Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Postęp prac nad szczepionką przeciwko HIV

11.03.2020
lek. Justyna Janocha-Litwin, dr n. med. Anna Szymanek-Pasternak
I Oddział Chorób Zakaźnych Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. Gromkowskiego we Wrocławiu, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: AIDS – zespół nabytego niedoboru odporności, HIV – ludzki wirus nabytego niedoboru odporności, MSM – mężczyźni mający kontakty seksualne z mężczyznami

Wprowadzenie

Temat szczepionek przeciwko ludzkiemu wirusowi nabytego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV) budzi emocje i nadzieje od początku pandemii HIV. W ciągu 30 lat od odkrycia tego wirusa, dzięki ogromnym nakładom pracy, zaangażowaniu oraz zainwestowaniu środków finansowych udało się opracować skuteczne leczenie przeciwwirusowe polegające na supresji wiremii oraz profilaktykę lekową przed- i poekspozycyjną. Ciągle trwają jednak badania nad skuteczną szczepionką przeciwko HIV. W niniejszym artykule pragniemy przybliżyć postęp prac w tym kierunku.

Epidemiologia zakażeń HIV

Szacuje się, że od początku epidemii HIV w latach 70. i 80. XX wieku zakażeniu uległo około 77,3 mln ludzi na świecie (59,9–100 mln), z których 35,4 mln (25–49,9 mln) zmarło z powodu chorób związanych z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Według danych z 2017 roku liczba osób HIV-dodatnich wynosi około 36,9 mln (31,1–43,9 mln), w tym 21,7 mln (19,1–22,6 mln) z nich korzysta z terapii przeciwretrowirusowej (antiretroviral therapy – ART). W 2017 roku potwierdzono 1,8 mln (1,4–2,4 mln) nowych zakażeń HIV. W tym samym roku 940 000 osób zmarło z powodu chorób definiujących AIDS. Jednak liczba osób zakażonych HIV jest niedoszacowana. Ocenia się, że 75% osób (55–92%) wie o zakażeniu, a aż 9,4 mln ludzi żyje z HIV, będąc nieświadomym zakażenia.1 Według danych Krajowego Centrum ds. AIDS (KC ds. AIDS) i Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny (NIZP–PZH) w Polsce od początku epidemii (czyli od 1985 r.) do 31 października 2018 roku zakażenie HIV rozpoznano u 23 656 osób, w tym u 3657 z nich potwierdzono AIDS, a 1408 zmarło. W 2018 roku z ART korzystało 11 063 pacjentów.2

Historia wykrycia HIV

Pod koniec lat 70. XX wieku uwagę naukowców zwróciły zachorowania na bardzo rzadkie zapalenie płuc o etiologii Pneumocystis carinii (PCP [aktualna nazwa to Pneumocystis jiroveci]) i mięsaka Kaposiego u młodych, dotychczas zdrowych mężczyzn, które w 1981 roku opisał Michael S. Gottlieb.3 Zachorowania u dotychczas zdrowych ludzi wiązano z zaburzeniami odporności lub czynnikiem infekcyjnym i początkowo nazywano je gay compromise syndrome lub gay related immunodeficiency (GRID), czyli zespół upośledzenia odporności związany z homoseksualizmem, gdyż większość chorych stanowili homoseksualni mężczyźni (aktualnie określani jako mężczyźni mający kontakty seksualne z mężczyznami [men who have sex with men – MSM]).4 W czerwcu 1982 roku opracowano definicję zespołu nabytego niedoboru odporności (acquired immunodeficiency syndrome – AIDS), zastępując nią określenie GRID.5
W latach 1983 i 1984 dwa niezależne zespoły naukowców odkryły nowy gatunek retrowirusa, który wyizolowano z krwi chorych. Nowy patogen otrzymał nazwy: ludzki wirus białaczki komórek T (human T-cell leucemia virus – HTLV-III) oraz wirus związany z limfoadenopatią (lymphoadenopathy associated virus – LAV). W 1986 roku potwierdzono, że jest to ten sam wirus i nazwano go ludzkim wirusem niedoboru odporności – HIV. Pierwsze testy diagnostyczne ELISA wykrywające przeciwciała przeciwko HIV wprowadzono na rynek w 1985 roku, natomiast test potwierdzenia Western blot w 1987 roku.
Dzięki poznaniu dróg zakażenia się wirusem wprowadzono działania profilaktyczne i/lub terapeutyczne ograniczające szerzenie się nowych zachorowań, jednocześnie prowadząc efektywne badania nad lekami oraz szczepionkami.

