Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym zapobiegają – cz. 11: zakażenia rotawirusowe

Skróty: CI – przedział ufności, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RV – rotawirusy, rotawirusowy, SCID – ciężki złożony niedobór odporności, SOR – szpitalny oddział ratunkowy

Wstęp

Aktualnie szczepienie przeciwko rotawirusom (RV) jest w Polsce szczepieniem zalecanym, a koszty zakupu szczepionki pokrywają rodzice dziecka, dlatego do nich należy ostateczna decyzja o skorzystaniu z tego szczepienia. Odpowiednio przekazana informacja o ryzyku związanym z chorobą rotawirusową, porównana z informacją o skuteczności i bezpieczeństwie szczepienia, pozwoli rodzicom ocenić bilans korzyści i podjąć świadomą decyzję. Natomiast niniejszy artykuł może pomóc lekarzom, pielęgniarkom i położonym udzielać takiej informacji.

Rotawirusy

RV są grupą dwuniciowych RNA wirusów należących do rodziny Reoviridae. Są przyczyną zakażeń u wielu gatunków ssaków, jednak szczepy, które wywołują zakażenia u zwierząt, z uwagi na różnice antygenowe rzadko wywołują zakażenia u ludzi. Rezerwuarem RV ludzkich jest człowiek. Zakażenie przenosi się drogą fekalno-oralną (pokarmową) w wyniku bezpośredniego kontaktu z zakażoną (chorą) osobą lub ze skażonymi powierzchniami i przedmiotami, rzadziej szerzy się drogą kropelkową.^1-3 RV są bardzo zaraźliwe. Wydalane są z kałem, a do zakażenia wystarczy niewielka liczba cząsteczek zakaźnych (ok. 100 wirusów; dla porównaniu 1 g kału lub wymiocin zawiera około 10¹⁰–10¹¹ zakaźnych RV).² Ryzyko zakażenia po kontakcie domowym jest duże (tab. 1.).^4,5 Pierwszy epizod zakażenia zazwyczaj nie prowadzi do wytworzenia trwałej odporności – szacuje się, że 38% dzieci jest chronionych przed kolejnym zakażeniem, 77% przed biegunką RV, a 87% przed biegunką o ciężkim przebiegu.¹

Zakażenia rotawirusowe

RV są przyczyną zakażeń przewodu pokarmowego przebiegających w postaci gastroenteritis. Nasilenie objawów zależy od wieku chorego oraz od tego, czy jest to pierwsze czy kolejne zakażenie. Pierwsze zakażenie u dzieci >3. miesiąca życia ma cięższy przebieg niż u dzieci młodszych.^6,7 Nie wyodrębniono typowych grup ryzyka zakażenia rotawirusami, choć dostępne w piśmiennictwie dane pozwalają wskazać czynniki, które mogą sprzyjać cięższemu przebiegowi choroby (p. ramka).^8-10 Aktualnie jedynym pragmatycznym czynnikiem ryzyka ciężkiej choroby rotawirusowej jest młody wiek dziecka (3–24. mż.).^11,12 U dorosłych objawy kliniczne są zazwyczaj mniej nasilone (najprawdopodobniej z powodu częściowej odporności nabytej w dzieciństwie).^6,7

Epidemiologia zakażeń rotawirusowych

RV są najczęstszym czynnikiem etiologicznym zakażeń przewodu pokarmowego u dzieci <5. roku życia na świecie. Szacuje się, że w 2016 roku w populacji dzieci <5. roku życia na całym świecie odnotowano 258 173 278 zachorowań (zapadalność: 401,3/100 000), w tym 128 530 zgonów (umieralność: 20,3/100 000). Większość tych zachorowań dotyczy krajów rozwijających się, głównie w regionie Azji Południowej i Południowo-Wschodniej, Afryki oraz Ameryki Południowej. W krajach europejskich, gdzie warunki sanitarne i dostęp do opieki zdrowotnej są na wysokim poziomie, w populacji dzieci <5. roku życia odnotowano 4 866 571 objawowych zakażeń RV (zapadalność: 219/100 000), w tym 50 przypadków śmiertelnych (umieralność: 0,2/100 000).¹³
W Polsce w 2018 roku zgłoszono ogółem 48 533 wirusowych zakażeń jelitowych, z czego RV odpowiadał za 48% przypadków (zapadalność: 61/100 000).¹⁴ Bardziej szczegółowe dane dostępne za 2017 rok podsumowano w tabeli 1.¹⁵

