Skróty: AIDS – zespół nabytego niedoboru odporności, HIV – ludzki wirus nabytego niedoboru odporności, MSM – mężczyźni mający kontakty seksualne z mężczyznami
Wprowadzenie
Temat szczepionek przeciwko ludzkiemu wirusowi nabytego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV) budzi emocje i nadzieje od początku pandemii HIV. W ciągu 30 lat od odkrycia tego wirusa, dzięki ogromnym nakładom pracy, zaangażowaniu oraz zainwestowaniu środków finansowych udało się opracować skuteczne leczenie przeciwwirusowe polegające na supresji wiremii oraz profilaktykę lekową przed- i poekspozycyjną. Ciągle trwają jednak badania nad skuteczną szczepionką przeciwko HIV. W niniejszym artykule pragniemy przybliżyć postęp prac w tym kierunku.
Epidemiologia zakażeń HIV
Szacuje się, że od początku epidemii HIV w latach 70. i 80. XX wieku zakażeniu uległo około 77,3 mln ludzi na świecie (59,9–100 mln), z których 35,4 mln (25–49,9 mln) zmarło z powodu chorób związanych z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Według danych z 2017 roku liczba osób HIV-dodatnich wynosi około 36,9 mln (31,1–43,9 mln), w tym 21,7 mln (19,1–22,6 mln) z nich korzysta z terapii przeciwretrowirusowej (antiretroviral therapy – ART). W 2017 roku potwierdzono 1,8 mln (1,4–2,4 mln) nowych zakażeń HIV. W tym samym roku 940 000 osób zmarło z powodu chorób definiujących AIDS. Jednak liczba osób zakażonych HIV jest niedoszacowana. Ocenia się, że 75% osób (55–92%) wie o zakażeniu, a aż 9,4 mln ludzi żyje z HIV, będąc nieświadomym zakażenia.1 Według danych Krajowego Centrum ds. AIDS (KC ds. AIDS) i Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny (NIZP–PZH) w Polsce od początku epidemii (czyli od 1985 r.) do 31 października 2018 roku zakażenie HIV rozpoznano u 23 656 osób, w tym u 3657 z nich potwierdzono AIDS, a 1408 zmarło. W 2018 roku z ART korzystało 11 063 pacjentów.2
Historia wykrycia HIV
Pod koniec lat 70. XX wieku uwagę naukowców
zwróciły zachorowania na bardzo rzadkie zapalenie
płuc o etiologii Pneumocystis carinii (PCP
[aktualna nazwa to Pneumocystis jiroveci]) i mięsaka
Kaposiego u młodych, dotychczas zdrowych
mężczyzn, które w 1981 roku opisał Michael
S. Gottlieb.3 Zachorowania u dotychczas zdrowych
ludzi wiązano z zaburzeniami odporności lub
czynnikiem infekcyjnym i początkowo nazywano
je gay compromise syndrome lub gay related immunodeficiency
(GRID), czyli zespół upośledzenia
odporności związany z homoseksualizmem, gdyż
większość chorych stanowili homoseksualni mężczyźni
(aktualnie określani jako mężczyźni mający
kontakty seksualne z mężczyznami [men who
have sex with men – MSM]).4 W czerwcu 1982 roku
opracowano definicję zespołu nabytego niedoboru
odporności (acquired immunodeficiency syndrome
– AIDS), zastępując nią określenie GRID.5
W latach 1983 i 1984 dwa niezależne zespoły
naukowców odkryły nowy gatunek retrowirusa,
który wyizolowano z krwi chorych. Nowy patogen
otrzymał nazwy: ludzki wirus białaczki komórek
T (human T-cell leucemia virus – HTLV-III)
oraz wirus związany z limfoadenopatią (lymphoadenopathy
associated virus – LAV). W 1986 roku
potwierdzono, że jest to ten sam wirus i nazwano
go ludzkim wirusem niedoboru odporności – HIV.
Pierwsze testy diagnostyczne ELISA wykrywające
przeciwciała przeciwko HIV wprowadzono
na rynek w 1985 roku, natomiast test potwierdzenia
Western blot w 1987 roku.
Dzięki poznaniu dróg zakażenia się wirusem
wprowadzono działania profilaktyczne i/lub terapeutyczne
ograniczające szerzenie się nowych
zachorowań, jednocześnie prowadząc efektywne
badania nad lekami oraz szczepionkami.
Przebieg prac dotyczących metod leczenia zakażenia HIV
Pierwsze badania dotyczące leczenia zakażenia
HIV rozpoczęto już w 1985 roku, a pierwszy
lek – azydotymidynę, nazywaną też zydowudyną
– zarejestrowano 2 lata później, czyli w 1987
roku. W związku z ogromnymi oczekiwaniami
osób żyjących z HIV, zwiększaniem się liczby osób
zakażonych i związanymi z tym problemami socjalnymi,
psychologicznymi, epidemiologicznymi
oraz ekonomicznymi, amerykański urząd Food
and Drug Administration (FDA) przyśpieszył procedury
rejestracyjne leków (przed ukończeniem
III fazy badań klinicznych), dzięki czemu do 1994
roku zarejestrowano kolejne 3 leki: didanozynę,
zalcytabinę i stawudynę.