Przebieg prac dotyczących metod leczenia zakażenia HIV

Pierwsze badania dotyczące leczenia zakażenia HIV rozpoczęto już w 1985 roku, a pierwszy lek – azydotymidynę, nazywaną też zydowudyną – zarejestrowano 2 lata później, czyli w 1987 roku. W związku z ogromnymi oczekiwaniami osób żyjących z HIV, zwiększaniem się liczby osób zakażonych i związanymi z tym problemami socjalnymi, psychologicznymi, epidemiologicznymi oraz ekonomicznymi, amerykański urząd Food and Drug Administration (FDA) przyśpieszył procedury rejestracyjne leków (przed ukończeniem III fazy badań klinicznych), dzięki czemu do 1994 roku zarejestrowano kolejne 3 leki: didanozynę, zalcytabinę i stawudynę.
W 1995 roku zarejestrowano pierwszy lek z grupy inhibitorów proteazy (protease inhibitor – IP) – sakwinawir, a rok później indinawir i ritonawir oraz newirapinę jako przykłady leków z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Przełom nastąpił w 1996 roku w związku opublikowaniem wielu badań dotyczących skuteczności 3-lekowej terapii w supresji wiremii HIV, którą nazwano HAART (highly active antiretroviral therapy).6 W ciągu kolejnych 2 dekad opracowano wiele nowych leków działających na różne etapy replikacji wirusa, a dzięki preparatom złożonym z 3 różnych leków przeciwwirusowych u wielu pacjentów zastosowano uproszczony schemat obejmujący podanie tylko 1 tabletki. Dostępne leki są ciągle udoskonalane pod kątem zmniejszenia liczby długofalowych działań niepożądanych.
Zgodnie z aktualnymi zaleceniami leczenie można uznać za skuteczne, jeśli osiągnięto niewykrywalną wiremię HIV potwierdzoną aktualnie dostępnymi testami o czułości <50 kopii (choć dostępne są też testy o czułości <40 i <20 kopii) oraz uzyskano zwiększenie liczby limfocytów CD4.7,8 Jednak osiągnięcie niewykrywalnej wiremii nie oznacza całkowitej eliminacji HIV. Mimo >30 lat intensywnych badań nie opracowano w pełni skutecznego leczenia, pozwalającego wyeliminować całkowicie wirusa z organizmu (poza 2 wyjątkami, które opisano poniżej). Pacjenci zakażeni HIV muszą do końca życia systematycznie przyjmować leki, aby skutecznie zahamować replikację wirusa.

Szansa na całkowite wyleczenie zakażenia HIV?

W marcu 2019 roku świat obiegły informacje o drugim przypadku całkowitego wyleczenia zakażenia wirusem HIV u człowieka. Pacjent z Londynu (pragnący zachować anonimowość), u którego w 2003 roku zdiagnozowano zakażenie HIV, od 2012 roku był objęty ART. W 2016 roku zachorował na ziarnicę złośliwą (chłoniaka Hodgkina). Po chemioterapii otrzymał przeszczep komórek macierzystych od dawcy z homozygotyczną mutacją koreceptora CCR5-delta 32 (CCR5Δ32/Δ32), która zapewnia ochronę przed zakażeniem HIV (tylko w układzie homozygotycznym). Szacuje się, że nosicielami tej mutacji jest 5–15% populacji w Europie Północnej. Przed przeszczepieniem u opisywanego pacjenta potwierdzono CCR5-tropizm HIV. Przez 16 miesięcy po przeszczepieniu otrzymywał on ART, którą po tym czasie zakończono. W ciągu kolejnych 18 miesięcy obserwacji potwierdzono remisję zakażenia HIV: HIV-1 RNA w osoczu oraz HIV-1 DNA w obwodowych limfocytach T CD4+ jest niewykrywalne (czułość testu <1 kopii/ml).9
Pierwszym pacjentem, u którego wyleczono zakażenie wirusem HIV, jest aktualnie 52-letni Timothy Ray Brown z Kalifornii. Pacjent ten z powodu ostrej białaczki szpikowej przeszedł dwa zabiegi przeszczepienia komórek macierzystych od dawcy z opisaną wyżej mutacją.10
Metody te są bardzo obiecujące, ale ze względu na wysokie koszty i pewne zagrożenia nie można ich stosować u wszystkich pacjentów zakażonych HIV.

Sposoby ochrony przed zakażeniem HIV

Aktualnie ochrona przed zakażeniem HIV polega na stosowaniu metod nieswoistych oraz swoistych (profilaktyka przed- i poekspozycyjna). Nieswoiste metody zapobiegania zakażeniom HIV polegają m.in. na używaniu prezerwatyw, niepodejmowaniu ryzykowanych kontaktów seksualnych, wykonywaniu badania w kierunku HIV przed podjęciem współżycia seksualnego, korzystaniu z programów wymiany igieł, strzykawek i sprzętu dodatkowego, leczeniu substytucyjnym w przypadku uzależnienia od opioidów albo skierowaniu do ośrodka leczenia uzależnień. Profilaktyka poekspozycyjna polega na stosowaniu 3 leków przeciwretrowirusowych przez 28 dni. Należy ją rozpocząć do 72 godzin po ekspozycji na HIV. Profilaktykę poekspozycyjną stosuje się w przypadku gwałtów, przygodnych kontaktów seksualnych bez prezerwatywy lub z pęknięciem prezerwatywy z nieznanym partnerem/partnerką oraz po zakłuciu igłą lub narzędziem chirurgicznym.11
W 2016 roku, po wieloletnich badaniach wprowadzono profilaktykę przedekspozycyjną, którą zaleca się m.in. osobom podejmującym częste kontakty seksualne bez zabezpieczenia oraz stosującym dożylne środki odurzające. Profilaktyka przedekspozycyjna polega na długotrwałym (w zależności od indywidualnej potrzeby), regularnym stosowaniu preparatu tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC), czyli 2 leków przeciwretrowirusowych podawanych raz dziennie. Skuteczność tej metody w zapobieganiu zakażeniom HIV w wyniku kontaktów seksualnych oceniono na 90%, a u osób stosujących narkotyki dożylnie na 70%. Niestety wykazano, że pacjenci stosujący taką profilaktykę częściej zapadają na inne choroby przenoszone drogą kontaktów seksualnych, co tłumaczy się częstszym wykonywaniem badań w tym kierunku.12,13 Niezwykle istotna jest także profilaktyka zakażeń odmatczynych.14
Aktualnie nie ma szczepionki przeciwko HIV, choć jest to niezwykle skuteczna metoda zapobiegania wielu innym chorobom zakaźnym. Poniżej omówimy, dlaczego tak się dzieje i jak zaawansowane są prace nad szczepionkami przeciwko HIV.