Konsekwencje zakażenia rotawirusami

Typowymi objawami zakażenia RV u dzieci są: biegunka, wymioty oraz gorączka. Wymioty ustępują po 1–2 dniach, ale biegunka może się utrzymywać przez 5–8 dni z częstotliwością 8–20 wodnistych stolców na dobę.¹⁶ W cięższych przypadkach rozwija się odwodnienie (niekiedy z towarzyszącą kwasicą metaboliczną) i drgawki (gorączkowe, wywołane hipoglikemią albo zaburzeniami elektrolitowymi), które sporadycznie prowadzą nawet do zgonu. Niektóre dzieci z powodu nasilonych albo utrzymujących się objawów (np. uporczywe wymioty) i/lub konieczności nawadniania dożylnego lub dojelitowego w związku ze znacznym odwodnieniem wymagają hospitalizacji (niekiedy na oddziale intensywnej terapii – OIT). W cięższych przypadkach obserwuje się także zwiększenie aktywności aminotransferaz (głównie AST).^4,11,16,17
W krajach rozwiniętych, w których warunki sanitarne oraz dostęp do opieki zdrowotnej są na wysokim poziomie, zgony z powodu ostrej biegunki RV zdarzają się bardzo rzadko. Szacuje się, że ryzyko zgonu dziecka <5. roku życia z powodu pozaszpitalnej biegunki RV wynosi około 0,2/100 000/rok (skumulowane ryzyko w ciągu pierwszych 5 lat życia – ok. 1/100 000). Niestety ryzyko, że dziecko trafi do szpitala z powodu zakażenia RV jest istotnie większe – szacuje się, że w Polsce ryzyko hospitalizacji dziecka <5. roku życia z tego powodu wynosi około 10/1000/rok, a w pierwszych 2 latach życia nawet około 20/1000/rok. Skumulowane ryzyko hospitalizacji z tego powodu w pierwszych 5 latach życia wynosi zatem 50/1000 (5%), co oznacza że do szpitala trafi 1 na 20 dzieci w tym wieku. Leczenia w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) z powodu pozaszpitalnej biegunki RV w pierwszych 5 latach życia wymaga natomiast około 5/100 dzieci/rok (skumulowane ryzyko wynosi 25/100, czyli co czwarte dziecko w tym wieku [ryzyko 25%]).^11,18 Według danych z lat 2005–2009 skumulowane ryzyko hospitalizacji z powodu pozaszpitalnej biegunki RV w ciągu pierwszych 4 lat życia w Polsce oszacowano na 1 na 17 dzieci (6%), a ryzyko biegunki RV wymagającej leczenia w warunkach opieki ambulatoryjnej na 1 na 3 dzieci (33%).¹⁹
W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w kilku szpitalach pediatrycznych w Niemczech odnotowano, że odwodnienie hipertoniczne (stężenie Na w surowicy >150 mmol/l) rozwinęło się u 3% dzieci hospitalizowanych z powodu biegunki RV, w tym ciężkie (stężenie Na w surowicy >160 mmol/l) u 0,7% z nich. Około 20% dzieci, u których doszło do ciężkiego odwodnienia hipertonicznego, wymagało leczenia na OIT. Odwodnienie hipotoniczne (stężenie Na <130 mmol/l) rozwinęło się u 1,2% dzieci hospitalizowanych z powodu biegunki RV.²⁰ Z kolei w retrospektywnym badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Szwecji zaobserwowano, że z powodu ciężkiego odwodnienia (utrata >10% masy ciała) prawie 2% dzieci wymagało leczenia na OIT, a u 4% dzieci wystąpiły drgawki.²¹ Ogółem szacuje się, że drgawki (gorączkowe, wywołane hipoglikemią albo zaburzeniami elektrolitowymi) rozwijają się u 2–7% dzieci chorych na pozaszpitalną biegunkę RV, a według niektórych autorów nawet u około 20%.^4,11,22,23
Zachorowanie dziecka na ostrą biegunkę RV jest również przyczyną zmniejszonej produktywności oraz absencji w pracy rodziców i/ lub opiekunów dziecka. Sénécal i wsp. oszacowali, że rodzic/opiekun co drugiego dziecka chorego na ostrą biegunkę rotawirusową musiał wziąć średnio 2,8 dnia wolnego w pracy, aby zająć się chorym dzieckiem.²⁴ Istotnym problemem są również zachorowania na biegunkę RV u dorosłych opiekunów chorych dzieci (w wyniku wtórnego zakażenia) – oszacowano, że z tego powodu około 29% dorosłych opiekunów wymagało kilkudniowego (śr. 3,5 dnia) zwolnienia z pracy.¹¹
Dostępne w piśmiennictwie dane (opisy przypadków, serii przypadków) sugerują, że zakażenia RV mogą być związane z występowaniem m.in.: martwiczego zapalenia jelit, wgłobienia jelita, atrezji dróg żółciowych, zapalenia trzustki, wątroby, cukrzycy typu 1, celiakii, ostrego zapalenia mózgu oraz encefalopatii, jednak jak dotąd nie udowodniono związku przyczynowo-skutkowego między zakażeniem RV a występowaniem tych chorób.^25,26 Konsekwencje zakażenia RV i ich oszacowaną częstość podsumowano w tabeli 2.

