Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym zapobiegają – cz. 13: zapalenie mózgu przenoszone przez kleszcze

Skróty: KZM – zapalenie mózgu przenoszone przez kleszcze, OUN – ośrodkowy układ nerwowy

Wprowadzenie

Zapalenie mózgu przenoszone przez kleszcze (KZM) jest ważną przyczyną zakażeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które mogą prowadzić do trwałych zaburzeń neurologicznych, a nawet zgonu. Zachorowania na KZM występują endemicznie w Europie, w tym w Polsce, oraz w kilku regionach Azji. Nieswoiste metody profilaktyki KZM polegające na unikaniu ekspozycji na kleszcze poprzez noszenie odpowiedniej odzieży, używanie repelentów i szybkie usuwanie kleszczy z powierzchni skóry są niewystarczające.¹ Najlepszym sposobem zapobiegania KZM są szczepienia ochronne. European Academy of Neurology (EAN) opublikowała w 2017 roku konsensus dotyczący zapobiegania, diagnostyki i postępowania w KZM. EAN zaleca szczepienie przeciwko KZM wszystkim osobom >1. roku życia w regionach endemicznych o dużej zapadalności (≥5/100 000/rok). W rejonach endemicznych o mniejszej zapadalności (<5/100 000/rok) decyzję o szczepieniu podejmuje się na podstawie indywidualnej oceny ryzyka zachorowania (p. ramka 1.), zalecając je osobom szczególnie narażonym na zakażenie (p. ramka 2.).^2,3 W rozmowie z pacjentem na temat szczepienia przeciwko KZM warto przedstawić ryzyko zdrowotne związane z zachorowaniem i porównać je z ryzykiem wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) po szczepieniu, w czym, mamy nadzieję, pomoże niniejszy artykuł.

Zapalenie mózgu przenoszone przez kleszcze

Czynnikiem etiologicznym KZM jest wykazujący zdolność do zakażania w obrębie OUN wirus KZM. Jest to wirus RNA z rodziny Flaviviridae, występujący w trzech odmianach: podtyp europejski (głównie w Europie), syberyjski (głównie na Syberii, w krajach nadbałtyckich oraz północnej Finlandii) i dalekowschodni (endemicznie w dalekowschodnich krajach azjatyckich i w Japonii, a także w środkowej i wschodniej Syberii). Głównym rezerwuarem i gospodarzem wirusa KZM w środowisku są małe gryzonie. Człowiek nie uczestniczy w utrzymaniu transmisji wirusa. Wirus KZM przenosi się na ludzi głównie w wyniku ukłucia przez kleszcza z rodziny kleszczy twardych (w Europie jest to głównie gatunek Ixodes ricinus). Możliwe jest również zakażenie wirusem KZM drogą pokarmową (ok. 1% przypadków) przez spożycie niepasteryzowanego mleka koziego lub krowiego (lub produktów mlecznych) od zwierzęcia będącego w fazie wiremii. Dostępne dane wskazują, że rozpowszechnienie wirusa KZM w populacji kleszczy waha się 0,5–5%.⁴ Jednak badania przeprowadzone na populacji kleszczy w Polsce wskazują, że na terenie naszego kraju odsetek kleszczy zakażonych wirusem KZM może wynosić 1,6–12,2%.^5,6 Ryzyko zakażenia wirusem KZM po pojedynczym ukłuciu kleszcza wynosi <1:100 (p. tab. 1.).⁴ Szacując ryzyko zachorowania na KZM, należy uwzględnić nie tylko epidemiologię tej choroby w Polsce, ale także w innych krajach endemicznych, do których podróżujemy, co często ma miejsce w okresie wiosenno-letnim, czyli w okresie zwiększonej aktywności kleszczy. U osób podróżujących w rejony endemiczne o dużej zapadalności ryzyko zachorowania na KZM jest porównywalne z ryzykiem zachorowania na malarię w trakcie podróży do Indii i wynosi około 1:3000–1:25000 podróżujących.⁷ Dane z austriackiego systemu nadzoru nad KZM wskazują, że całkowite ryzyko zachorowania na KZM u nieszczepionych turystów przebywających na wysoce endemicznych obszarach przez 4 tygodnie w sezonie transmisji wirusa KZM wynosi około 1:10 000 osób.^8,9 Należy jednak pamiętać, że ryzyko zakażenia wirusem KZM zależy od wielu czynników (p. ramka 1.).⁴ Okres wylęgania KZM wynosi 2–28 dni, najczęściej 7–14 dni. Po zakażeniu drogą pokarmową okres wylęgania jest z reguły krótszy i trwa 3–4 dni.³