Prace nad szczepionką przeciwko HIV

Modele matematyczne wykazały, że szczepionka przeciwko HIV o skuteczności 70%, zapewniająca ochronę przez 5 lat, wprowadzona i szeroko stosowana od 2027 roku zmniejszyłaby liczbę nowych zakażeń HIV o 44% rocznie przez pierwsze 10 lat jej stosowania i o 78% do 2070 roku.15 Opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko HIV jest wyzwaniem z kilku powodów. Po pierwsze, nie jest znany żaden przypadek naturalnej eradykacji zakażenia, w związku z tym nie można w pełni zdefiniować mechanizmów ochrony immunologicznej przed wirusem. Po drugie, HIV jest niezwykle zmiennym wirusem, a różnice w budowie białek otoczki (Env) między poszczególnymi szczepami mogą wynosić 35%. W związku z tym szczepionka aktywna wobec jednego szczepu może nie zapewnić ochrony w przypadku kontaktu z innym szczepem HIV.16

Szczepionka AIDSVAX B/E i AIDSVAX B/B

Pierwsze próby opracowania szczepionki opierały się na założeniu, że – podobnie jak w przypadku innych szczepionek przeciwko chorobom wirusowym (np. wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B, odrze, ospie wietrznej) – odporność na zakażenie uzyskuje się dzięki wytworzeniu swoistych przeciwciał przeciwko wirusowi (przeciwciała anty-HIV). Przeprowadzono 2 badania: VAX003 i VAX004 (p. tab.). W ramach badania VAX003 przeprowadzonego w Tajlandii, grupie około 2500 osób używających dożylnych środków odurzających podano szczepionkę AIDSVAX B/E (2-walentna szczepionka zawierająca rekombinowane białka otoczki HIV podtypów B i CRF01_AE). Natomiast badanie VAX004 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych i Holandii w grupie 5400 MSM i kobiet z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych z użyciem szczepionki AIDSVAX B/B (również 2-walentna szczepionka zawierająca rekombinowane białka otoczki dwóch różnych szczepów HIV należących do podtypu B). Wyniki obu tych badań były zaskakujące, ponieważ szczepionki stymulowały produkcję przeciwciał anty-HIV w dużych mianach, jednak nie zmniejszało to ryzyka zakażenia HIV. Skuteczność szczepionki AIDSVAX B/E, w porównaniu z placebo, oceniono na zaledwie 0,1%,17 a szczepionki AIDSVAX B/B na 6%.18