Szczepionki przeciwko rotawirusom

Aktualnie dostępne są 2 doustne szczepionki przeciwko RV. Preparat Rotarix zawiera atenuowany szczep RIX4414 pozyskany z ludzkiego rotawirusa 89–12, który należy do typu G1P[8] i najczęściej wywołuje zakażenia u dzieci. Białko P[8] obecne jest także w 3 innych najczęstszych typach rotawirusa (G3P[8], G4P[8], G9P[8]) i generuje odporność krzyżową na typ G2P[4]. Preparat Rotateq zawiera 5 szczepów RV cieląt WC3, do których wprowadzono geny kodujące poszczególne białka powierzchniowe RV człowieka: G1, G2, G3, G4 i P[8]. Obie szczepionki zarejestrowano w 2006 roku. Zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia z 2017 roku, szczepienie przeciwko RV wprowadzono do programów szczepień ochronnych w 91 krajach.²⁷

Skuteczność

Wyniki kilkunastu badań z randomizacją wskazują, że skuteczność obu szczepionek stosowanych zgodnie z zalecanym schematem jest podobna i bardzo duża. Szczepienie preparatem Rotarix zmniejszyło w ciągu 2 lat ryzyko zachorowania na pozaszpitalną biegunkę RV o 79% (95% CI: 73–84), a o ciężkim przebiegu o 90% (95% CI: 85–94). Ryzyko hospitalizacji z powodu pozaszpitalnej biegunki RV uległo zmniejszeniu o 96% (95% CI: 84–100). Szczepienie preparatem Rotateq zmniejszyło w ciągu 2 lat ryzyko zachorowania na pozaszpitalną biegunkę RV o 68% (95% CI: 60–74), a w przypadku ciężkiego przebiegu o 98% (95% CI: 90–100). Ryzyko hospitalizacji lub leczenia na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR) z powodu pozaszpitalnej biegunki wywołanej przez RV uległo zmniejszeniu o 95% (95% CI: 91–97).^28-31 Wprawdzie nie należy bezpośrednio porównywać skuteczności obu szczepionek (w badaniach klinicznych inaczej zdefiniowano ciężką biegunkę oraz hospitalizację), jednak nakładające się przedziały ufności wskazują na podobną skuteczność obu preparatów. Skuteczność obu preparatów potwierdzają również wyniki najnowszego przeglądu syetmatycznego piśmiennictwa Cochrne Collaboration.⁶² Ochrona przed hospitalizacją utrzymuje się na podobnym, wysokim poziomie przez pierwsze 3–4 lata po szczepieniu.³²

Skuteczność rzeczywista i efekty programów szczepień

Wyniki przeglądu systematycznego 26 badań obserwacyjnych przeprowadzonych w Europie potwierdziły, że skuteczność rzeczywista szczepienia przeciwko RV i efekty programów szczepień są podobne do przewidywanych na podstawie wyników badań z randomizacją.³³ Podobne wnioski płyną z najnowszego przeglądu systematycznego z metaanalizą wyników badań obserwacyjnych opublikowanych na świecie w latach 2006–2016 (48 badań), który potwierdził, że skuteczność rzeczywista obu aktualnie stosowanych szczepionek jest podobna wobec krążących w populacji szczepów RV.^34,35 Korzystne efekty powszechnych programów szczepień przeciwko RV potwierdzają również wyniki opublikowanego w 2017 roku przeglądu systematycznego piśmiennictwa, w którym uwzględniono 57 badań obserwacyjnych przeprowadzonych w 27 krajach na świecie.³⁶
Dodatkowo w badaniach obserwacyjnych wykazano, że kompletne szczepienie przeciwko RV wiązało się z >20% zmniejszeniem ryzyka drgawek u dzieci, a efekt ochronny utrzymywał się ponad rok po szczepieniu.^37,38 Po wprowadzeniu powszechnych szczepień przeciwko RV zaobserwowano także zmniejszenie zapadalność na drgawki gorączkowe.³⁹