W 1995 roku zarejestrowano pierwszy lek z grupy
inhibitorów proteazy (protease inhibitor – IP) –
sakwinawir, a rok później indinawir i ritonawir
oraz newirapinę jako przykłady leków z grupy
nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
Przełom nastąpił w 1996 roku w związku
opublikowaniem wielu badań dotyczących skuteczności
3-lekowej terapii w supresji wiremii HIV,
którą nazwano HAART (highly active antiretroviral
therapy).6 W ciągu kolejnych 2 dekad opracowano
wiele nowych leków działających na różne etapy
replikacji wirusa, a dzięki preparatom złożonym z 3 różnych leków przeciwwirusowych u wielu pacjentów
zastosowano uproszczony schemat obejmujący
podanie tylko 1 tabletki. Dostępne leki
są ciągle udoskonalane pod kątem zmniejszenia
liczby długofalowych działań niepożądanych.
Zgodnie z aktualnymi zaleceniami leczenie
można uznać za skuteczne, jeśli osiągnięto niewykrywalną wiremię HIV potwierdzoną aktualnie dostępnymi testami o czułości <50 kopii (choć
dostępne są też testy o czułości <40 i <20 kopii)
oraz uzyskano zwiększenie liczby limfocytów
CD4.7,8 Jednak osiągnięcie niewykrywalnej wiremii
nie oznacza całkowitej eliminacji HIV. Mimo
>30 lat intensywnych badań nie opracowano w pełni skutecznego leczenia, pozwalającego wyeliminować
całkowicie wirusa z organizmu (poza 2 wyjątkami, które opisano poniżej). Pacjenci zakażeni
HIV muszą do końca życia systematycznie
przyjmować leki, aby skutecznie zahamować
replikację wirusa.
Szansa na całkowite wyleczenie zakażenia HIV?
W marcu 2019 roku świat obiegły informacje o drugim przypadku całkowitego wyleczenia
zakażenia wirusem HIV u człowieka. Pacjent z Londynu (pragnący zachować anonimowość), u którego w 2003 roku zdiagnozowano zakażenie
HIV, od 2012 roku był objęty ART. W 2016
roku zachorował na ziarnicę złośliwą (chłoniaka
Hodgkina). Po chemioterapii otrzymał przeszczep
komórek macierzystych od dawcy z homozygotyczną
mutacją koreceptora CCR5-delta 32 (CCR5Δ32/Δ32), która zapewnia ochronę przed zakażeniem
HIV (tylko w układzie homozygotycznym). Szacuje
się, że nosicielami tej mutacji jest 5–15% populacji w Europie Północnej. Przed przeszczepieniem u opisywanego pacjenta potwierdzono CCR5-tropizm
HIV. Przez 16 miesięcy po przeszczepieniu
otrzymywał on ART, którą po tym czasie zakończono. W ciągu kolejnych 18 miesięcy obserwacji
potwierdzono remisję zakażenia HIV: HIV-1 RNA w osoczu oraz HIV-1 DNA w obwodowych limfocytach
T CD4+ jest niewykrywalne (czułość testu
<1 kopii/ml).9
Pierwszym pacjentem, u którego wyleczono
zakażenie wirusem HIV, jest aktualnie 52-letni
Timothy Ray Brown z Kalifornii. Pacjent ten z powodu ostrej białaczki szpikowej przeszedł dwa
zabiegi przeszczepienia komórek macierzystych
od dawcy z opisaną wyżej mutacją.10
Metody te są bardzo obiecujące, ale ze względu
na wysokie koszty i pewne zagrożenia nie można ich
stosować u wszystkich pacjentów zakażonych HIV.
Sposoby ochrony przed zakażeniem HIV
Aktualnie ochrona przed zakażeniem HIV polega
na stosowaniu metod nieswoistych oraz swoistych
(profilaktyka przed- i poekspozycyjna). Nieswoiste
metody zapobiegania zakażeniom HIV polegają
m.in. na używaniu prezerwatyw, niepodejmowaniu
ryzykowanych kontaktów seksualnych,
wykonywaniu badania w kierunku HIV przed
podjęciem współżycia seksualnego, korzystaniu z programów wymiany igieł, strzykawek i sprzętu
dodatkowego, leczeniu substytucyjnym w przypadku
uzależnienia od opioidów albo skierowaniu
do ośrodka leczenia uzależnień. Profilaktyka
poekspozycyjna polega na stosowaniu 3 leków
przeciwretrowirusowych przez 28 dni. Należy ją
rozpocząć do 72 godzin po ekspozycji na HIV. Profilaktykę
poekspozycyjną stosuje się w przypadku
gwałtów, przygodnych kontaktów seksualnych
bez prezerwatywy lub z pęknięciem prezerwatywy z nieznanym partnerem/partnerką oraz po zakłuciu
igłą lub narzędziem chirurgicznym.11
W 2016 roku, po wieloletnich badaniach wprowadzono
profilaktykę przedekspozycyjną, którą
zaleca się m.in. osobom podejmującym częste
kontakty seksualne bez zabezpieczenia oraz stosującym
dożylne środki odurzające. Profilaktyka
przedekspozycyjna polega na długotrwałym (w zależności
od indywidualnej potrzeby), regularnym
stosowaniu preparatu tenofowiru z emtrycytabiną
(TDF/FTC), czyli 2 leków przeciwretrowirusowych
podawanych raz dziennie. Skuteczność tej metody w zapobieganiu zakażeniom HIV w wyniku kontaktów
seksualnych oceniono na 90%, a u osób
stosujących narkotyki dożylnie na 70%. Niestety
wykazano, że pacjenci stosujący taką profilaktykę
częściej zapadają na inne choroby przenoszone
drogą kontaktów seksualnych, co tłumaczy się
częstszym wykonywaniem badań w tym kierunku.12,13 Niezwykle istotna jest także profilaktyka zakażeń odmatczynych.14
Aktualnie nie ma szczepionki przeciwko HIV,
choć jest to niezwykle skuteczna metoda zapobiegania
wielu innym chorobom zakaźnym. Poniżej
omówimy, dlaczego tak się dzieje i jak zaawansowane
są prace nad szczepionkami przeciwko HIV.