Tabela. Wybrane zakończone i trwające badania z randomizacją dotyczące oceny immunogenności i/lub skuteczności różnych szczepionek przeciwko HIV
Autor, rok publikacji/ numer rejestracyjny badania Akronim badania Kraj/Region Metodyka Populacja Rodzaj szczepionki, schemat szczepienia Główny punkt końcowy Wyniki/uwagi
Pitisuttithum i wsp., 2006 VAX003 Tajlandia RCT, faza I/II, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 2546 osób (94% mężczyźni) w wieku 20–59 lat stosujących dożylne środki odurzające AIDSVAX B/E (szczepionka 2-walentna zawierająca rekombinowane białka otoczki HIV-1 podtypów B i CRF01_AE); 7 dawek i.m. w schemacie 0, 1, 6, 12, 18, 24 i 36 mies. zakażenie HIV-1 szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV-1
Flynn i wsp., 2005 VAX004 Stany Zjednoczone i Holandia RCT, faza III, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 5403 MSM (94%) i heteroseksualnych kobiet z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych w wieku 18–62 lat AIDSVAX B/B (szczepionka 2-walentna zawierająca rekombinowane białka otoczki dwóch różnych szczepów HIV-1 należących do podtypu B); 7 dawek i.m. w schemacie 0, 1, 6, 12, 18, 24 i 30 mies. zakażenie HIV-1 szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV-1
Buchbinder i wsp., 2008; Duerr i wsp., 2012 STEP Ameryka Północna, Ameryka Południowa, Australia RCT, II faza, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 3000 MSM i kobiet z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych w wieku 18–45 lat MRKAd5 HIV-1 (szczepionka oparta na wektorze wirusowym [adenowirus 5, Ad5] zawierającym gen gag, nefpol HIV-1); 3 dawki i.m. w schemacie 0, 1, 6 mies. zakażenie HIV-1 szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV; zaobserwowano większe ryzyko zakażenia HIV-1 w podgrupie mężczyzn z markerami serologicznymi przebytego zakażenia Ad5; badanie przerwano
Gray i wsp., 2011 HVTN 503/Phambili Afryka Południowa RCT, faza IIb, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 801 heteroseksualnych mężczyzn i kobiet MRKAd5 HIV-1; 3 dawki i.m. w schemacie 0, 1, 6 mies. zakażenie HIV-1 szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV-1; badanie przerwano
Rerks-Ngarm i wsp., 2009 RV144 Tajlandia RCT, faza III, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo, okres obserwacji 3,5 roku 16 402 zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku 18–30 lat ALVAC-HIV (rekombinowany wektor wirusa ospy ptasiej zawierający gen GagPro oraz Env) + AIDSVAX B/E;
5 dawek: 3 dawki szczepionki ALVAC-HIV w schemacie 0, 2, 12 tyg. + 2 dawki szczepionki AIDSVAX B/E w schemacie 12 i 24 tyg.
zakażenie HIV-1 oraz wczesna wiremia szczepionka zmniejszała ryzyko zakażenia HIV-1 o 31,2% (95% CI: 1,1–52,1)
Hammer i wsp., 2013 HVTN 505 Stany Zjednoczone RCT, faza IIb, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 2496 MSM w wieku 18–50 lat szczepionka DNA (szczepionka plazmidowa zawierająca DNA kodujące białka Gag, Pol, Nef i Env) oraz rAd5 (wektor adenowirusowy z genami kodującymi białka Gag-Pol i Env kilku szczepów HIV); 3 dawki szczepionki DNA i.m. w schemacie 0, 4, 8 tyg. + 1 dawka rAd5 i.m. w 24. tyg. zakażenie HIV szczepionka nie zapobiegała zakażeniu HIV
NCT01435135 RV305 Tajlandia RCT, II faza, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 162 mężczyzn i kobiet w wieku ≥18 lat, którzy otrzymali 4 dawki ALVAC-HIV w ramach badania RV144 ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 0, 6 mies.
lub
ALVAC-HIV i.m. w schemacie 0, 6 mies. lub
AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 0, 6 mies.
immunogenność planowane zakończenie badania w grudniu 2019 r.
NCT01931358 RV306 Tajlandia RCT, II faza, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 360 mężczyzn i kobiet w wieku 20–40 lat z grupy małego ryzyka zakażenia ALVAC-HIV oraz AIDSVAX B/E w różnych schematach, m.in.:
– ALVAC-HIV 2 dawki i.m. w schemacie 0, 4 tyg., a następnie ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 12, 24 tyg.
– ALVAC-HIV 2 dawki i.m. w schemacie 0, 4 tyg., a następnie ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E i.m. w schemacie 12, 24, 48 tyg.
immunogenność planowane zakończenie badania w grudniu 2019 r.
NCT02968849 HVTN 702 Afryka Południowa RCT, faza IIb/III, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 5400 kobiet i mężczyzn w wieku 18–35 lat z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych ALVAC-HIV oraz szczepionka 2-walentna gp120/MF59 przeciwko podtypowi C HIV; ALVAC-HIV 2 dawki i.m. w schemacie 0, 1 mies., a następnie ALVAC-HIV + szczepionka 2-walentna gp120/MF59 przeciwko podtypowi C HIV i.m. w schemacie 3, 6, 12 mies. zakażenie HIV-1 trwa nabór do badania; planowane zakończenie badania w lipcu 2021 r.
NCT02716675 HVTN 704/HPTN 085 Ameryka Północna i Południowa, Szwajcaria RCT, faza IIb, poczwórnie ślepa próba, kontrola placebo 2700 MSM w wieku 18–50 lat immunizacja bierna; przeciwciała neutralizujące VRC01 bnAb i.v. w dawce 10 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. co 8 tyg. przez 72 tyg. zakażenie HIV, zdarzenia niepożądane planowane zakończenie badania w październiku 2020 r.
NCT02568215 HVTN 703/HPTN 081 Afryka Subsaharyjska RCT, faza IIb, poczwórnie ślepa próba, kontrola placebo 1900 heteroseksualnych kobiet w wieku 18–50 lat z grup ryzyka transmisji drogą kontaktów seksualnych immunizacja bierna;
przeciwciała neutralizujące VRC01 bnAb i.v. w dawce 10 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. co 8 tyg. przez 72 tyg.
zakażenie HIV, zdarzenia niepożądane planowane zakończenie badania w październiku 2020 r.
Priddy i wsp., 2019 Wielka Brytania RCT, faza I, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo, 48 tyg. obserwacji 21 mężczyzn w wieku 18–49 lat AAV1-PG9DP (rekombinowany wektor wirusowy kodujący przeciwciała PG9) i.m. tolerancja i bezpieczeństwo; ekspresja przeciwciał PG9 w surowicy nie wykryto znamiennego miana przeciwciał PG9 w surowicy
Baden i wsp., 2018 MENSCH Stany Zjednoczone RCT, faza I, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 25 mężczyzn i kobiet (80%) w wieku 19–49 lat MVA (2-walentna szczepionka mozaikowa z wektorem zmodyfikowanego wirusa krowianki); 2 dawki i.m. w schemacie 0, 12 tyg. tolerancja i bezpieczeństwo; immunogenność szczepionka indukowała komórkową i humoralną odpowiedź immunologiczną
Choi i wsp., 2017 SAV-CT01 Stany Zjednoczone RCT, faza I, podwójnie ślepa próba, kontrola placebo 33 mężczyzn i kobiet w wieku 18–50 lat zakażonych HIV-1 w trakcie HAART SAV001 (szczepionka zawierająca całe cząstki zabitego HIV); 1 dawka i.m. immunogenność i bezpieczeństwo szczepionka była bezpieczna i indukowała odpowiedź immunologiczną
Opracowano na podstawie 17., 18., 20., 21., 24., 25., 27., 29., 33., 34. i 37. pozycji piśmiennictwa
analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza mITT – zmodyfikowana analiza ITT, MSM – mężczyźni mający kontakty seksualne z mężczyznami, RCT – badanie z randomizacją

