroby w tej
populacji chorych. [1B]
4. Dopóki nie będzie więcej danych o skuteczności
witaminy E, nie jest ona zalecana do leczenia
chorych z NASH i cukrzycą, z NAFLD bez biopsji
wątroby, z marskością wątroby na podłożu NASH
ani z marskością kryptogenną. [1C]
5. Kwas ursodeoksycholowy nie jest zalecany
do leczenia NAFLD ani NASH. [1B]
6. Nie można zalecać kwasów tłuszczowych
ω-3 jako swoistego leczenia NAFLD lub NASH,
ale można je rozważać jako lek pierwszego
wyboru w leczeniu hipertriglicerydemii u chorych z NAFLD. [1B]