Prace nad szczepionką przeciwko HIV
Modele matematyczne wykazały, że szczepionka przeciwko HIV o skuteczności 70%, zapewniająca ochronę przez 5 lat, wprowadzona i szeroko stosowana od 2027 roku zmniejszyłaby liczbę nowych zakażeń HIV o 44% rocznie przez pierwsze 10 lat jej stosowania i o 78% do 2070 roku.15 Opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko HIV jest wyzwaniem z kilku powodów. Po pierwsze, nie jest znany żaden przypadek naturalnej eradykacji zakażenia, w związku z tym nie można w pełni zdefiniować mechanizmów ochrony immunologicznej przed wirusem. Po drugie, HIV jest niezwykle zmiennym wirusem, a różnice w budowie białek otoczki (Env) między poszczególnymi szczepami mogą wynosić 35%. W związku z tym szczepionka aktywna wobec jednego szczepu może nie zapewnić ochrony w przypadku kontaktu z innym szczepem HIV.16
Szczepionka AIDSVAX B/E i AIDSVAX B/B
Pierwsze próby opracowania szczepionki opierały się na założeniu, że – podobnie jak w przypadku innych szczepionek przeciwko chorobom wirusowym (np. wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B, odrze, ospie wietrznej) – odporność na zakażenie uzyskuje się dzięki wytworzeniu swoistych przeciwciał przeciwko wirusowi (przeciwciała anty-HIV). Przeprowadzono 2 badania: VAX003 i VAX004 (p. tab.). W ramach badania VAX003 przeprowadzonego w Tajlandii, grupie około 2500 osób używających dożylnych środków odurzających podano szczepionkę AIDSVAX B/E (2-walentna szczepionka zawierająca rekombinowane białka otoczki HIV podtypów B i CRF01_AE). Natomiast badanie VAX004 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych i Holandii w grupie 5400 MSM i kobiet z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych z użyciem szczepionki AIDSVAX B/B (również 2-walentna szczepionka zawierająca rekombinowane białka otoczki dwóch różnych szczepów HIV należących do podtypu B). Wyniki obu tych badań były zaskakujące, ponieważ szczepionki stymulowały produkcję przeciwciał anty-HIV w dużych mianach, jednak nie zmniejszało to ryzyka zakażenia HIV. Skuteczność szczepionki AIDSVAX B/E, w porównaniu z placebo, oceniono na zaledwie 0,1%,17 a szczepionki AIDSVAX B/B na 6%.18
Tabela. Wybrane zakończone i trwające badania z randomizacją dotyczące oceny immunogenności i/lub skuteczności różnych szczepionek przeciwko HIV | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Autor, rok publikacji/ numer rejestracyjny badania | Akronim badania | Kraj/Region | Metodyka | Populacja | Rodzaj szczepionki, schemat szczepienia | Główny punkt końcowy | Wyniki/uwagi | |
Pitisuttithum i wsp., 2006 | VAX003 | Tajlandia | RCT, faza I/II, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 2546 osób (94% mężczyźni) w wieku 20–59 lat stosujących dożylne środki odurzające | AIDSVAX B/E (szczepionka 2-walentna zawierająca rekombinowane białka otoczki HIV-1 podtypów B i CRF01_AE); 7 dawek i.m. w schemacie 0, 1, 6, 12, 18, 24 i 36 mies. | zakażenie HIV-1 | szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV-1 | |
Flynn i wsp., 2005 | VAX004 | Stany Zjednoczone i Holandia | RCT, faza III, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 5403 MSM (94%) i heteroseksualnych kobiet z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych w wieku 18–62 lat | AIDSVAX B/B (szczepionka 2-walentna zawierająca rekombinowane białka otoczki dwóch różnych szczepów HIV-1 należących do podtypu B); 7 dawek i.m. w schemacie 0, 1, 6, 12, 18, 24 i 30 mies. | zakażenie HIV-1 | szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV-1 | |
Buchbinder i wsp., 2008; Duerr i wsp., 2012 | STEP | Ameryka Północna, Ameryka Południowa, Australia | RCT, II faza, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 3000 MSM i kobiet z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych w wieku 18–45 lat | MRKAd5 HIV-1 (szczepionka oparta na wektorze wirusowym [adenowirus 5, Ad5] zawierającym gen gag, nef i pol HIV-1); 3 dawki i.m. w schemacie 0, 1, 6 mies. | zakażenie HIV-1 | szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV; zaobserwowano większe ryzyko zakażenia HIV-1 w podgrupie mężczyzn z markerami serologicznymi przebytego zakażenia Ad5; badanie przerwano | |
Gray i wsp., 2011 | HVTN 503/Phambili | Afryka Południowa | RCT, faza IIb, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 801 heteroseksualnych mężczyzn i kobiet | MRKAd5 HIV-1; 3 dawki i.m. w schemacie 0, 1, 6 mies. | zakażenie HIV-1 | szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV-1; badanie przerwano | |
Rerks-Ngarm i wsp., 2009 | RV144 | Tajlandia | RCT, faza III, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo, okres obserwacji 3,5 roku | 16 402 zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku 18–30 lat | ALVAC-HIV (rekombinowany wektor wirusa ospy ptasiej zawierający gen Gag i Pro
oraz Env) + AIDSVAX B/E; 5 dawek: 3 dawki szczepionki ALVAC-HIV w schemacie 0, 2, 12 tyg. + 2 dawki szczepionki AIDSVAX B/E w schemacie 12 i 24 tyg. | zakażenie HIV-1 oraz wczesna wiremia | szczepionka zmniejszała ryzyko zakażenia HIV-1 o 31,2% (95% CI: 1,1–52,1) | |
Hammer i wsp., 2013 | HVTN 505 | Stany Zjednoczone | RCT, faza IIb, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 2496 MSM w wieku 18–50 lat | szczepionka DNA (szczepionka plazmidowa zawierająca DNA kodujące białka Gag, Pol, Nef i Env) oraz rAd5 (wektor adenowirusowy z genami kodującymi białka Gag-Pol i Env kilku szczepów HIV); 3 dawki szczepionki DNA i.m. w schemacie 0, 4, 8 tyg. + 1 dawka rAd5 i.m. w 24. tyg. | zakażenie HIV | szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV | |
NCT01435135 | RV305 | Tajlandia | RCT, II faza, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 162 mężczyzn i kobiet w wieku ≥18 lat, którzy otrzymali 4 dawki ALVAC-HIV w ramach badania RV144 | ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 0, 6 mies. lub ALVAC-HIV i.m. w schemacie 0, 6 mies. lub AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 0, 6 mies. |
immunogenność | planowane zakończenie badania w grudniu 2019 r. | |
NCT01931358 | RV306 | Tajlandia | RCT, II faza, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 360 mężczyzn i kobiet w wieku 20–40 lat z grupy małego ryzyka zakażenia | ALVAC-HIV oraz AIDSVAX B/E w różnych schematach, m.in.: – ALVAC-HIV 2 dawki i.m. w schemacie 0, 4 tyg., a następnie ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 12, 24 tyg. – ALVAC-HIV 2 dawki i.m. w schemacie 0, 4 tyg., a następnie ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 12, 24, 48 tyg. | immunogenność | planowane zakończenie badania w grudniu 2019 r. | |
NCT02968849 | HVTN 702 | Afryka Południowa | RCT, faza IIb/III, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 5400 kobiet i mężczyzn w wieku 18–35 lat z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych | ALVAC-HIV oraz szczepionka 2-walentna gp120/MF59 przeciwko podtypowi C HIV; ALVAC-HIV 2 dawki i.m. w schemacie 0, 1 mies., a następnie ALVAC-HIV + szczepionka 2-walentna gp120/MF59 przeciwko podtypowi C HIV i.m. w schemacie 3, 6, 12 mies. | zakażenie HIV-1 | trwa nabór do badania; planowane zakończenie badania w lipcu 2021 r. | |
NCT02716675 | HVTN 704/HPTN 085 | Ameryka Północna i Południowa, Szwajcaria | RCT, faza IIb, poczwórnie ślepa próba, kontrola placebo | 2700 MSM w wieku 18–50 lat | immunizacja bierna; przeciwciała neutralizujące VRC01 bnAb i.v. w dawce 10 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. co 8 tyg. przez 72 tyg. | zakażenie HIV, zdarzenia niepożądane | planowane zakończenie badania w październiku 2020 r. | |
NCT02568215 | HVTN 703/HPTN 081 | Afryka Subsaharyjska | RCT, faza IIb, poczwórnie ślepa próba, kontrola placebo | 1900 heteroseksualnych kobiet w wieku 18–50 lat | z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych | immunizacja bierna; przeciwciała neutralizujące VRC01 bnAb i.v. w dawce 10 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. co 8 tyg. przez 72 tyg. | zakażenie HIV, zdarzenia niepożądane | planowane zakończenie badania w październiku 2020 r. |
Priddy i wsp., 2019 | – | Wielka Brytania | RCT, faza I, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo, 48 tyg. obserwacji | 21 mężczyzn w wieku 18–49 lat | AAV1-PG9DP (rekombinowany wektor wirusowy kodujący przeciwciała PG9) i.m. | tolerancja i bezpieczeństwo; ekspresja przeciwciał PG9 w surowicy | nie wykryto znamiennego miana przeciwciał PG9 w surowicy | |
Baden i wsp., 2018 | MENSCH | Stany Zjednoczone | RCT, faza I, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 25 mężczyzn i kobiet (80%) w wieku 19–49 lat | MVA (2-walentna szczepionka mozaikowa z wektorem zmodyfikowanego wirusa krowianki); 2 dawki i.m. w schemacie 0, 12 tyg. | tolerancja i bezpieczeństwo; immunogenność | szczepionka indukowała komórkową i humoralną odpowiedź immunologiczną | |
Choi i wsp., 2017 | SAV-CT01 | Stany Zjednoczone | RCT, faza I, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo | 33 mężczyzn i kobiet w wieku 18–50 lat zakażonych HIV-1 w trakcie HAART | SAV001 (szczepionka zawierająca całe cząstki zabitego HIV); 1 dawka i.m. | immunogenność i bezpieczeństwo | szczepionka była bezpieczna i indukowała odpowiedź immunologiczną | |