Szczepionka MRKAd5 HIV

Rozczarowujące wyniki badań VAX003 i VAX004 oraz obserwacje dotyczące znaczenia odpowiedzi komórkowej w kontrolowaniu replikacji wirusa u makaków i tzw. elite controllers (osób zakażonych HIV, które mimo braku leczenia przez lata utrzymują replikację wirusa HIV na niskim poziomie i nie dochodzi u nich do rozwoju AIDS) skierowały uwagę naukowców na szczepionki, które wzbudzałyby odpowiedź T-komórkową przeciwko HIV.15 Co więcej glikoproteiny otoczki, będące celem przeciwciał szczepionkowych, są najbardziej zmiennymi białkami HIV (p. powyżej). Natomiast celem odpowiedzi komórkowej mogą być bardziej stabilne białka wewnętrzne wirusa (Nef, Gag, Pol).19 Na tych założeniach oparto badania STEPPhambili (p. tab.). Badanie STEP20 przeprowadzono w Ameryce Północnej i Południowej, obejmując nim MSM i kobiety z grup ryzyka zakażenia HIV, a badanie Phambili21 w Afryce Południowej wśród heteroseksualnych kobiet i mężczyzn. Testowana szczepionka MRKAd5 HIV oparta była na wektorze wirusowym (adenowirus 5, Ad5) zawierającym geny gag, nef oraz pol HIV i nie miała potencjału stymulowania odpowiedzi humoralnej przeciwko białkom otoczki Env. Pierwsze wyniki tych badań były obiecujące – obserwowano dobrą immunogenność szczepionki. Jednak szybko okazało się, że mimo to szczepienie nie tylko nie zmniejsza ryzyka zakażenia HIV, ale nawet je zwiększa u mężczyzn, u których w momencie rozpoczęcia badania obserwowano wskaźniki serologiczne przebytego zakażenia adenowirusem 5.22 Obserwacja ta przyczyniła się do wcześniejszego zakończenia badania. Nie wiadomo do końca, dlaczego mężczyźni wcześniej zakażeni adenowirusem 5 byli bardziej narażeni na zakażenie HIV. Jedna z hipotez mówi, że ponowna stymulacja antygenami wektorowego adenowirusa 5 powodowała duży napływ do błon śluzowych komórek T CD4+, które były łatwym celem dla HIV.23 To negatywne doświadczenie sprawiło, że do kolejnych badań nad szczepionką przeciwko HIV z użyciem wektora Ad5 włączano tylko osoby seronegatywne pod względem zakażenia tym wirusem.

Szczepionka plazmidowa i wektor adenowirusowy

Kolejnym krokiem była próba stworzenia szczepionki generującej odpowiedź zarówno komórkową, jak i humoralną. W badaniu HVTN 505 (p. tab.) testowano schemat złożony ze szczepienia podstawowego obejmującego 3 dawki szczepionki plazmidowej zawierającej DNA kodujące białka Gag, Pol, Nef i Env oraz dawki uzupełniającej zawierającej wektor adenowirusowy z genami kodującymi białka Gag-Pol i Env kilku szczepów HIV. To badanie również zakończono przedwcześnie ze względu na nieskuteczność badanego schematu.16,19,24

Badanie RV144 i pierwsze optymistyczne wyniki

Jedynym badaniem III fazy oceniającym skuteczność szczepionki przeciwko HIV, jakie do tej pory ukończono, jest badanie RV144 (p. tab.), w którym stymulowano odpowiedź komórkową i humoralną. Badanie to przeprowadzono w Tajlandii w grupie około 16 000 osób. Schemat szczepienia obejmował 4 dawki szczepienia podstawowego preparatem ALVAC-HIV (rekombinowany wektor wirusa ospy ptasiej zawierający geny GagPro oraz Env) oraz 2 dodatkowe dawki szczepionki AIDSVAX B/E, której skład opisano powyżej.21,25,30 Jak dotąd badanie RV144 jest jedynym badaniem, w którym wykazano skuteczność szczepionki przeciwko HIV w zapobieganiu zakażeniu, choć nie do końca na zadowalającym poziomie. Przez pierwszych 12 miesięcy wynosiła ona 60%, a po 3,5 roku zmniejszyła się do 31%.21,25 Taka skuteczność była zbyt mała, aby móc zarejestrować szczepionkę i wprowadzić ją na rynek, jednak koncept wektora ospy ptasiej oraz schematu opartego na szczepieniu podstawowym i uzupełniającym jest wykorzystywany do projektowania kolejnych badań nad szczepionką przeciwko HIV.19 Co ciekawe, szczepionki w badaniu RV144 nie indukowały dużych stężeń przeciwciał neutralizujących przeciwko HIV, ale indukowały powstawanie przeciwciał, które stymulowały zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową (antibody-dependant cellular cytotoxicity – ADCC).26