Zdarzenia i reakcje niepożądane po szczepieniu

W badaniach z randomizacją obejmujących dużą populację objawy ogólnoustrojowe (takie jak gorączka, brak łaknienia, drażliwość), a także wymioty, biegunkę lub krew w stolcu obserwowano z podobną częstością u niemowląt zaszczepionych przeciwko RV oraz z grupy placebo.^31,40,41,62 Podobne wnioski wyciągnięto z badań obejmujących wcześniaki (p. także Szczepienie wcześniaków przeciwko rotawirusom w szpitalu. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Wakcynologii – przyp. red.).^42,43
W grupach zaszczepionych przeciwko rotawirusom, w porównaniu z grupą placebo, nie stwierdzono również znamiennie większego ryzyka ciężkich zdarzeń niepożądanych.⁶² Jako ciężkie zdarzenie niepożądane określa się każde zdarzenie zarejestrowane w przewidzianym w protokole badania okresie po szczepieniu (zazwyczaj do miesiąca), którego konsekwencją był zgon lub stan zagrożenia życia, hospitalizacja lub konieczność przedłużenia hospitalizacji.

Wgłobienie jelita

Przed wprowadzeniem powszechnych szczepień przeciwko RV podstawowa zapadalność na wgłobienie jelita (niezwiązane ze szczepieniem) wynosiła w Europie średnio 41/100 000 w 1. roku życia.⁴⁴ Wgłobienie jelita jest bardzo rzadkim zdarzeniem niepożądanym po szczepieniu przeciwko RV aktualnie dostępnymi szczepionkami, a jego przebieg, leczenie i rokowanie nie różnią się od wgłobienia bez związku ze szczepieniem.⁴⁵ W krajach rozwiniętych w >90% przypadków u niemowląt skuteczne są nieoperacyjne metody leczenia.^46-48
W badaniach z randomizacją przeprowadzonych przed wprowadzeniem szczepionek do obrotu, którymi objęto w sumie >14 000 niemowląt w pierwszych 3 miesiącach życia, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wgłobienia, w porównaniu z placebo. W badaniach tych pierwszą dawkę podawano przed ukończeniem 12. tygodnia życia, a ostatnią przed ukończeniem 24. tygodnia życia. Nieznaczne zwiększenie ryzyka zaobserwowano w obejmujących większą liczbę dzieci obserwacyjnych badaniach porejestracyjnych. Zwiększenie ryzyka wykryto w ciągu 21 dni po szczepieniu, a zwłaszcza w ciągu 7 dni, po podaniu pierwszej dawki szczepionki przeciwko RV oraz, w mniejszym stopniu, po podaniu drugiej dawki. Ryzyko bezwzględne było jednak małe i – w zależności od badania – oszacowano je na 1–5 dodatkowych przypadków wgłobienia na 100 000 zaszczepionych niemowląt.^49-52 Podanie pierwszej dawki przed ukończeniem 12. tygodnia życia oraz unikanie wydłużania zalecanych odstępów między dawkami pozwala zakończyć szczepienie w optymalnym wieku dziecka, co dodatkowo ogranicza ryzyko wystąpienia wgłobienia jelita po szczepieniu. W porównaniu z późniejszym rozpoczęciem szczepienia (zwłaszcza >15. tż.), podanie pierwszej dawki przed ukończeniem 12. tygodnia życia orazzakończenie całego schematu w zalecanym wieku ponad 3-krotnie ogranicza bezwzględną liczbę przypadków wgłobienia jelita, które potencjalnie mogą wystąpić w ciągu tygodnia po szczepieniu (1,7 vs 5,6/100 000 niemowląt).⁵²
W amerykańskim badaniu opisowym o charakterze ekologicznym porównano wskaźniki hospitalizacji z powodu wgłobienia jelita u dzieci w wieku <12 miesięcy w okresie przed wprowadzeniem szczepień przeciwko RV oraz po ich wprowadzeniu. W 14-letnim okresie obserwacji zwiększenie wskaźnika hospitalizacji odnotowano tylko u dzieci w wieku 8–11 tygodni, czyli w grupie wiekowej, w której najczęściej podaje się dawkę szczepionki przeciwko rotawirusom, natomiast wskaźnik w całym 1. roku życia nie zmienił się istotnie. Autorzy badania stwierdzili, że wyniki te są zgodne z wynikami badań obserwacyjnych, w których wykazano nieznaczne zwiększenie ryzyka wgłobienia jelita w ciągu tygodnia po podaniu pierwszej dawki szczepionki, jednak program szczepień nie zwiększył współczynnika hospitalizacji z powodu wgłobienia wśród dzieci do ukończenia 12. miesiąca życia, co potwierdza jego bezpieczeństwo.⁵³
Opublikowano również kilka badań oceniających potencjalne ryzyko i korzyści związane ze szczepieniem przeciwko rotawirusom w warunkach danego kraju.^54-57 Przyjmując ryzyko bezwzględne wgłobienia po szczepieniu nieco >1 przypadek na 100 000 zaszczepionych niemowląt, epidemiolodzy amerykańscy przeprowadzili symulację (modelowanie) bilansu korzyści i ryzyka szczepień przeciwko RV w ciągu pierwszych 5 lat życia w kraju rozwiniętym (na przykładzie Stanów Zjednoczonych).⁵⁴ Wykazali, że w tym okresie w przeliczeniu na 1 przypadek związany z wgłobieniem po szczepieniu chronimy – dzięki szczepieniu – 71 dzieci przed zgonem, a 10 093 przed hospitalizacją (tab. 3.).