Epidemiologia KZM i rejony endemiczne

W Polsce w 2018 roku zarejestrowano 197 przypadków KZM, a zapadalność wyniosła 0,74/100 000/rok. Podobnie jak w innych krajach endemicznych, również w Polsce zachorowalność na KZM jest różna w poszczególnych regionach i co najmniej od 10 lat jest największa w województwie podlaskim i warmińsko-mazurskim. Dane za lata 2010–2018 wskazują, że zapadalność w tych regionach utrzymywała się odpowiednio w zakresie 6,17–11,52/100 000/rok i 1,75–5,6/100 000/rok (dane dla Polski ogółem: 0,39–0,77/100 000/rok).¹³

Konsekwencje zakażenia wirusem KZM

Zakażenie wirusem KZM nie zawsze oznacza klinicznie jawną chorobę. Po bezobjawowym okresie wylęgania, objawy kliniczne rozwijają się u około 30% zakażonych. W przypadku zakażenia europejskim podtypem wirusa KZM, choroba zwykle (ok. 70–80%) przebiega dwufazowo: pierwsza faza (zwiastunowa) związana jest z obecnością wirusa we krwi, a druga faza (neuroinfekcji) – z obecnością wirusa w OUN.¹⁴
W fazie zwiastunowej obserwuje się niecharakterystyczne objawy, takie jak gorączka (zazwyczaj ≥38°C, wyższa u dzieci niż u dorosłych), ból głowy, mięśni i stawów opisywany jako „ból całego ciała”, zmęczenie, złe samopoczucie, brak łaknienia i nudności. Objawy te zazwyczaj ustępują samoistnie po około 2–7 dni. Względna poprawa stanu zdrowia lub całkowite ustąpienie objawów utrzymuje się przez około 7 dni (zakres: 1–21 dni), po czym rozwija się druga faza z objawami zajęcia OUN. Faza neuroinfekcji przebiega w postaci jednego lub kilku następujących po sobie zespołów klinicznych: u około 50% dorosłych pod postacią zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, u 40% jako zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, a u około 10% chorych rozwija się najcięższa postać zakażenia – zapalenie mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych i rdzenia.^11,14 Przebieg kliniczny KZM zależy od wieku chorego. U dzieci faza neuroinfekcji przebiega łagodniej, najczęściej w postaci aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, rzadziej zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, może przybierać formę porażenia wiotkiego podobnego do poliomyelitis lub przypominającą zespół Guillaina i Barrégo.¹ U starszych pacjentów częściej obserwuje się cięższe postaci KZM – u dorosłych w wieku >40 lat choroba częściej manifestuje się jako zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, natomiast u osób starszych w wieku >60 lat obserwuje się najcięższą postać KZM – związane z większym ryzykiem długotrwałych powikłań neurologicznych i zgonu.