Opracowano na podstawie 17., 18., 20., 21., 24., 25., 27., 29., 33., 34. i 37. pozycji piśmiennictwa analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza mITT – zmodyfikowana analiza ITT, MSM – mężczyźni mający kontakty seksualne z mężczyznami, RCT – badanie z randomizacją |
Szczepionka MRKAd5 HIV
Rozczarowujące wyniki badań VAX003 i VAX004 oraz obserwacje dotyczące znaczenia odpowiedzi komórkowej w kontrolowaniu replikacji wirusa u makaków i tzw. elite controllers (osób zakażonych HIV, które mimo braku leczenia przez lata utrzymują replikację wirusa HIV na niskim poziomie i nie dochodzi u nich do rozwoju AIDS) skierowały uwagę naukowców na szczepionki, które wzbudzałyby odpowiedź T-komórkową przeciwko HIV.15 Co więcej glikoproteiny otoczki, będące celem przeciwciał szczepionkowych, są najbardziej zmiennymi białkami HIV (p. powyżej). Natomiast celem odpowiedzi komórkowej mogą być bardziej stabilne białka wewnętrzne wirusa (Nef, Gag, Pol).19 Na tych założeniach oparto badania STEP i Phambili (p. tab.). Badanie STEP20 przeprowadzono w Ameryce Północnej i Południowej, obejmując nim MSM i kobiety z grup ryzyka zakażenia HIV, a badanie Phambili21 w Afryce Południowej wśród heteroseksualnych kobiet i mężczyzn. Testowana szczepionka MRKAd5 HIV oparta była na wektorze wirusowym (adenowirus 5, Ad5) zawierającym geny gag, nef oraz pol HIV i nie miała potencjału stymulowania odpowiedzi humoralnej przeciwko białkom otoczki Env. Pierwsze wyniki tych badań były obiecujące – obserwowano dobrą immunogenność szczepionki. Jednak szybko okazało się, że mimo to szczepienie nie tylko nie zmniejsza ryzyka zakażenia HIV, ale nawet je zwiększa u mężczyzn, u których w momencie rozpoczęcia badania obserwowano wskaźniki serologiczne przebytego zakażenia adenowirusem 5.22 Obserwacja ta przyczyniła się do wcześniejszego zakończenia badania. Nie wiadomo do końca, dlaczego mężczyźni wcześniej zakażeni adenowirusem 5 byli bardziej narażeni na zakażenie HIV. Jedna z hipotez mówi, że ponowna stymulacja antygenami wektorowego adenowirusa 5 powodowała duży napływ do błon śluzowych komórek T CD4+, które były łatwym celem dla HIV.23 To negatywne doświadczenie sprawiło, że do kolejnych badań nad szczepionką przeciwko HIV z użyciem wektora Ad5 włączano tylko osoby seronegatywne pod względem zakażenia tym wirusem.
Szczepionka plazmidowa i wektor adenowirusowy
Kolejnym krokiem była próba stworzenia szczepionki generującej odpowiedź zarówno komórkową, jak i humoralną. W badaniu HVTN 505 (p. tab.) testowano schemat złożony ze szczepienia podstawowego obejmującego 3 dawki szczepionki plazmidowej zawierającej DNA kodujące białka Gag, Pol, Nef i Env oraz dawki uzupełniającej zawierającej wektor adenowirusowy z genami kodującymi białka Gag-Pol i Env kilku szczepów HIV. To badanie również zakończono przedwcześnie ze względu na nieskuteczność badanego schematu.16,19,24
Badanie RV144 i pierwsze optymistyczne wyniki
Jedynym badaniem III fazy oceniającym skuteczność szczepionki przeciwko HIV, jakie do tej pory ukończono, jest badanie RV144 (p. tab.), w którym stymulowano odpowiedź komórkową i humoralną. Badanie to przeprowadzono w Tajlandii w grupie około 16 000 osób. Schemat szczepienia obejmował 4 dawki szczepienia podstawowego preparatem ALVAC-HIV (rekombinowany wektor wirusa ospy ptasiej zawierający geny Gag i Pro oraz Env) oraz 2 dodatkowe dawki szczepionki AIDSVAX B/E, której skład opisano powyżej.21,25,30 Jak dotąd badanie RV144 jest jedynym badaniem, w którym wykazano skuteczność szczepionki przeciwko HIV w zapobieganiu zakażeniu, choć nie do końca na zadowalającym poziomie. Przez pierwszych 12 miesięcy wynosiła ona 60%, a po 3,5 roku zmniejszyła się do 31%.21,25 Taka skuteczność była zbyt mała, aby móc zarejestrować szczepionkę i wprowadzić ją na rynek, jednak koncept wektora ospy ptasiej oraz schematu opartego na szczepieniu podstawowym i uzupełniającym jest wykorzystywany do projektowania kolejnych badań nad szczepionką przeciwko HIV.19 Co ciekawe, szczepionki w badaniu RV144 nie indukowały dużych stężeń przeciwciał neutralizujących przeciwko HIV, ale indukowały powstawanie przeciwciał, które stymulowały zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową (antibody-dependant cellular cytotoxicity – ADCC).26
Aktualne kierunki poszukiwań skutecznej szczepionki przeciwko HIV
Badania oparte na wynikach projektu RV144
Doświadczenia zdobyte w czasie realizacji projektu RV144 wykorzystano w badaniu prowadzonym przez grupę Pox-Protein Public-Private Partnership (P5) w populacji Afryki Południowej. Grupę P5 tworzą sponsorzy, producenci szczepionek i naukowcy, którzy postawili sobie za cel opracowanie szczepionki o 3-letniej skuteczności na poziomie co najmniej 50%.16,19 Jak dotąd przeprowadzono badanie RV30527 i RV30628 (p. tab.), w ramach których podawano dodatkowe dawki szczepionek ALVAC-HIV i/lub AIDSVAX B/E osobom wcześniej uczestniczącym w badaniu RV144 (RV305) lub do tej pory nieszczepionym i otrzymującym szczepienie podstawowe w ramach nowego badania klinicznego (RV306). Wyniki badania RV305 wskazują, że po podaniu pierwszej z dwóch dodatkowych dawek szczepionki stężenia przeciwciał anty-HIV istotnie się zwiększały, jednak po 6 miesiącach obserwowano ich ponowne zmniejszenie. Po podaniu kolejnej dawki stężenia przeciwciał się zwiększały, choć do mniejszych wartości niż po pierwszej dawce.21 Wyniki badania RV306 również wskazują, że dodatkowe dawki szczepionek mogą poprawić odpowiedź przeciwko HIV.21,28 Kulminacją działań P5 jest badanie HVTN 702 (III faza), do którego rekrutację rozpoczęto w 2016 roku (p. tab.). Celem tego badania jest ocena skuteczności schematu szczepienia identycznego jak w badaniu RV144, jednak z wykorzystaniem szczepionki o składzie dostosowanym do szczepów HIV krążących w Afryce Południowej. Zakończenie badania zaplanowano na 2021 rok.19,29
Przeciwciała neutralizujące i bierna immunizacja
Przeciwciała neutralizujące (broadly neutralizing
antibodies – bnAb) wykrywa się u 20–30% osób
zakażonych HIV po około 2–4 latach trwania zakażenia.
Mają one zdolność do neutralizowania
różnych, krążących we krwi szczepów HIV, choć
oczywiście nie prowadzą do eradykacji wirusa.16
Głównym celem bnAb są różne fragmenty glikoprotein
gp-120 i gp-41 otoczki wirusa. Skuteczność
bnAb w biernym zapobieganiu zakażeniu
małpim wirusem niedoboru odporności (simian
immunodeficiency virus – SIV) wykazano w badaniach
na makakach. Ponadto w badaniu klinicznym I fazy wykazano, że podskórne i dożylne podawanie
bnAb jest bezpieczne i dobrze tolerowane.30
Aktualnie w toku są 2 badania III fazy oceniające
skuteczność bnAb u ludzi: HVTN 704/HPTN 08531 prowadzone w Stanach Zjednoczonych i Ameryce Południowej oraz HVTN 703/HPTN 08132 prowadzone w Afryce Subsaharyjskiej (p. tab.). Zakończenie obu badań zaplanowano
na 2020 rok.
Wiadomo jednak, że bierna immunizacja przeciwciałami
neutralizującymi, nawet jeśli okaże się
skuteczna w zapobieganiu transmisji HIV, będzie
bardzo trudna do szerokiego stosowania w praktyce
ze względu na wysoki koszt produkcji przeciwciał i potrzebę wykonywania powtarzalnych
wstrzyknięć, do których wymagany jest specjalistyczny
sprzęt, często trudno osiągalny w ubogich
rejonach świata. Dlatego prowadzi się badania nad
preparatami zawierającymi wektory wirusowe z wbudowanymi genami kodującymi bnAb, które
można podawać domięśniowo i w ten sposób zapewnić
długotrwałą syntezę przeciwciał przeciwko
HIV. Niedawno opublikowano wyniki pierwszego
badania I fazy, w którym 21 ochotnikom podano
domięśniowo wektor wirusowy zawierający geny
kodujące przeciwciała PG9. Postępowanie takie
okazało się bezpieczne i było dobrze tolerowane. W mięśniach ochotników wykryto mRNA dla
bnAb, jednak przeciwciała były obecne we krwi w ilościach śladowych.33 Mimo braku sukcesu
autorzy badania nie porzucają zupełnie pomysłu
na ten rodzaj szczepionki, uważając, że należy
kontynuować poszukiwania z wykorzystaniem
innych podtypów wektorów wirusowych, innych
typów bnAb i większych dawek szczepionki.
Szczepionki mozaikowe
Wszystkie dotychczasowe szczepionki przeciwko HIV ocenione pod względem skuteczności oparte były na szczepach swoistych dla danego regionu świata, w którym prowadzono badania. Ideą szczepionek mozaikowych jest indukowanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym szczepom HIV, optymalnie tak, aby jedną szczepionkę można było stosować na całym świecie.16 Szczepionki mozaikowe są preparatami poliwalentnymi, opartymi na naturalnych sekwencjach immunogenów, jednak – dzięki technikom bioinformatycznym – wzbogaconymi o dodatkowe epitopy potencjalnie występujące na świecie, aby jedna szczepionka mogła pokryć jak najwięcej różnych szczepów HIV. Niedawno opublikowano wyniki pierwszego na świecie badania klinicznego I fazy oceniającego immunogenność szczepionki mozaikowej, dla której wektorem był zmodyfikowany wirus krowianki (modified vaccinia Ankara – MVA [p. tab]). Szczepionka MVA okazała się bezpieczna, dobrze tolerowana i co najważniejsze wykazano, że indukuje odpowiedź zarówno komórkową, jak i humoralną przeciwko różnym szczepom HIV.34 Jednak są to dopiero wyniki badania I fazy, nie oceniono jeszcze, czy szczepionka ta rzeczywiście chroni przed zakażeniem HIV.
Nowe wektory wirusowe
Rozczarowujące wyniki badania STEP z wirusowym
wektorem Ad5, w przypadku którego
stwierdzono zwiększone ryzyko zakażenia HIV u osób wcześniej zakażonych adenowirusem 5,
były bodźcem do poszukiwania nowych wektorów,
m.in. z użyciem rzadkich serotypów adenowirusów
(Ad26 i Ad35).16 W jednym z badań I fazy
wykazano, że szczepionka z wektorami Ad26 i Ad35 wywoływała zarówno odpowiedź komórkową,
jak i humoralną, i co ważne, nie wykazano,
aby cechy przebytego wcześniej zakażenia adenowirusami
26 i/lub 35 wpływały na bezpieczeństwo
lub immunogenność szczepionki.35 Jednak to
również było dopiero badanie I fazy. Jak dotąd nie
sprawdzano, czy szczepionka rzeczywiście chroni
przed zakażeniem HIV, również osoby seropozytywne
pod względem zakażenia Ad26 lub Ad35.
Interesujące będą jeszcze nieopublikowane
wyniki 2 badań dotyczących bezpieczeństwa i immunogenności z użyciem adenowirusa 4 jako
wektora wykazującego ekspresję białek Gag i Env
HIV.16 Szczepionki te są tym ciekawsze, że podawane
były drogą donosową i doustną.
W konstrukcji szczepionki przeciwko HIV rozważa
się także wykorzystanie wektora wirusa cytomegalii
(CMV). Na razie jednak wyniki badań
pochodzą wyłącznie z doświadczeń na zwierzętach,
nie testowano jeszcze możliwości wykorzystania
tego wektora u ludzi.19 U około 50% makaków,
którym podawano szczepionkę przeciwko SIV
na wektorze CMV, obserwowano długotrwałą
kontrolę wiremii SIV. Co ciekawe, stwierdzono,
że odpowiedź przeciwwirusowa miała charakter
komórkowy, zależny od limfocytów T CD8+, a nie
humoralny. Wydaje się, że szczepionka ta nie chroniła
całkowicie przed zakażeniem, ponieważ wykrywano
okresowo niewielką wiremię SIV, jednak
wirus po jakimś czasie był eliminowany.36
Szczepionka z użyciem całego, zabitego HIV
W badaniu opublikowanym w 2016 roku testowano szczepionkę, która zawierała całe wiriony zabitego HIV (p. tab.).37 Aby mieć pewność, że wirus będzie bezpieczny, najpierw poddano go genetycznej modyfikacji, usuwając gen nef, a następnie inaktywacji chemicznej i fizycznej (za pomocą promieniowania gamma). Badanie pod mikroskopem elektronowym ujawniło, że mimo tych zabiegów wirion miał strukturę identyczną z naturalną i był immunogenny, powodując agregację limfocytów T. Jednocześnie udowodniono, że jest nieszkodliwy – nie obserwowano jego replikacji w wielu powtarzanych testach in vitro. Mimo tych obiecujących wyników pod względem immunogenności i bezpieczeństwa autorzy badania uzyskali zgodę komisji bioetycznej jedynie na przeprowadzenie badania u osób już zakażonych HIV. U pacjentów tych zaobserwowano istotne zwiększenie stężenia przeciwciał anty-HIV po domięśniowym podaniu szczepionki, co sugeruje jej dobrą immunogenność i jest bazą do projektowania kolejnych badań nad szczepionką z użyciem zabitych wirionów HIV.26,37
Podsumowanie
W ciągu ostatnich lat nastąpił istotny postęp w poszukiwaniu szczepionki przeciwko HIV, chociaż wiele badań zakończyło się porażką. Aktualnie oczekuje się na wyniki najbardziej zaawansowanego badania III fazy – HVTN 702. Obiecujące wyniki niektórych badań I i II fazy, m.in. nad szczepionkami mozaikowymi i przeciwciałami neutralizującymi (immunizacja bierna), dają nadzieję na stworzenie w ciągu najbliższych lat skutecznej szczepionki przeciwko HIV.
Piśmiennictwo:
1. UNAIDS. www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (cyt. 30.04.2019)2. Krajowe Centrum ds. AIDS (KC ds. AIDS). www.aids.gov.pl/hiv_aids/450-2-2/ (cyt. 30.04.2019)
3. Gottlieb M.S.: Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N. Engl. J. Med., 1981; 305: 1425–1431
4. Brennan R.O., Durack D.T.: Gay compromise syndrome. Lancet, 1981; 2: 1338–1339
5. CDC. Current trends update of acquired immune deficiency syndrome (AIDS) – United States. MMWR, 1982; 31: 513–514
6. Palmisano L., Vella S.: A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection: success and challanges. Ann. Ist. Sanita, 2011; 47 (1): 44–48
7. Rodger A.J, Cambiano V., Bruum T. i wsp.: Sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferent couples when the HIV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy. JAMA, 2016; 316 (2): 171–181
8. Eisinger R.W., Dieffenbach C.W., Fauci A.S.: HIV viral load and transmissibility of HIV infection: undetectable equals untransmittable. JAMA, 2019; 321 (5): 451–452
9. Gupta R.K., Abdul-Jawad S., McCoy L.E.: HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature, 2019; 568 (7751): 244–248
10. Hutter G., Nowak D., Mossner M. i wsp.: Long-term control of HIV by CCR5 delta32/delta32 stem-cell transplantation. N. Eng. J. Med., 2009; 360: 692–698
11. Rymer W., Beniowski M., Mularska E.: Profilaktyka poekspozycyjna po narażeniu na zakażenie HIV, HBV, HCV. (W:) Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2018. Warszawa, Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, 2018: 43–49
12. Szetela B., Gąsiorowski J., Łapiński Ł.: Profilaktyka przedekspozycyjna zakażenia HIV. (W:) Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2018. Warszawa, Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, 2018: 38–42
13. Grant R.M., Lama J.R., Anderson P.L. i wsp., for the iPrEx study team: Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 2587–2599
14. Jankowska M., Lemańska M.: Profilaktyka transmisji wertykalnej HIV u ciężarnej. (W:) Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2018. Warszawa, Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, 2018: 54–60
15. Harmon T.M., Fisher K.A., McGlynn M.G. i wsp.: Exploring the potential health impact and cost-effectiveness of AIDS vaccine within a comprehensive HIV/AIDS response in low- and middle-income countries. PLoS One, 2016; 11 (1):e0146387
16. Hsu D.C., O’Connell R.J.: Progress in HIV vaccine development. Hum. Vaccin Immunother., 2017; 13 (5): 1018–1030
17. Pitisuttithum P., Gilbert P., Gurwith M. i wsp.: Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J. Infect. Dis., 2006; 194 (12): 1661–1671
18. Flynn N.M., Forthal D.N., Harro C.D. i wsp.: Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J. Infect. Dis., 2005; 191 (5): 654–665
19. Cohen K.W., Frahm N.: Current views on the potential for development of a HIV vaccine. Expert Opin. Biol. Ther., 2017; 17 (3): 295–303
20. Buchbinder S.P., Mehrotra D.V., Duerr A. i wsp.: Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet, 2008; 372: 1881–1893
21. Gray G.E., Allen M., Moodie Z. i wsp.: Safety and efficacy of the HVTN 503/Phambili study of a clade-B-based HIV-1 vaccine in South Africa: a double-blind, randomised, placebo-controlled test-of-concept phase 2b study. Lancet Infect. Dis., 2011; 11: 507–515
22. Duerr A., Huang Y., Buchbinder S. i wsp.: Extended follow-up confirms early vaccine-enhanced risk of HIV acquisition and demonstrates waning effect over time among participants in a randomized trial of recombinant adenovirus HIV vaccine (Step Study). J. Infect. Dis., 2012; 206 (2): 258–266
23. Benlahrech A., Harris J., Meiser A. i wsp.: Adenovirus vector vaccination induces expansion of memory CD4 T cells with a mucosal homing phenotype that are readily susceptible to HIV-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 19940–19945
24. Hammer S.M., Sobieszczyk M.E., Janes H. i wsp.: Efficacy trial of a DNA/rAd5 HIV-1 preventive vaccine. N. Engl. J. Med., 2013; 369: 2083–2092
25. Rerks-Ngarm S., Pitisuttithum P., Nitayaphan S.: Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 2209–2220
26. Kang C.Y., Gao Y.: Killed whole-HIV vaccine; employing a well established strategy for antiviral vaccines. AIDS Res. Ther., 2017; 14 (1): 47
27. Study of Late Boost Strategies for HIV-uninfected Participants From Protocol RV 144. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01435135
28. Study of Boosting Strategies After Vaccination With ALVAC-HIV and AIDSVAX® B/E. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01931358
29. Pivotal Phase 2b/3 ALVAC/Bivalent gp120/MF59 HIV Vaccine Prevention Safety and Efficacy Study in South Africa (HVTN702). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02968849
30. Ledgerwood J.E., Coates E.E., Yamshchikov G. i wsp.: Safety, pharmacokinetics and neutralization of the broadly neutralizing HIV-1 human monoclonal antibody VRC01 in healthy adults. Clin. Exp. Immunol., 2015; 182: 289–301
31. Evaluating the Safety and Efficacy of the VRC01 Antibody in Reducing Acquisition of HIV-1 Infection Among Men and Transgender Persons Who Have Sex With Men. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02716675
32. Evaluating the Safety and Efficacy of the VRC01 Antibody in Reducing Acquisition of HIV-1 Infection in Women. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568215
33. Priddy F.H., Lewis D.J.M., Gelderblom H.C. i wsp.: Adeno-associated virus vectored immunoprophylaxis to prevent HIV in healthy adults: a phase 1 randomised controlled trial. Lancet HIV, 2019; 6 (4): e230–e239
34. Baden L.R., Walsh S.R., Seaman M.S. i wsp.: First-in-human randomized, controlled trial of mosaic HIV-1 immunogens delivered via a modified vaccinia Ankara vector. J. Infect. Dis., 2018; 218 (4): 633–644
35. Baden L.R., Karita E., Mutua G. i wsp.: Assessment of the safety and immunogenicity of 2 novel vaccine platforms for HIV-1 prevention: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2016; 164: 313–322
36. Hansen S.G., Piatak M. Jr, Ventura A.B. i wsp.: Immune clearance of highly pathogenic SIV infection. Nature, 2013; 502 (7469): 100–104
37. Choi E., Michalski C.J., Choo S.H. i wsp.: First Phase I human clinical trial of a killed whole-HIV-1 vaccine: demonstration of its safety and enhancement of anti-HIV antibody responses. Retrovirology, 2016; 13 (1): 82