Podobną analizę przeprowadzili następnie epidemiolodzy brytyjscy dla Wielkiej Brytanii, zakładając jednak 5-krotnie większe ryzyko bezwzględne wgłobienia po szczepieniu (5/100<000 zaszczepionych).⁵⁵ Ta analiza także dowiodła, że korzyści ze szczepienia znacznie przewyższają ryzyko. W przeliczeniu na 1 przypadek związany z wgłobieniem po szczepieniu chronimy – dzięki szczepieniu – 88 dzieci przed zgonem, a 375 przed hospitalizacją (tab. 3.).
Natomiast według modelowania przeprowadzonego przez badaczy holenderskich, zakładającego ryzyko bezwzględne wgłobienia na poziomie 1 na 50 000 zaszczepionych dzieci, na 1 przypadek związany z wgłobieniem po szczepieniu udałoby się uniknąć 1707 hospitalizacji oraz 21 zgonów z powodu zakażenia RV (tab. 3.).⁵⁶

Inne ciężkie zdarzenia niepożądane

W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu do obrotu szczepionek przeciwko RV nie stwierdzono zwiększonego ryzyka choroby Kawasakiego, drgawek, małopłytkowości, neuroinfekcji oraz hospitalizacji lub wizyt na SOR.^58-60
W trakcie stosowania szczepionek w praktyce zauważono, że u dzieci, u których później rozpoznano ciężki złożony niedobór odporności (SCID), po zaszczepieniu przeciwko RV występowała przewlekająca się biegunka, obserwowano zwolnienie tempa przyrostu masy ciała i przewlekłe (0,5–1 roku) wydalanie w stolcu wirusów pochodzących ze szczepionki. W 2010 roku opisano 3 takie przypadki. Zarówno zakażenie RV, jak i objawy ustąpiły u nich dopiero po skutecznej immunorekonstytucji w wyniku przeszczepienia szpiku, które i tak jest metodą z wyboru w leczeniu SCID.⁶¹ Po tej publikacji ciężki niedobór odporności komórkowej wpisano na listę przeciwwskazań do tego szczepienia.
SCID to bardzo rzadka choroba, która zazwyczaj objawia się ciężkimi, zagrażającymi życiu zakażeniami w ciągu 1. roku życia. Zakażenie RV jest powszechne i >50% dzieci styka się z nim już do 12. miesiąca życia. Objawy, które wystąpiły po przypadkowym zaszczepieniu tych dzieci przeciwko RV, zasadniczo nie wpłynęły na metody leczenia SCID.

Podsumowanie

Ciężkie powikłania zakażeń RV w krajach wysoko rozwiniętych obserwuje się rzadko, jednak biorąc pod uwagę ryzyko zachorowania oraz hospitalizacji dziecka w ciągu pierwszych 5 lat życia, a także uciążliwość objawów (biegunka, wymioty), obciążenie indywidualne, społeczeństwa i systemu opieki zdrowotnej związane z zachorowaniem na biegunkę RV należy uznać za duże. Szczepionki przeciwko RV są skuteczne w zapobieganiu biegunce RV (szczególnie cięższej, wymagającej leczenia szpitalnego) dobrze tolerowane. Korzyści ze szczepienia znacznie przewyższają ryzyko NOP. W porównaniu z efektami zgody na szczepienie, rezygnacja z niego wiąże się z co najmniej 375-krotnie większym ryzykiem hospitalizacji i 21–88 razy większym ryzykiem zgonu (tab. 3.).