¹⁴ Objawy u chorych na KZM w fazie neuroinfekcji opisano w kilku badaniach obserwacyjnych z prospektywnym lub retrospektywnym zbieraniem danych oraz opisach serii przypadków dotyczących chorych w wieku ≥15 lat (zakres: 15–89 lat) z Litwy, Łotwy, Polski oraz ze Szwecji i Słowenii. U większości pacjentów zakażenie przebiegało dwufazowo. U około połowy z nich wystąpiło zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z charakterystycznymi objawami, takimi jak gorączka, ból głowy, światłowstręt, nudności, wymioty i sztywność karku. Zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, które dotyczyło około 40% chorych, towarzyszyły objawy neurologiczne, takie jak drgawki, drżenia, niedowłady, ataksja, afazja, zaburzenia ruchowe, zaburzenia mowy, zaburzenia czucia, rzadziej objawy zajęcia pnia mózgu i nerwów czaszkowych. U chorych mogą również wystąpić zaburzenia psychiczne, w tym zaburzenia świadomości, pamięci i czynności poznawczych, zmiany osobowości i zachowania, a rzadziej objawy psychotyczne, majaczenie i bezsenność. W postaci przebiegającej z zajęciem rdzenia kręgowego zazwyczaj obserwuje się porażenia wiotkie (najczęściej kończyn górnych), rzadziej niedowłady spastyczne.^2,15-19
Zachorowanie na KZM wiąże się także z ryzykiem rozwoju długotrwałych następstw neurologicznych, które zwiększa się wraz z ciężkością objawów (postaci zakażenia). Szacuje się, że ogółem powikłania neurologiczne rozwiną się u około 20–60% chorych, w tym ciężkie u około 10%. Wśród powikłań neurologicznych utrzymujących się nawet do kilku lat po zachorowaniu obserwuje się przewlekły ból głowy, zmęczenie fizyczne i psychiczne (astenia), zaburzenia pamięci i koncentracji, upośledzenie słuchu, zaburzenia widzenia, afazję, drżenia i zaburzenia ruchowe, niedowłady, objawy porażenia nerwów czaszkowych, zanik mięśni (najczęściej obręczy barkowej), ataksję oraz niedowład połowiczy lub kończyn dolnych.^16-18,20-22
U niewielkiego odsetka chorych obserwuje się tzw. poronną postać KZM. Objawia się ona umiarkowaną gorączką, bólem głowy, zmęczeniem oraz innymi objawami typowymi dla początkowej fazy choroby (zwiastunowej), po której nie dochodzi do zajęcia układu nerwowego. Rokowanie jest bardzo dobre i choroba ustępuje całkowicie, nie pozostawiając żadnych niekorzystnych następstw.^11,23,24
Szacuje się, że ryzyko zgonu z powodu KZM wywołanego podtypem europejskim wirusa wynosi 0,5–2%, a podtypem dalekowschodnim nawet 20–40%.^11,22 Konsekwencje zakażenia wirusem KZM i szacunkową częstość ich występowania podsumowano w tabeli 2.

Szczepionki przeciwko KZM

Aktualnie dostępne szczepionki zawierają inaktywowane wirusy KZM namnażane w fibroblastach zarodków kurzych. Od czasu opracowania pierwszej szczepionki w 1937 roku wprowadzono wiele zmian w procesie ich produkcji, jednocześnie poprawiając profil ich bezpieczeństwa.^3,14,25-33

Zdarzenia i reakcje niepożądane

U osób szczepionych przeciwko KZM obserwuje się reakcje miejscowe i ogólne, o łagodnym i samoograniczającym się przebiegu, które nie różnią się od reakcji występujących po innych, powszechnie stosowanych szczepionkach. Zwykle nie wymagają one porady lekarskiej. Reakcje miejscowe to najczęściej ból w miejscu wkłucia, rzadziej obrzęk i zaczerwienienie. Wśród objawów ogólnych notowano gorączkę (częściej u dzieci w 2. rż.), ból mięśni, uczucie zmęczenia i ból głowy, a u młodszych dzieci również drażliwość i zmniejszenie łaknienia.
Zarówno w badaniach z randomizacją (przedrejestracyjnych), jak i przeprowadzonych już po zarejestrowaniu szczepionek nie wychwycono niepokojących sygnałów odnośnie do bezpieczeństwa szczepionek przeciwko KZM. Zgodnie z danymi z różnych krajów dotyczącymi preparatu FSME-Immun, w latach 2001–2009 na 41 973 932 podanych dawek szczepionki zgłoszono 658 ciężkich zdarzeń niepożądanych (1,57/100 000) i 1764 (4,2/100 000) zdarzeń innych niż ciężkie. Zgodnie z analogicznym raportem dla preparatów Encepur (dla dzieci i dorosłych), w latach 2002–2009 podano łącznie 30 155 111 dawek szczepionek, ciężkie zdarzenia niepożądane występowały z częstością 1,9/100 000, a inne niż ciężkie z częstością 5,9/100 000.³¹
Dobrą tolerancję i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko KZM stwierdzono także w małych badaniach obejmujących osoby z chorobami przewlekłymi (ok. 30-osobowe grupy).³² U chorych na stwardnienie rozsiane po szczepieniu nie obserwowano nowych nieprawidłowości w badaniu neurologicznym ani nowych zmian w badaniach neuroobrazowych. U dzieci chorych na astmę reakcje miejscowe i ogólne po szczepieniu występowały z podobną częstością jak u zdrowych dzieci. Szczepienie było również dobrze tolerowane przez osoby zakażone HIV. W badaniu obejmującym 66 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych metotreksatem i/lub lekami biologicznymi (etanercept, infliksimab, adalimumab) zaszczepionych podstawowo przeciwko KZM nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych.³⁴ U 1 osoby 2 dni po szczepieniu wystąpiła ostra biegunka, 1 osoba zgłosiła ból w miejscu wkłucia.
W piśmiennictwie dostępnych jest kilka opisów przypadków narkolepsji w związku czasowym ze szczepieniem przeciwko KZM.³⁵ W Szwajcarii do tamtejszego urzędu sprawującego nadzór nad produktami leczniczymi jako zdarzenia niepożądane po szczepieniu przeciwko KZM zgłaszano pojedyncze zachorowania na zapalenie rdzenia, zapalenie nerwu wzrokowego i zespół Guillaina i Barrégo.³⁶ Nie ma jednak żadnych danych wskazujących na związek przyczynowy między szczepionkami przeciwko KZM a chorobami układu nerwowego.³
W Polsce w latach 2010–2017 do Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny zgłoszono jedynie pojedyncze ogólne NOP – m.in. 3 przypadki bólu stawów, 2 przypadki wybroczyn, po 1 przypadku uogólnionej osutki skórnej, reakcji astmatycznej i obrzęku naczynioruchowego.³⁷
Zdarzenia i reakcje niepożądane po podaniu szczepionek przeciwko KZM podsumowano w tabeli 3. i 4.

Skuteczność i efektywność szczepionek

Nie przeprowadzono badań z randomizacją oceniających skuteczność kliniczną szczepionek, jednak ich dobrą skuteczność rzeczywistą (efektywność) potwierdzają wyniki programów szczepień przeciwko KZM.^3,14,38 Dla przykładu, zgodnie z danymi pochodzącymi z Austrii skuteczność rzeczywista w zapobieganiu KZM obu dostępnych szczepionek stosowanych zgodnie z zalecanym schematem wyniosła około 99%, a u osób szczepionych niezgodnie z tym schematem 91–92%. Zachorowanie mimo szczepienia obserwuje się na ogół u osób >50. roku życia.

Wnioski

Objawy niepożądane po szczepieniu przeciwko KZM to typowe dla szczepień reakcje miejscowe lub ogólne obserwowane również po podaniu innych powszechnie stosowanych szczepionek. Objawy te na ogół nie wymagają porady lekarskiej i ustępują w ciągu kilku dni. Zachorowanie na KZM wiąże się z koniecznością hospitalizacji, objawy choroby są uciążliwe, a powikłania neurologiczne mogą się utrzymywać nawet przez wiele lat po zachorowaniu. Porównując ryzyko, przebieg choroby i ryzyko powikłań KZM z ryzykiem i charakterem reakcji oraz zdarzeń niepożądanych po szczepieniu bilans wskazuje na przewagę korzyści ze szczepienia.