Aktualne kierunki poszukiwań skutecznej szczepionki przeciwko HIV

Badania oparte na wynikach projektu RV144

Doświadczenia zdobyte w czasie realizacji projektu RV144 wykorzystano w badaniu prowadzonym przez grupę Pox-Protein Public-Private Partnership (P5) w populacji Afryki Południowej. Grupę P5 tworzą sponsorzy, producenci szczepionek i naukowcy, którzy postawili sobie za cel opracowanie szczepionki o 3-letniej skuteczności na poziomie co najmniej 50%.16,19 Jak dotąd przeprowadzono badanie RV30527 i RV30628 (p. tab.), w ramach których podawano dodatkowe dawki szczepionek ALVAC-HIV i/lub AIDSVAX B/E osobom wcześniej uczestniczącym w badaniu RV144 (RV305) lub do tej pory nieszczepionym i otrzymującym szczepienie podstawowe w ramach nowego badania klinicznego (RV306). Wyniki badania RV305 wskazują, że po podaniu pierwszej z dwóch dodatkowych dawek szczepionki stężenia przeciwciał anty-HIV istotnie się zwiększały, jednak po 6 miesiącach obserwowano ich ponowne zmniejszenie. Po podaniu kolejnej dawki stężenia przeciwciał się zwiększały, choć do mniejszych wartości niż po pierwszej dawce.21 Wyniki badania RV306 również wskazują, że dodatkowe dawki szczepionek mogą poprawić odpowiedź przeciwko HIV.21,28 Kulminacją działań P5 jest badanie HVTN 702 (III faza), do którego rekrutację rozpoczęto w 2016 roku (p. tab.). Celem tego badania jest ocena skuteczności schematu szczepienia identycznego jak w badaniu RV144, jednak z wykorzystaniem szczepionki o składzie dostosowanym do szczepów HIV krążących w Afryce Południowej. Zakończenie badania zaplanowano na 2021 rok.19,29

Przeciwciała neutralizujące i bierna immunizacja

Przeciwciała neutralizujące (broadly neutralizing antibodies – bnAb) wykrywa się u 20–30% osób zakażonych HIV po około 2–4 latach trwania zakażenia. Mają one zdolność do neutralizowania różnych, krążących we krwi szczepów HIV, choć oczywiście nie prowadzą do eradykacji wirusa.16 Głównym celem bnAb są różne fragmenty glikoprotein gp-120 i gp-41 otoczki wirusa. Skuteczność bnAb w biernym zapobieganiu zakażeniu małpim wirusem niedoboru odporności (simian immunodeficiency virus – SIV) wykazano w badaniach na makakach. Ponadto w badaniu klinicznym I fazy wykazano, że podskórne i dożylne podawanie bnAb jest bezpieczne i dobrze tolerowane.30
Aktualnie w toku są 2 badania III fazy oceniające skuteczność bnAb u ludzi: HVTN 704/HPTN 08531 prowadzone w Stanach Zjednoczonych i Ameryce Południowej oraz HVTN 703/HPTN 08132 prowadzone w Afryce Subsaharyjskiej (p. tab.). Zakończenie obu badań zaplanowano na 2020 rok.
Wiadomo jednak, że bierna immunizacja przeciwciałami neutralizującymi, nawet jeśli okaże się skuteczna w zapobieganiu transmisji HIV, będzie bardzo trudna do szerokiego stosowania w praktyce ze względu na wysoki koszt produkcji przeciwciał i potrzebę wykonywania powtarzalnych wstrzyknięć, do których wymagany jest specjalistyczny sprzęt, często trudno osiągalny w ubogich rejonach świata. Dlatego prowadzi się badania nad preparatami zawierającymi wektory wirusowe z wbudowanymi genami kodującymi bnAb, które można podawać domięśniowo i w ten sposób zapewnić długotrwałą syntezę przeciwciał przeciwko HIV. Niedawno opublikowano wyniki pierwszego badania I fazy, w którym 21 ochotnikom podano domięśniowo wektor wirusowy zawierający geny kodujące przeciwciała PG9. Postępowanie takie okazało się bezpieczne i było dobrze tolerowane. W mięśniach ochotników wykryto mRNA dla bnAb, jednak przeciwciała były obecne we krwi w ilościach śladowych.33 Mimo braku sukcesu autorzy badania nie porzucają zupełnie pomysłu na ten rodzaj szczepionki, uważając, że należy kontynuować poszukiwania z wykorzystaniem innych podtypów wektorów wirusowych, innych typów bnAb i większych dawek szczepionki.

Szczepionki mozaikowe

Wszystkie dotychczasowe szczepionki przeciwko HIV ocenione pod względem skuteczności oparte były na szczepach swoistych dla danego regionu świata, w którym prowadzono badania. Ideą szczepionek mozaikowych jest indukowanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym szczepom HIV, optymalnie tak, aby jedną szczepionkę można było stosować na całym świecie.16 Szczepionki mozaikowe są preparatami poliwalentnymi, opartymi na naturalnych sekwencjach immunogenów, jednak – dzięki technikom bioinformatycznym – wzbogaconymi o dodatkowe epitopy potencjalnie występujące na świecie, aby jedna szczepionka mogła pokryć jak najwięcej różnych szczepów HIV. Niedawno opublikowano wyniki pierwszego na świecie badania klinicznego I fazy oceniającego immunogenność szczepionki mozaikowej, dla której wektorem był zmodyfikowany wirus krowianki (modified vaccinia Ankara – MVA [p. tab]). Szczepionka MVA okazała się bezpieczna, dobrze tolerowana i co najważniejsze wykazano, że indukuje odpowiedź zarówno komórkową, jak i humoralną przeciwko różnym szczepom HIV.34 Jednak są to dopiero wyniki badania I fazy, nie oceniono jeszcze, czy szczepionka ta rzeczywiście chroni przed zakażeniem HIV.

Nowe wektory wirusowe

Rozczarowujące wyniki badania STEP z wirusowym wektorem Ad5, w przypadku którego stwierdzono zwiększone ryzyko zakażenia HIV u osób wcześniej zakażonych adenowirusem 5, były bodźcem do poszukiwania nowych wektorów, m.in. z użyciem rzadkich serotypów adenowirusów (Ad26 i Ad35).16 W jednym z badań I fazy wykazano, że szczepionka z wektorami Ad26 i Ad35 wywoływała zarówno odpowiedź komórkową, jak i humoralną, i co ważne, nie wykazano, aby cechy przebytego wcześniej zakażenia adenowirusami 26 i/lub 35 wpływały na bezpieczeństwo lub immunogenność szczepionki.35 Jednak to również było dopiero badanie I fazy. Jak dotąd nie sprawdzano, czy szczepionka rzeczywiście chroni przed zakażeniem HIV, również osoby seropozytywne pod względem zakażenia Ad26 lub Ad35.
Interesujące będą jeszcze nieopublikowane wyniki 2 badań dotyczących bezpieczeństwa i immunogenności z użyciem adenowirusa 4 jako wektora wykazującego ekspresję białek Gag i Env HIV.16 Szczepionki te są tym ciekawsze, że podawane były drogą donosową i doustną.
W konstrukcji szczepionki przeciwko HIV rozważa się także wykorzystanie wektora wirusa cytomegalii (CMV). Na razie jednak wyniki badań pochodzą wyłącznie z doświadczeń na zwierzętach, nie testowano jeszcze możliwości wykorzystania tego wektora u ludzi.19 U około 50% makaków, którym podawano szczepionkę przeciwko SIV na wektorze CMV, obserwowano długotrwałą kontrolę wiremii SIV. Co ciekawe, stwierdzono, że odpowiedź przeciwwirusowa miała charakter komórkowy, zależny od limfocytów T CD8+, a nie humoralny. Wydaje się, że szczepionka ta nie chroniła całkowicie przed zakażeniem, ponieważ wykrywano okresowo niewielką wiremię SIV, jednak wirus po jakimś czasie był eliminowany.36

Szczepionka z użyciem całego, zabitego HIV

W badaniu opublikowanym w 2016 roku testowano szczepionkę, która zawierała całe wiriony zabitego HIV (p. tab.).37 Aby mieć pewność, że wirus będzie bezpieczny, najpierw poddano go genetycznej modyfikacji, usuwając gen nef, a następnie inaktywacji chemicznej i fizycznej (za pomocą promieniowania gamma). Badanie pod mikroskopem elektronowym ujawniło, że mimo tych zabiegów wirion miał strukturę identyczną z naturalną i był immunogenny, powodując agregację limfocytów T. Jednocześnie udowodniono, że jest nieszkodliwy – nie obserwowano jego replikacji w wielu powtarzanych testach in vitro. Mimo tych obiecujących wyników pod względem immunogenności i bezpieczeństwa autorzy badania uzyskali zgodę komisji bioetycznej jedynie na przeprowadzenie badania u osób już zakażonych HIV. U pacjentów tych zaobserwowano istotne zwiększenie stężenia przeciwciał anty-HIV po domięśniowym podaniu szczepionki, co sugeruje jej dobrą immunogenność i jest bazą do projektowania kolejnych badań nad szczepionką z użyciem zabitych wirionów HIV.26,37

Podsumowanie

W ciągu ostatnich lat nastąpił istotny postęp w poszukiwaniu szczepionki przeciwko HIV, chociaż wiele badań zakończyło się porażką. Aktualnie oczekuje się na wyniki najbardziej zaawansowanego badania III fazy – HVTN 702. Obiecujące wyniki niektórych badań I i II fazy, m.in. nad szczepionkami mozaikowymi i przeciwciałami neutralizującymi (immunizacja bierna), dają nadzieję na stworzenie w ciągu najbliższych lat skutecznej szczepionki przeciwko HIV.

Piśmiennictwo:

1. UNAIDS. www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (cyt. 30.04.2019)
2. Krajowe Centrum ds. AIDS (KC ds. AIDS). www.aids.gov.pl/hiv_aids/450-2-2/ (cyt. 30.04.2019)
3. Gottlieb M.S.: Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N. Engl. J. Med., 1981; 305: 1425–1431
4. Brennan R.O., Durack D.T.: Gay compromise syndrome. Lancet, 1981; 2: 1338–1339
5. CDC. Current trends update of acquired immune deficiency syndrome (AIDS) – United States. MMWR, 1982; 31: 513–514
6. Palmisano L., Vella S.: A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection: success and challanges. Ann. Ist. Sanita, 2011; 47 (1): 44–48
7. Rodger A.J, Cambiano V., Bruum T. i wsp.: Sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferent couples when the HIV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy. JAMA, 2016; 316 (2): 171–181
8. Eisinger R.W., Dieffenbach C.W., Fauci A.S.: HIV viral load and transmissibility of HIV infection: undetectable equals untransmittable. JAMA, 2019; 321 (5): 451–452
9. Gupta R.K., Abdul-Jawad S., McCoy L.E.: HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature, 2019; 568 (7751): 244–248
10. Hutter G., Nowak D., Mossner M. i wsp.: Long-term control of HIV by CCR5 delta32/delta32 stem-cell transplantation. N. Eng. J. Med., 2009; 360: 692–698
11. Rymer W., Beniowski M., Mularska E.: Profilaktyka poekspozycyjna po narażeniu na zakażenie HIV, HBV, HCV. (W:) Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2018. Warszawa, Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, 2018: 43–49
12. Szetela B., Gąsiorowski J., Łapiński Ł.: Profilaktyka przedekspozycyjna zakażenia HIV. (W:) Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2018. Warszawa, Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, 2018: 38–42
13. Grant R.M., Lama J.R., Anderson P.L. i wsp., for the iPrEx study team: Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 2587–2599
14. Jankowska M., Lemańska M.: Profilaktyka transmisji wertykalnej HIV u ciężarnej. (W:) Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2018. Warszawa, Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, 2018: 54–60
15. Harmon T.M., Fisher K.A., McGlynn M.G. i wsp.: Exploring the potential health impact and cost-effectiveness of AIDS vaccine within a comprehensive HIV/AIDS response in low- and middle-income countries. PLoS One, 2016; 11 (1):e0146387
16. Hsu D.C., O’Connell R.J.: Progress in HIV vaccine development. Hum. Vaccin Immunother., 2017; 13 (5): 1018–1030
17. Pitisuttithum P., Gilbert P., Gurwith M. i wsp.: Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J. Infect. Dis., 2006; 194 (12): 1661–1671
18. Flynn N.M., Forthal D.N., Harro C.D. i wsp.: Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J. Infect. Dis., 2005; 191 (5): 654–665
19. Cohen K.W., Frahm N.: Current views on the potential for development of a HIV vaccine. Expert Opin. Biol. Ther., 2017; 17 (3): 295–303
20. Buchbinder S.P., Mehrotra D.V., Duerr A. i wsp.: Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet, 2008; 372: 1881–1893
21. Gray G.E., Allen M., Moodie Z. i wsp.: Safety and efficacy of the HVTN 503/Phambili study of a clade-B-based HIV-1 vaccine in South Africa: a double-blind, randomised, placebo-controlled test-of-concept phase 2b study. Lancet Infect. Dis., 2011; 11: 507–515
22. Duerr A., Huang Y., Buchbinder S. i wsp.: Extended follow-up confirms early vaccine-enhanced risk of HIV acquisition and demonstrates waning effect over time among participants in a randomized trial of recombinant adenovirus HIV vaccine (Step Study). J. Infect. Dis., 2012; 206 (2): 258–266
23. Benlahrech A., Harris J., Meiser A. i wsp.: Adenovirus vector vaccination induces expansion of memory CD4 T cells with a mucosal homing phenotype that are readily susceptible to HIV-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 19940–19945
24. Hammer S.M., Sobieszczyk M.E., Janes H. i wsp.: Efficacy trial of a DNA/rAd5 HIV-1 preventive vaccine. N. Engl. J. Med., 2013; 369: 2083–2092
25. Rerks-Ngarm S., Pitisuttithum P., Nitayaphan S.: Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N. Engl. J. Med., 2009; 361: 2209–2220
26. Kang C.Y., Gao Y.: Killed whole-HIV vaccine; employing a well established strategy for antiviral vaccines. AIDS Res. Ther., 2017; 14 (1): 47
27. Study of Late Boost Strategies for HIV-uninfected Participants From Protocol RV 144. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01435135
28. Study of Boosting Strategies After Vaccination With ALVAC-HIV and AIDSVAX® B/E. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01931358
29. Pivotal Phase 2b/3 ALVAC/Bivalent gp120/MF59 HIV Vaccine Prevention Safety and Efficacy Study in South Africa (HVTN702). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02968849
30. Ledgerwood J.E., Coates E.E., Yamshchikov G. i wsp.: Safety, pharmacokinetics and neutralization of the broadly neutralizing HIV-1 human monoclonal antibody VRC01 in healthy adults. Clin. Exp. Immunol., 2015; 182: 289–301
31. Evaluating the Safety and Efficacy of the VRC01 Antibody in Reducing Acquisition of HIV-1 Infection Among Men and Transgender Persons Who Have Sex With Men. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02716675
32. Evaluating the Safety and Efficacy of the VRC01 Antibody in Reducing Acquisition of HIV-1 Infection in Women. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568215
33. Priddy F.H., Lewis D.J.M., Gelderblom H.C. i wsp.: Adeno-associated virus vectored immunoprophylaxis to prevent HIV in healthy adults: a phase 1 randomised controlled trial. Lancet HIV, 2019; 6 (4): e230–e239
34. Baden L.R., Walsh S.R., Seaman M.S. i wsp.: First-in-human randomized, controlled trial of mosaic HIV-1 immunogens delivered via a modified vaccinia Ankara vector. J. Infect. Dis., 2018; 218 (4): 633–644
35. Baden L.R., Karita E., Mutua G. i wsp.: Assessment of the safety and immunogenicity of 2 novel vaccine platforms for HIV-1 prevention: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2016; 164: 313–322
36. Hansen S.G., Piatak M. Jr, Ventura A.B. i wsp.: Immune clearance of highly pathogenic SIV infection. Nature, 2013; 502 (7469): 100–104
37. Choi E., Michalski C.J., Choo S.H. i wsp.: First Phase I human clinical trial of a killed whole-HIV-1 vaccine: demonstration of its safety and enhancement of anti-HIV antibody responses. Retrovirology, 2016; 13 (1): 82

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań