Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: 40 lat doświadczeń

Tłumaczył: dr n. med. Dariusz Stencel
Komentarz: prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn, Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: CDC – Center for Disease Control and Prevention, CpG (cytosine phosphoguanine) – dinukleotydy cytydyna-fosforan-guanozyna, DTaP (diphtheria-tetanus-acellular pertussis) – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), HAV (hepatitis A virus) – wirus zapalenia wątroby typu A, HBV (hepatitis B virus) – wirus zapalenia wątroby typu B, HBIG (hepatitis B immunoglobulin) – swoista immunoglobulina przeciwko WZW typu B, HBcAg (hepatitis B core antigen) – antygen rdzeniowy HBV, HBeAg (hepatitis B e antigen) – antygen „e” HBV, HBsAg (hepatitis B surface antigen) – antygen powierzchniowy HBV, HCC (hepatocellular carcinoma) – rak wątrobowokomórkowy, HDV (hepatitis D virus) – wirus zapalenia wątroby typu D, Hib – Haemophilus influenzae typu b, HIV (human immunodeficiency virus) – ludzki wirus niedoboru odporności, IPV (inactivated polio vaccine) – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, LBW (low birth weight) – mała urodzeniowa masa ciała, MSM (men who have sex with men) – mężczyźni utrzymujący kontakty seksualne z mężczyznami, MTCT (mother-to-child transmission) – transmisja z matki na dziecko, NChZJ – nieswoiste choroby zapalne jelit, PChN – przewlekła choroba nerek, PLWH (people living with human immunodeficiency virus) – osoby zakażone HIV, PWID (people who inject drugs) – osoby przyjmujące środki odurzające we wstrzyknięciach, TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworu, VLP (virus-like particle) – cząsteczki wirusopodobne, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Translated from Mironova M., Ghany M. G. Hepatitis B Vaccine: Four Decades on. Vaccines. 2024; 12 (4):439. https://doi.org/10.3390/vaccines12040439. © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Wprowadzenie

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest główną przyczyną rozwoju przewlekłej choroby wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC) na świecie. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) przewlekłe zakażenie HBV występuje u 296 milionów osób, a co roku notuje się 820 000 zgonów związanych z tym zakażeniem.¹

Dostępne są skuteczne metody leczenia, żadna z nich nie prowadzi jednak do wyleczenia. Skuteczna i bezpieczna szczepionka przeciwko WZW typu B dostępna jest od 1980 roku, jednak częstość występowania przewlekłego zakażenia HBV nie zmniejszyła się istotnie. Powszechne szczepienie zapobiega wertykalnej i horyzontalnej transmisji HBV, zmniejsza zachorowalność i umieralność z powodu przewlekłego WZW typu B i jest efektywne kosztowo. Może też zapobiegać zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV) i rozwojowi HCC, szczególnie u dzieci. Szczepionkę przeciwko WZW typu B uważa się za jedną z pierwszych szczepionek przeciwnowotworowych. Chociaż szczepienie to uwzględniono w programach szczepień w 190 krajach na świecie, nadal zbyt mały odsetek dzieci otrzymuje pierwszą dawkę szczepionki zaraz po urodzeniu.

W niniejszym artykule przeglądowym omówiono rozwój szczepionki przeciwko WZW typu B, jej różne rodzaje i schematy podawania, wytyczne dotyczące szczepienia przeciwko temu zakażeniu (w tym w szczególnych populacjach), czas utrzymywania się ochrony poszczepiennej i zmutowane warianty wirusa, które umykają odporności poszczepiennej, a także postęp w eliminacji WZW typu B od momentu rozpoczęcia szczepień.

HBV oraz WZW typu B

HBV jest wirusem DNA (częściowo dwuniciowym) z rodziny Hepadnaviridae. Cały wirion (cząstka Dane’a) ma kulistą strukturę o średnicy około 42 nm zbudowaną z 2 powłok. W mikroskopie elektronowym mogą być widoczne 2 mniejsze cząstki – kuliste i nitkowate, składające się z antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) połączonego z lipidami gospodarza, ale pozbawione wirusowego DNA. Z tego powodu cząsteczki te są niezakaźne i znacznie liczniejsze niż zakaźne cząstki Dane’a. Genom wirusa obejmuje 4 zachodzące na siebie otwarte ramki odczytu, które kodują 7 białek wirusowych: rdzeń, polimerazę, antygen e, antygen powierzchniowy duży, środkowy i mały oraz białko x. Głównym miejscem replikacji HBV są hepatocyty. Replikacja zachodzi poprzez pośredni RNA, a genom wirusa może się integrować z genomem gospodarza. Na podstawie zmienności sekwencji genu powierzchniowego wyróżnia się 8 dobrze poznanych genotypów, które oznaczono literami A–H, i 2 dodatkowe prawdopodobne genotypy I i J. Istnieją 4 serotypy HBV: adw, ayw, ayr i adr. Wszystkie zawierają wspólną determinantę „a”, która jest celem przeciwciał neutralizujących (anty-HBs). Wyjaśnia to szeroki zakres ochrony po podaniu szczepionki przeciwko WZW typu B.^2-4

HBV jest patogenem przenoszonym przez krew. Możliwa jest transmisja wertykalna, określana również jako transmisja z matki na dziecko (MTCT), lub horyzontalna – przez kontakt ze skażoną krwią lub płynami ustrojowymi między małymi i starszymi dziećmi, domownikami, podczas stosunku seksualnego lub przyjmowania środków odurzających we wstrzyknięciach – a także transmisja wewnątrzszpitalna.⁵ W regionach o dużym rozpowszechnieniu HBV obserwuje się różnice geograficzne w sposobie jego transmisji. W Azji dominuje transmisja wertykalna z powodu częstego występowania antygenu e HBV (HBeAg) u kobiet w wieku rozrodczym, podczas gdy w Afryce Subsaharyjskiej przeważa transmisja horyzontalna między małymi i starszymi dziećmi, przy czym do większości zakażeń dochodzi w wieku szkolnym. W regionach o małym rozpowszechnieniu HBV dominuje transmisja horyzontalna. Początkowo zakażenie zwykle przebiega bezobjawowo i bez żółtaczki, zwłaszcza w przypadku zakażeń wertykalnych. U około 30% dorosłych może występować żółtaczka; ostra niewydolność wątroby jest rzadka, ale dotyczy zarówno dorosłych, jak i dzieci.^6,7 Rozwój przewlekłego zakażenia zależy od wieku – występuje u >90% niemowląt, 30% dzieci w wieku <5 lat i <10% dorosłych. Szacuje się, że 25% osób z przewlekłym zakażeniem HBV jest narażonych na rozwój marskości wątroby.⁸ W przypadku marskości wątroby ryzyko rozwoju HCC wynosi 2–4% rocznie. Warto podkreślić, że około 20% przypadków HCC dotyczy pacjentów bez marskości wątroby.⁹

Rozwój szczepionki przeciwko WZW typu B

Blumberg i Millman jako pierwsi przedstawili w 1969 roku koncepcję opracowania szczepionki przeciwko WZW typu B przy użyciu HBsAg pochodzącego z osocza ludzkiego.¹⁰ Na początku lat 70. XX wieku Krugman i wsp. analizowali skuteczność oczyszczonego, inaktywowanego termicznie osocza zawierającego HBsAg uzyskanego z krwi osób HBsAg-dodatnich. Skuteczność osocza wynosiła 70%, przy czym 2 inokulacje zapewniały większą ochronę w porównaniu z 1.¹¹ Purcell i Gerin z National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Hilleman z Merck oraz Maupas z Institute de Virologie de Tours niezależnie od siebie wyizolowali i oczyścili HBsAg z osocza osób HBsAg-dodatnich oraz przeanalizowali jego immunogenność i skuteczność u szympansów.^12-14 Ostatecznie pierwszą szczepionkę pochodzącą z osocza – Heptavax-B – wyprodukowała firma Merck, a amerykański Food and Drug Administration (FDA) zarejestrowała ją w 1981 roku (p. ryc.).¹⁵

Ryc. Chronologia rozwoju szczepionki przeciwko WZW typu B

Stosowanie szczepionki opartej na osoczu spotkało się jednak z kilkoma trudnościami, takimi jak ograniczona ilość osocza odpowiedniego do produkcji szczepionki, koszty oczyszczania i ryzyko potencjalnego zanieczyszczenia innymi czynnikami zakaźnymi. Dzięki pojawieniu się technologii rekombinacji DNA i współpracy firmy Merck (Hilleman) z Chiron Corporation w 1986 roku opracowano pierwszą szczepionkę rekombinowaną przeznaczoną do stosowania u ludzi.¹⁶ Ekspresję HBsAg uzyskano w wektorowo przekształconych komórkach drożdży Saccharomyces cerevisae.¹⁷ Wczesne badania potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność nowej szczepionki rekombinowanej, a odsetki serokonwersji anty-HBs były podobne do uzyskiwanych po podaniu szczepionki pochodzącej z osocza.^18,19 Pierwszą szczepionką rekombinowaną w Europie był Engerix-B (inna nazwa HepB-Eng) wyprodukowany przez firmę Glaxo-SmithKline (GSK).

Dwie szczepionki rekombinowane – Recombivax-HB (Merck) i Engerix-B (GSK) – z powodzeniem są stosowane od blisko 40 lat (w Polsce i niektórych innych krajach Unii Europejskiej [UE] dostępna jest także szczepionka rekombinowana Euvax B firmy LG Chem Life Sciences – przyp. red.). W wielu badaniach wykazano ich bezpieczeństwo i skuteczność, a także trwałość ochrony poszczepiennej. Nadal jednak wyzywaniem było uzyskanie odpowiednio dużej i trwałej seroprotekcji w niektórych populacjach, takich jak osoby starsze, z niedoborem odporności oraz przewlekłą chorobą nerek (PChN). Aby zwiększyć odsetek osób z tych grup osiągających seroprotekcję i zmniejszyć potrzebną liczbę dawek szczepionki, opracowano 2 szczepionki III generacji. W 2017 roku w USA zarejestrowano szczepionkę Heplisav-B (inna nazwa Hep-CpG), która zawiera małe białko „s”, czyli HBsAg oraz nowy adiuwant (nazywany CpG 1018) o właściwościach immunostymulujących, zawierający dinukleotydy cytydyna-fosforan-guanozyna (CpG [preparat zarejestrowany w UE, ale niedostępny w Polsce – przyp. red.]).²⁰ Z kolei w 2021 roku zarejestrowano szczepionkę PreHevbrio (pierwotnie dopuszczoną do obrotu pod nazwą Sci-B-Vac), która zawiera 3 antygeny powierzchniowe HBV – HBsAg oraz dodatkowo białko duże (pre-S1) i białko średnie (pre-S2), co zwiększa jej immunogenność (szczepionka nie jest zarejestrowana w UE i nie jest dostępna w Polsce; w związku z restrukturyzacją i zaprzestaniem działalności aktualnie producent szczepionki wycofuje ją z rynku w USA – przyp. red.). Po podaniu 2 dawek szczepionki Heplisav-B uzyskano szybszą i trwalszą seroprotekcję niż po zastosowaniu konwencjonalnych szczepionek rekombinowanych, szczególnie w populacjach o małym odsetku odpowiedzi immunologicznej.^20-22 W badaniach oceniających 3-dawkowy schemat szczepienia preparatem PreHevbrio wykazano, że odsetek dorosłych z populacji ogólnej, u których uzyskano seroprotekcję, nie był gorszy niż po podaniu konwencjonalnych szczepionek rekombinowanych. W 1 badaniu obejmującym pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (NChZJ) uzyskano większy odsetek seroprotekcji niż po podaniu szczepionek zawierających pojedynczy antygen powierzchniowy.^23,24

Nowatorskie podejścia do opracowywania szczepionek

Mimo skuteczności obecnie stosowanych szczepionek przeciwko WZW typu B konieczność podania 2 lub 3 dawek stanowi pewną barierę w ich upowszechnieniu. Celem aktualnie prowadzonych badań jest opracowanie bardziej immunogennych szczepionek, zawierających nowe adiuwanty, co pozwoli zwiększyć odsetek osób, które osiągną seroprotekcję, szczególnie z populacji słabiej odpowiadających na szczepionki. Zaobserwowano wyraźną odpowiedź przeciwciał po podaniu szczepionki z nanocząsteczkami ferrytyny-preS1, którą można stosować zarówno profilaktycznie, jak i terapeutycznie.²⁵ W szczepionce fuzyjnej HBsAg połączono z plazmidowym DNA kodującym jednołańcuchowy fragment zmienny DEC-205 pochodzący od myszy (mDEC-205-scFv), aby skierować antygeny do komórek dendrytycznych poprzez swoistą dla nich cząsteczkę powierzchniową DEC-205.²⁶ Wykazano, że szczepionka ta wywołuje silną odporność przeciwwirusową związaną z komórkami T i przeciwciałami anty-HBs u transgenicznych myszy zakażonych HBV. Innym podejściem jest wykorzystanie wirusopodobnych cząsteczek (VLP) HBsAg jako bioszablonów do syntezy nanoszczepionek z adiuwantem na bazie krzemu VLP@Silica, które mogą wywoływać zarówno humoralną, jak i komórkową odpowiedź immunologiczną.²⁷ Sukces szczepionek przeciwko COVID-19 zachęcił do dalszych badań nad szczepionkami mRNA przeciwko WZW typu B. Początkowo szczepionki mRNA postrzegano jako obiecujące preparaty terapeutyczne, ponieważ jednak mogą wywoływać silniejszą odpowiedź immunologiczną, można je także stosować w ramach profilaktyki.²⁸ Nowe strategie opracowywania szczepionek wykorzystują nowatorskie systemy dostarczania antygenu, takie jak wektory adenowirusowe i drożdżowe, dzięki czemu mają większą skuteczność. Wykazano, że wektory adenowirusowe wywołują silną odpowiedź ze strony przeciwciał, co jest szczególnie obiecujące w przypadku populacji z małym odsetkiem serokonwersji. Ponadto szczepionki oparte na wektorach adenowirusowych mają inne zalety, takie jak łatwość produkcji i niższe koszty przechowywania, w porównaniu ze szczepionkami rekombinowanymi, co może ułatwić ich dostępność w krajach o niskich i średnich dochodach.²⁹ Innym, nowym sposobem dostarczania antygenu jest powlekanie rozpuszczalnych mikroigieł nanocząsteczkami kwasu poli(mlekowo-ko-glikolowego) modyfikowanymi mannozą. Badania potwierdzające zasadność tego podejścia przeprowadzono na modelu mysim.³⁰

Przedmiotem badań są też alternatywne drogi podawania szczepionek, takie jak donosowa i śródskórna. Wykazano, że szczepionka donosowa zawierająca zarówno HBsAg, jak i antygen rdzeniowy HBV (HBcAg) połączony ze zwiększającym lepkość polimerem karboksylowo-winylowym (CVP-NASVAC) wywołuje produkcję przeciwciał anty-HBs i anty-HBc oraz istotnie nasila odpowiedź limfocytów T cytotoksycznych swoistych dla HBs i HBc u osób, które wcześniej nie odpowiedziały na szczepionkę rekombinowaną. Innym podejściem jest zastosowanie plastra z mikroigłami. Jest to obiecująca metoda podawania szczepionki, która nie wymaga systemu dystrybucji z zachowaniem tzw. łańcucha chłodniczego i jest wygodna w krajach z ograniczonymi zasobami systemu opieki zdrowotnej. Wykazano, że taki sposób podawania szczepionki wywołuje silniejszą odpowiedź immunologiczną niż tradycyjne wstrzyknięcie domięśniowe.^31,32

Populacje docelowe programów szczepień przeciwko WZW typu B

Tajwan, gdzie HBsAg występuje endemicznie z częstością 15–20%, był pierwszym krajem, który w 1984 roku rozpoczął program szczepień przeciwko WZW typu B. Początkowo szczepiono niemowlęta urodzone przez matki HBsAg-dodatnie, ale w 1986 roku program rozszerzono na wszystkie niemowlęta.³³ W krajach nieendemicznych, charakteryzujących się małą częstością występowania HBsAg, szczepienie zalecano niemowlętom, dzieciom i dorosłym z grupy ryzyka zachorowania na WZW typu B, do której należą: mężczyźni utrzymujący kontakty seksualne z mężczyznami (MSM), osoby z kontaktu domowego z osobami zakażonymi, pacjenci wymagający hemodializy, chorzy na talasemię, personel medyczny i osoby przebywające w placówkach opieki całodobowej. Identyfikacja osób o grupy dużego ryzyka zakażenia HBV była wyzwaniem z powodu stygmatyzacji związanej z pewnymi zachowaniami. Ponadto obserwowano stałe zwiększanie się częstości zakażeń wśród osób heteroseksualnych, przyjmujących środki odurzające we wstrzyknięciach (PWID), kobiet i nastolatków.³⁴ Nieskuteczność działań zmierzających do zmniejszenia zachorowalności na WZW typu B dodatkowo podkreśliła potrzebę opracowania nowej strategii. W 1991 roku WHO zaleciła, aby z powodu obciążenia zdrowia publicznego, jakim stało się przewlekłe WZW typu B, do 1997 roku szczepienia przeciwko WZW typu B włączono do krajowych programów szczepień na całym świecie.³⁵ Ponadto w 1994 roku przyjęto cel zmniejszenia do 2001 roku liczby nowych zakażeń HBV wśród dzieci o 80%. W 2009 roku WHO zaleciła terminowe, czyli w 1. dobie życia, podawanie pierwszej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B wszystkim noworodkom.³⁶

W 1991 roku w USA zalecono powszechne szczepienie przeciwko WZW typu B wszystkich niemowląt i małych dzieci. W ramach krajowej strategii eliminacji transmisji HBV zalecono również szczepienia wychwytujące w populacji niezaszczepionych dzieci i nastolatków, a także dorosłych z grup ryzyka zakażenia.³⁷ W 2023 roku amerykańskie Center for Disease Control and Prevention (CDC) zaktualizowały swoje wytyczne, zalecając szczepienie przeciwko WZW typu B wszystkim dorosłym w wieku do 59 lat, którzy nie byli szczepieni lub których status szczepienia jest nieznany, a także dorosłym w wieku ≥60 lat z czynnikami ryzyka zakażenia HBV lub wymagających ochrony (p. tab. 1). Ponadto CDC zaleciły przeprowadzenie u wszystkich dorosłych co najmniej raz w życiu badania w kierunku zakażenia HBV.^38,39

Schematy szczepienia

Szczepionka przeciwko WZW typu B jest dostępna w postaci preparatu zawierającego pojedynczy antygen, którą można podawać zaraz po urodzeniu, w okresie niemowlęcym, dzieciństwie i dorosłości, a także preparatu zawierającego kilka antygenów, który jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Wchodzi również w skład szczepionek wysoce skojarzonych przeznaczonych do stosowania u niemowląt i dzieci, takich jak DTaP-IPV-HBV (Pediarix [preparat niedostępny w Polsce – przyp. red.]), składająca się z toksoidu błonicy i tężca oraz adsorbowanego bezkomórkowego antygenu krztuśca (DTaP), inaktywowanej szczepionki przeciwko poliomyelitis (IPV) i rekombinowanej szczepionki przeciwko WZW typu B – DTaP-IPV-Hib-HBV (Vaxelis [w Polsce odpowiednikami są szczepionki Infanrix hexa i Hexacima – przyp. red.]), preparat typu „6 w 1” zawierający dodatkowo inaktywowaną szczepionkę przeciwko Haemophilus influenzae typu b (Hib) oraz preparatów skojarzonych ze szczepionką przeciwko WZW typu A, przeznaczonych do stosowania zarówno u dzieci, jak i dorosłych (HepA-HepB, Twinrix [w Polsce dostępna jest skojarzona szczepionka Twinrix Adult przeznaczona do stosowania u dorosłych – przyp. red.]).⁴⁰ Wykazano, że szczepionka przeciwko WZW typu B nie wpływa na immunogenność innych szczepionek.^41,42

Standardowa dawka szczepionki przeciwko WZW typu B dla dorosłych zawiera 10–40 µg HBsAg, a dla dzieci – 5–10 µg HBsAg. U pacjentów z niedoborem odporności można stosować większe dawki. Niemowlętom szczepionkę podaje się domięśniowo w przednio-boczną część uda, a starszym dzieciom i dorosłym – w mięsień naramienny.⁴⁰ Alternatywną i jednocześnie tańszą drogą podania (ponieważ wymaga mniejszej ilości HBsAg na dawkę) jest wstrzyknięcie śródskórne. Ta droga podania pozwala też uzyskać większy odsetek serokonwersji w populacjach słabo opowiadających na szczepionkę, takich jak pacjenci z NChZJ i poddawani hemodializie.^43,44

WHO zaleca 2 schematy szczepienia w profilaktyce pierwotnej w zależności od programów szczepień obowiązujących w poszczególnych krajach. Standardowy schemat szczepienia niemowląt obejmuje 3 dawki podawane w dniu 0 (zaraz po urodzeniu), w wieku 1 miesiąca i 6 miesięcy. Schemat 4-dawkowy obejmuje 1 dawkę podawaną zaraz po urodzeniu, a następnie 3 dawki szczepionki wysoce skojarzonej zgodnie ze schematem dla danego preparatu (p. tab. 2 i 3). W Afryce tylko 14 z 47 krajów wprowadziło do programów szczepienie zaraz po urodzeniu,⁴⁵ a w pozostałych uodpornienie rozpoczyna się w wieku 6 tygodni. Transmisja wertykalna HBV jest rzadsza w Afryce, opóźnienie podania pierwszej dawki szczepionki może się jednak przyczynić do przypadkowego zakażenia, dlatego preferuje się terminowe szczepienie zaraz po urodzeniu.

Schemat szczepienia u dzieci i dorosłych jest podobny do 3-dawkowego schematu stosowanego u niemowląt. Jeśli druga lub trzecia dawka jest opóźniona, należy ją podać jak najszybciej. Nie należy przerywać schematu i rozpoczynać go od nowa.⁴⁰ Wydłużenie odstępu między pierwszą a drugą dawką ma niewielki wpływ na immunogenność lub końcowe stężenie przeciwciał anty-HBs. Odstęp między drugą a trzecią dawką powinien wynosić ≥4 tygodnie. Jego wydłużenie skutkuje większym końcowym stężeniem przeciwciał anty-HBs, ale może też zwiększyć ryzyko zakażenia HBV u osób z opóźnioną odpowiedzią immunologiczną na szczepienie. W badaniu przeprowadzonym w Korei oceniono, czy wydłużenie odstępu między pierwszą dawką podawaną po urodzeniu a drugą dawką wiązało się z większym ryzykiem transmisji okołoporodowej u niemowląt urodzonych przez matki HBsAg-dodatnie. Nie wykazano różnicy w częstości zakażeń w grupie niemowląt, które drugą dawkę otrzymały po 4–8 tygodniach i grupie niemowląt, które drugą dawkę otrzymały po ≥8 tygodniach.⁴⁷ Podanie trzeciej dawki szczepionki rekombinowanej umożliwia uzyskanie maksymalnej seroprotekcji, działa przede wszystkim jako dawka przypominająca i zapewnia optymalną długoterminową ochronę.⁴⁸ Schematy szczepienia przeciwko WZW typu B stosowane w profilaktyce poekspozycyjnej zależą od rodzaju narażenia (zawodowe lub niezawodowe), statusu szczepienia osoby narażonej oraz statusu HBsAg u pacjenta źródłowego (p. tab. 4).

W niektórych sytuacjach klinicznych, kiedy pacjent wymaga szybkiego uzyskania odporności, można rozważyć przyspieszony schemat szczepienia. Korzyści z takiego postępowania wykazano u osób z niedoborem odporności, z marskością wątroby,⁴⁹ poddawanych hemodializie,⁵⁰ PWID⁵¹ i kobiet w ciąży z grup ryzyka zakażenia.⁵² Przyspieszony schemat szczepienia może też się przyczynić do zwiększenia wyszczepialności.

Skuteczność szczepienia i wskaźniki seroprotekcji

Wskaźnikiem odporności na HBV jest obecność po szczepieniu przeciwciał w klasie IgG przeciwko HBsAg (anty-HBs). U osób zaszczepionych anty-HBs jest jedynym wykrywalnym przeciwciałem, natomiast u osób wcześniej narażonych na HBV wykrywa się również przeciwciała anty-HBc. Czasami mogą też być obecne przeciwciała przeciwko HBeAg (anty-HBe). Uważa się, że stężenie przeciwciał anty-HBs wynoszące ≥10 IU/l chroni przed zakażeniem. Po zrealizowaniu pełnego schematu szczepienia preparatem rekombinowanym seroprotekcję stwierdza się u 98–100% dzieci oraz 90–95% dorosłych.^53,54 Nawet 5–10% dorosłych z prawidłową odpornością nie osiąga ochronnego stężenia przeciwciał po pierwszym cyklu szczepienia. Do czynników ryzyko słabszej odpowiedzi immunologicznej należą: otyłość,⁵⁵ palenie tytoniu⁵⁶ i wiek >40–50 lat.⁵⁷ U dorosłych wskaźnik seroprotekcji jest większy po podaniu nowszych szczepionek niż po podaniu preparatu Engerix – dla szczepionek PreHevbrio i Engerix wynosi on odpowiednio 91,4 vs 76,5%, a dla szczepionek Heplisav-B i Engerix odpowiednio 95,4 vs 81,3%. Różnice te szczególnie widać u dorosłych w wieku >50 lat, dlatego nowsze szczepionki są korzystną opcją w populacjach słabej opowiadających na szczepienie.^58,59

Trwałość seroprotekcji i konieczność podawania dawek przypominających

W długoterminowych badaniach obserwacyjnych osób z regionów endemicznych, które zaszczepiono przeciwko WZW typu B w wieku niemowlęcym, wykazano, że po 15–30 latach przeciwciała anty-HBs utraciło 50–70% z nich. Z kolei wyniki długoterminowej obserwacji programu realizowanego na Tajwanie wskazują, że wśród osób, które urodziły się już po jego rozpoczęciu, 20 lat po szczepieniu seroprewalencja przeciwciał anty-HBs wynosił 48,4%, a po 30 latach – 44%.^60,61 Bruce i wsp. analizowali utrzymywanie się przeciwciał anty-HBs u rdzennych mieszkańców Alaski po 35 latach od pierwszego szczepienia – 30 lat po szczepieniu stężenie przeciwciał anty-HBs ≥10 mIU/ml utrzymywało się u 51% z nich, a po 35 latach u 47%. U osób zaszczepionych w wieku 5–19 lat stwierdzono większe prawdopodobieństwo utrzymywania się ochronnego stężenia przeciwciał po 30 latach niż u osób zaszczepionych w innym wieku. Większość osób (88%), u których stężenie przeciwciał anty-HBs wynosiło <10 mIU/ml, odpowiedziała na dawkę przypominającą, uzyskując stężenie anty-HBs >10 IU/ml.^62,63 Wyniki długoterminowych badań obserwacyjnych wskazują, że u osób zaszczepionych w wieku dorosłym częściej wykrywa się przeciwciała anty-HBs w późniejszym wieku. Van Damme i wsp. wykazali u 90% osób zaszczepionych w wieku dorosłym stężenie anty-HBs wynoszące ≥10 IU/l utrzymywało się 30 lat po szczepieniu. Po podaniu dawki przypominającej wszystkie osoby wytworzyły odpowiedź anamnestyczną ze znacznym zwiększeniem swoistych dla HBsAg limfocytów pamięci B i limfocytów T CD4+.⁶⁴ W innym badaniu wykazano, że u 77% pracowników medycznych zaszczepionych w wieku dorosłym stężenie przeciwciał anty-HBs wynosiło ≥12 IU/ml średnio po 18 latach. Z koli 94% osób z niewystarczającym stężeniem przeciwciał anty-HBs uzyskało stężenie ochronne w ciągu 3 tygodni po podaniu dawki przypominającej.⁶⁵ Przegląd 83 powiązań zebranych z wielu metaanaliz wykazał, że długoterminowa skuteczność szczepionki zwiększa się po podaniu dawki przypominającej i zastosowaniu szczepionki HepB-CpG do realizacji schematu podstawowego, chociaż obserwacja trwała krótko.⁶⁶

W metaanalizie badań, w których oceniano wskaźniki seroprotekcji w zależności wieku szczepionych dzieci, wykazano, że skumulowany wskaźnik seroprotekcji u dzieci <5. roku życia w Afryce zaszczepionych 4 dawkami (1 dawka po urodzeniu i następnie 3 kolejne dawki) był statystycznie istotnie większy niż po podaniu 3 dawek, co podkreśla znaczenie szczepienia zaraz po urodzeniu.⁶⁷ Z kolei w badaniu prowadzonym w Pakistanie porównano wskaźniki seroprotekcji 8 tygodni po zakończeniu schematu szczepienia u niemowląt, które otrzymały 1 dawkę po urodzeniu i następnie 3 dawki szczepionki wysoce skojarzonej, oraz u niemowląt, które otrzymały wyłącznie 3 dawki szczepionki wysoce skojarzonej. Wykazano dramatyczną różnicę we wskaźnikach seroprotekcji między obydwoma grupami, które wyniosły odpowiednio 95,9 i 58,8%.⁶⁸ W innym badaniu przeprowadzonym na Filipinach wskaźnik seroprotekcji oceniany miesiąc po zakończeniu cyklu szczepienia preparatem DTaP-HBV/Hib był większy u niemowląt, które otrzymały dawkę zaraz po urodzeniu, w porównaniu z niemowlętami, które otrzymały wyłącznie szczepionkę skojarzoną, i wyniósł odpowiednio 94,3 i 87,6%.⁶⁹ Podsumowując, przytoczone dane potwierdzają znaczenie włączenia urodzeniowej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B do krajowych programów szczepień na całym świecie.

Aktualnie WHO i CDC nie zalecają dawki przypominającej ani kolejnego cyklu szczepienia osobom bez niedoboru oporności zaszczepionym przeciwko WZW typu B w pełnym schemacie podstawowym. Mimo zjawiska zmniejszania się stężenia przeciwciał anty-HBs, u większości (ok. 90%) zdrowych dorosłych ze stężeniem przeciwciał anty-HBs <10–12 mIU/ml podanie dawki przypominającej wzbudza szybką i silną odpowiedź immunologiczną, co sugeruje utrzymywanie się odpowiedzi amnestycznej nawet 30 lat po szczepieniu podstawowym. Odpowiedź ta zapewnia długoterminową ochronę przed zakażeniem. Określenie czasu utrzymywania się pamięci immunologicznej wymaga dodatkowych badań z długim okresem obserwacji. Dawki przypominające zaleca się podawać pacjentom poddawanym hemodializie lub z innymi zaburzeniami odporności, jeśli stężenie przeciwciał anty-HBs zmniejszy się do wartości <10–12 IU/l, ponieważ pamięć immunologiczna jest wystarczająca tylko u osób zdrowych.

Na podstawie wyników kilku badań przeprowadzonych u dawców krwi w Chinach coraz częściej postuluje się zalecanie dawki przypominającej, zwłaszcza osobom młodym. Wyniki tych badań sugerują, że młode osoby zaszczepione przeciwko WZW typu B są podatne na utajone zakażenie HBV, na co wskazuje obecność izolowanych przeciwciał anty-HBc, anty-HBc i anty-HBs, a nawet samych przeciwciał anty-HBs, wraz z okresowo wykrywanym HBV DNA w małym stężeniu. Sugeruje to, że w niektórych przypadkach szczepionka może być nieskuteczna. Może to być efektem zmniejszania się odporności poszczepiennej aż do małego lub niewykrywalnego stężenia przeciwciał anty-HBs, realizacji niepełnego schematu szczepienia lub braku dowodów na wykonanie szczepienia. Według niektórych autorów wskazuje to na konieczność podawania dawki przypominającej w okresie dojrzewania (przed rozpoczęciem kontaktów seksualnych). Takie postępowanie jest jednak kontrowersyjne i aktualnie nie jest zalecane.^70-72 W badaniu prowadzonym w Tajlandii oceniono wskaźniki seroprotekcji 20 lat po szczepieniu przeprowadzonym w okresie niemowlęcym w populacji, w której połowa osób otrzymała dawkę przypominającą. Wykazano, że szczepienie zapewniało długoterminową seroprotekcję niezależnie od podania dawki przypominającej, mimo dowodów na narażenie na zakażenie HBV. Zakażenia z przełamania obserwowane w pierwszej dekadzie zwykle były związane z narażeniem w warunkach domowych, natomiast występujące w drugiej dekadzie związane były z rozpoczęciem zachowań typowych dla wieku młodzieńczego.⁷³

Osoby z izolowanymi przeciwciałami anty-HBc leczone immunosupresyjnie są narażone na reaktywację zakażenia HBV. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi American Association for the Study of Liver Diseases dotyczącymi WZW typu B nie zaleca się szczepienia w celu zwiększenia stężenia przeciwciał anty-HBs do wartości >100 IU/ml, jako strategii zapobiegania reaktywacji HBV u osób, u których planuje się terapię immunosupresyjną. Z kolei zgodnie z wytycznymi European Association for the Study of Liver Diseases zaleca się szczepienie pacjentów bez serologicznych wykładników WZW typu B, którzy są kandydatami do leczenia immunosupresyjnego.⁷⁴

Bezpieczeństwo szczepienia i niepożądane odczyny poszczepienne

Wszystkie szczepionki przeciwko WZW typu B, tzn. zawierające 1 lub 3 antygeny, jak i zawierające 1 antygen skojarzone ze szczepionkami przeciwko innym chorobom, charakteryzują się doskonałym profilem bezpieczeństwa. W połowie lat 90. XX wieku obawy wzbudziło kilka opisów przypadków dotyczących możliwego związku między szczepieniem przeciwko WZW typu B a zaostrzeniem przebiegu stwardnienia rozsianego i innych demielinizacyjnych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Publikacje te doprowadziły we Francji do czasowego zawieszenia krajowego programu szczepień u dzieci w wieku szkolnym.^75,76 Późniejsze badania potwierdziły, że szczepienie przeciwko WZW typu B nie zwiększa ryzyka rzutu stwardnienia rozsianego lub nasilenia demielinizacji.^75,77-79 Sugerowano również związek przyczynowy między dodawaniem adiuwantów do szczepionek przeciwko WZW typu B a chorobami autoimmunizacyjnymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy i choroba tarczycy, nie ma jednak dowodów potwierdzających tę hipotezę.⁸⁰ Szczepionkę przeciwko WZW typu B można bezpiecznie podawać kobietom w ciąży.^81,82 Szczepienie zaleca się ciężarnym bez wykładników odporności, które należą do grupy dużego ryzyka zakażenia.⁸³ Aktualnie nie zaleca się podawania ciężarnym szczepionek przeciwko WZW typu B zawierających adiuwant CpG z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa. Wstępne dane zebrane od kobiet, które zaszły w ciążę po szczepieniu preparatem zawierającym adiuwant CpG lub standardowy adiuwant glinowy, sugerują ich podobny profil bezpieczeństwa, również w odniesieniu do przebiegu ciąży (zgodnie z najnowszymi zaleceniami ACIP z grudnia 2024 r. szczepionkę Heplisav-B zawierającą adiuwant CpG można podawać również ciężarnym; zalecenie wydano na podstawie danych z porejestracyjnego badania kohortowego z retrospektywnym zbieraniem danych, w którym u żadnego dziecka urodzonego przez matkę zaszczepioną Heplisav-B nie stwierdzono dużych wad wrodzonych, a częstość poronień u ciężarnych zaszczepionych nie przekroczyła częstości podstawowej w ogólnej populacji ciężarnych – przyp. red.).⁸⁴

Najczęstsze niepożądane odczyny poszczepienne obejmują ból, obrzęk i rumień w miejscu wstrzyknięcia oraz łagodne objawy ogólnoustrojowe, takie jak ból mięśni lub niewielka gorączka.^85,86 Karmienie piersią w czasie szczepienia lub kontakt skóra do skóry mogą poprawić tolerancję szczepionki u noworodków.^87,88

Postępowanie u osób nieodpowiadających na pierwszy cykl szczepienia

Krótko po rozpoczęciu stosowania szczepionki przeciwko WZW typu B stwierdzono zmniejszoną odpowiedź immunologiczną w niektórych populacjach. Wbrew oczekiwaniom były to głównie osoby z grup ryzyka zakażenia HBV: pacjenci poddawani hemodializie i osoby z niedoborem odporności z powodu choroby podstawowej lub leczenia immunosupresyjnego. W populacjach PWID i MSM trudno było osiągnąć ochronne stężenie przeciwciał, ponieważ wiele osób z tych grup jest zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Warto podkreślić, że przeciwciał anty-HBs nie wytwarzało 50% MSM zakażonych HIV.⁸⁹ Upośledzenie odpowiedzi immunologicznej obserwowano również u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.⁹⁰ Skuteczność szczepionki przeciwko WZW typu B u osób z przewlekłą chorobą wątroby, w szczególności marskością wątroby, również była suboptymalna, z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym 47%.⁹¹

W celu zapewnienia odpowiedniej ochrony osobom z grupy ryzyka można zalecić oznaczenie stężenia przeciwciał anty-HBs 1–2 miesiące po podaniu ostatniej dawki szczepionki. Osobom ze stężeniem niewykrywalnym lub wynoszącym <10 IU/l należy podać dawkę przypominającą lub zlecić powtórzenie pełnego schematu szczepienia. Aktualnie zaleca się, aby u pacjentów poddawanych hemodializie co roku oznaczać stężenie przeciwciał anty-HBs. Takie postępowanie można też rozważyć u osób z utrzymującym się ryzykiem zakażenia HBV.⁵⁹ Szczegółowe postępowanie u osób ze słabszą odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę przeciwko WZW typu B omówiono poniżej.

Osoby z PChN i poddawane hemodializie

Szacuje się, że 7,32% osób poddawanych hemodializie jest zakażonych HBV. Odsetek ten jest większy w krajach o niskich dochodach niż w krajach o wysokich dochodach.⁹² Ważnym czynnikiem ryzyka zakażenia HBV jest czas, przez jaki prowadzona jest hemodializa.⁹³ Zapobieganie zakażeniu HBV w tej populacji jest trudne. U pacjentów z PChN obserwuje się upośledzenie odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę, co może być efektem zmniejszenia liczby niektórych subpopulacji limfocytów T i szybszym rozpadem przeciwciał anty-HBs niż u osób zdrowych.⁹⁴ Istnieje jednak kilka strategii postępowania, które skutecznie poprawiają odpowiedź immunologiczną u pacjentów z PChN, na przykład stosowanie szczepionek z adiuwantem lub podawanie większej dawki antygenu: 40 lub 60 µg zamiast 20 µg.^95-97 Obecność kilku modyfikowalnych czynników, takich jak cukrzyca, niedostateczne odżywienie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i parathormonu, wiąże się ze zmniejszeniem odpowiedzi na szczepionkę przeciwko WZW typu B u pacjentów z PChN. Wyrównanie tych zaburzeń może potencjalnie poprawić wskaźniki seroprotekcji.⁹⁸ Wykazano, że szczepionka HepB-CpG jest bezpieczna, dobrze tolerowana i wiąże się z dużym wskaźnikiem seroprotekcji u dorosłych poddawanych hemodializie.⁹⁹ 20 tygodni po podaniu 4 dawek szczepionki HepB-CpG odsetek osób ze stężeniem przeciwciał anty-HBs ≥10 mIU/ml wyniósł 89,3%, a ≥100 mIU/ml – 81,3%. W trakcie dalszej obserwacji wykazano podobną trwałość seroprotekcji u pacjentów z PChN, którzy otrzymali szczepionkę HepB-CpG, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi szczepionkę Engerix-B. Jednak w grupie, która osiągnęła stężenie przeciwciał anty-HBs >100 mIU/ml, utrzymywało się ono powyżej tej wartości dłużej u pacjentów, którzy otrzymali szczepionkę HepB-CpG, niż u pacjentów, którzy otrzymali szczepionkę Engerix-B.¹⁰⁰

Osoby zakażone HIV

Drogi transmisji HIV i HBV są podobne, co wyjaśnia częste występowanie zakażenia HBV wśród osób zakażonych HIV (PLWH). Ryzyko rozwoju przewlekłego zakażenia HBV jest 6-krotnie większe u PLWH niż u osób bez współistniejącego zakażenia HIV.¹⁰¹ Wynika to z faktu, że ustąpienie zakażenia HBV zależy od silnej odpowiedzi limfocytów T swoistych dla HBV, która może być niedostateczna u osób z niedoborem odporności. W metaanalizie 17 badań obejmujących 1821 PLWH odsetek odpowiedzi immunologicznej na rekombinowaną szczepionkę przeciwko WZW typu B ogółem wyniósł 71,5%. Po podaniu podwójnej dawki antygenu zamiast standardowej (40 µg zamiast 20 µg) zwiększył się odsetek osób, które odpowiedziały na szczepionkę (z 65,5 na 75,2%), podobnie jak zastosowanie schematu 4-dawkowego zamiast 3-dawkwego (z 63,3 na 89,7%). Poprawę odpowiedzi immunologicznej obserwowano także u osób z liczbą limfocytów T CD4+ >500 komórek/mm³.¹⁰² W związku z tym jedną ze strategii zwiększenia wskaźników seroprotekcji u osób zakażonych HIV, u których nie powiodło się standardowe szczepienie przeciwko WZW typu B, jest powtórzenie szczepienia z użyciem większej dawki antygenu (40 µg HBsAg).^102,103 Innym, bardziej obiecującym rozwiązaniem jest zastosowanie szczepionki HepB-CpG w ramach schematu podstawowego. W badaniu obejmującym 68 osób zakażonych HIV 4 tygodnie po zakończeniu podstawowego schematu szczepienia seroprotekcję stwierdzono u 100% z nich, a 88% osiągnęło stężenie przeciwciał anty-HBs >1000 IU/l.¹⁰⁴ W innej analizie z retrospektywnym zbieraniem danych wykazano, że zastosowanie szczepionki HepB-CpG wiązało się ze statystycznie istotnie większym odsetkiem seroprotekcji w porównaniu ze stosowaniem szczepionek przeciwko WZW typu B opartych na adiuwancie glinowym (odpowiednio 93,4 i 57,6%).¹⁰⁵

Chorzy na NChZJ

Częstość występowania HBV u pacjentów z NChZJ jest podobna jak w populacji ogólnej, jednak wskaźnik seroprotekcji po szczepieniu jest mniejszy i wynosi 12–42%, co można częściowo wyjaśnić upośledzeniem odporności związanym z chorobą podstawową.^106,107 Terapie immunosupresyjne i biologiczne (glikokortykosteroidy, immunomodulatory, w tym tiopuryny i metotreksat, oraz przeciwciała monoklonalne przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu [TNF-α])^107,108 zmieniły sposób leczenia pacjentów z NChZJ, ale jednocześnie ich stosowanie zmniejsza prawdopodobieństwo wytworzenia odpowiedzi na rekombinowaną szczepionkę przeciwko WZW typu B.¹⁰⁷ W metaanalizie 21 badań obejmujących łącznie 2602 pacjentów odsetek seroprotekcji (stężenie przeciwciał anty-HBs >10 IU/l) wyniósł 62%. Płeć, podtyp NChZJ i aktywność choroby nie miały wpływu na wskaźnik odpowiedzi, jednak stosowanie leków immunosupresyjnych i terapii anty-TNF było czynnikami predykcyjnymi gorszej odpowiedzi immunologicznej w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni immunosupresyjnie. U pacjentów z NChZJ odpowiedź na szczepienie jest również mniej trwała. W 1 badaniu wykazano, że u 20% uodpornionych pacjentów 12 miesięcy po szczepieniu stężenie przeciwciał anty-HBs było nieoznaczalne. Utrata przeciwciał była większa u osób ze stężeniem przeciwciał anty-HBs po szczepieniu <100 IU/l.¹⁰⁷ W związku z tym zaleca się, aby szczepienie przeciwko WZW typu B wykonać przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej.

Wcześniaki

Urodzenie przedwczesne i mała urodzeniowa masa ciała (LBW; <2000 g) wiążą się z mniejszą odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę przeciwko WZW typu B.¹⁰⁹ Zarówno WHO, jak i CDC zalecają, aby niemowlętom z LBW dawkę szczepionki podać zaraz po urodzeniu, ale nie wliczać jej do schematu. Po dawce urodzeniowej należy podać kolejne 3 dawki szczepionki, zaczynając od ukończenia 1. miesiąca życia. Ostatniej dawki schematu szczepienia nie należy podawać przed ukończeniem 24. tygodnia życia. U niemowląt z LBW urodzonych przez matki HBsAg-ujemne szczepienie można opóźnić do czasu wypisu ze szpitala lub do ukończenia 1. miesiąca życia (zgodnie z polskim PSO nie zaleca się takiego postępowania; wszystkim noworodkom urodzeniową dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B zaleca się podać w 1. dż., optymalnie ciągu 12 h po urodzeniu – przyp. red.).⁴⁶

Zmutowane warianty HBV umykające odporności poszczepiennej

HBV określa się jako quasi-gatunek wirusa, ponieważ jego odwrotna transkryptaza nie ma zdolności do korygowania błędów odczytu. W związku z tym presja immunologiczna w wyniku szczepienia może prowadzić do wyselekcjonowania wariantów, które mogą umykać neutralizującej odpowiedzi po szczepieniu przeciwko WZW typu B. Warianty te stanowią potencjalne zagrożenie dla skuteczności szczepienia przeciwko WZW typu B na świecie. Obawy te wydają się potwierdzać przypadki zakażeń zmutowanymi formami HBV u wcześniej zaszczepionych osób (p. tab. 5).^110-112 W kilku badaniach oceniano, czy częstość występowania takich wariantów HBV zwiększa się w populacji osób z przewlekłym WZW typu B. W badaniu prowadzonym w Tajwanie analizowano częstość występowania zmutowanych form HBV zawierających determinantę „a” (aminokwasy HBsAg 110–160 [zmutowane warianty wyselekcjonowane po podaniu szczepionki]) u dzieci zakażonych HBV przed rozpoczęciem powszechnych szczepień (1984 r.), 5 lat po ich rozpoczęciu (1989 r.) i 10 lat po ich rozpoczęciu (1994 r.). Odnotowano, że częstość występowania zmutowanych form wirusa zawierających determinantę „a” zwiększyła się z 7,8% w 1984 roku (8 przypadków na 103 zakażenia) do 19,6% w 1989 roku (10 przypadków na 51 zakażeń) oraz 28,1% w 1994 roku (9 przypadków na 32 zakażenia) i była większa u osób w pełni zaszczepionych niż nieszczepionych.¹¹³ W badaniu prowadzonym w Chinach w okresie po rozpoczęciu powszechnych szczepień wykazano jednak, że w latach 2005–2013 zmutowane warianty wirusa umykające odpowiedzi poszczepiennej występowały ze względnie stałą częstością wynoszącą w poszczególnych latach 6,1–12,8%.¹¹⁴ We włoskim badaniu zmutowane warianty wirusa umykające odpowiedzi poszczepiennej wykryto u 17,7% pacjentów z genotypem D. Bardziej niepokojące było zwiększanie się częstości złożonych mutacji (≥2 mutacje warunkujące umykanie odpowiedzi poszczepiennej) z 0,4% w latach 2005–2009 do 3% w latach 2010–2014 i 5,1% w latach 2015–2019.¹¹⁵ Nie prowadziło to jednak do zwiększenia częstości zakażeń u osób zaszczepionych. Zmutowane warianty HBV mające zdolność umykania oporności poszczepiennej mogą odpowiadać za niektóre przypadki nieskuteczności szczepionek, jednak częstość ich występowania jest mniejsza niż ogólna częstość niepowodzeń szczepienia. Sugeruje to, że mutacje te nie mogą odpowiadać za wszystkie przypadki niepowodzenia immunoprofilaktyki u niemowląt.¹¹⁶ Należy kontynuować długoterminowe monitorowanie zmutowanych wariantów wirusa umykających odpowiedzi poszczepiennej, aby mieć pewność, że nie stanowią one zagrożenia dla programów eliminacji HBV.

Zdrowotne i ekonomiczne następstwa szczepienia przeciwko WZW typu B

Szczepienie jest podstawowym działaniem mającym na celu eliminację HBV poprzez zapobieganie jego transmisji. W związku z tym amerykański ACIP zaleca, aby oprócz powszechnego szczepienia niemowląt po urodzeniu realizować również szczepienia wychwytujące u wszystkich dorosłych w wieku 19–59 lat, w wieku ≥60 lat z czynnikami ryzyka lub bez czynników ryzyka WZW typu B, którzy wyrażają chęć uodpornienia (zgodnie z polskim PSO szczepienie przeciwko WZW typu B zaleca się wszystkim dorosłym dotychczas nieszczepionym, którzy nie chorowali na WZW typu B; jest to również szczepienie obowiązkowe dla pacjentów z grup ryzyka [p. Program Szczepień Ochronnych na 2025 rok dla dzieci i dorosłych] – przyp. red.). Poczyniono znaczne postępy w realizacji tych celów.

W 2022 roku krajowe programy powszechnych szczepień przeciwko WZW typu B prowadziło 190 krajów na świecie, a 113 z nich szczepiło noworodki zaraz po urodzeniu.¹¹⁷ Wykazano, że szczepionka przeciwko WZW typu B skutecznie zmniejsza wskaźniki zachorowalności na ostre i przewlekłe WZW typu B, marskość wątroby związaną z HBV, HCC i zgonów, a także liczbę nosicieli (p. tab. 6).

Imponujące dowody skuteczności szczepionki uzyskano w badaniu Qidong Hepatitis B Intervention Study przeprowadzonym w Qidong w Chinach w latach 1983–1990. Około 41 000 noworodków przydzielono do grupy szczepionej przeciwko WZW typu B i blisko tyle samo do grupy kontrolnej. Po 37 latach obserwacji wykazano, że skuteczność szczepionki przeciwko WZW typu B wynosi 72% w zapobieganiu HCC, 70% w zapobieganiu zgonom z powodu HCC i 64% w zapobieganiu zgonom związanym z chorobami wątroby.¹²⁷ Współczynnik zapadalności na HCC w grupie zaszczepionej wynosił 0,46/100 000, w porównaniu z 1,61/100 000 w niezaszczepionej grupie kontrolnej, a współczynnik umieralności z powodu chorób wątroby – 0,83/100 000 w grupie zaszczepionej i 2,23/100 000 w grupie niezaszczepionej. Qu i wsp. opublikowali dodatkowe dane dotyczące zapadalności na piorunujące zapalenie wątroby u niemowląt, która wyniosła 10,5/100 000 w grupie szczepionej i 27,5/100 000 w grupie kontrolnej.¹²⁸

Podobne wyniki odnotowano po rozpoczęciu programu szczepień przeciwko WZW typu B na Tajwanie, obszarze hiperendemicznym, gdzie przed rozpoczęciem szczepień częstość HBsAg w populacji wynosiła 9,8%. Aktualnie odsetek zaszczepionych osiągnął tam 98%.³³ Seroprewalencja HBsAg u osób urodzonych przed rozpoczęciem programu powszechnych szczepień i po jego rozpoczęciu wyniosła odpowiednio 7,7% i 0,4%, co potwierdza jego skuteczność.¹²⁹ Bezpośrednim efektem zmniejszenia seroprewalencji było wyraźne zmniejszenie częstości powikłań przewlekłego WZW typu B. Wczesne, przełomowe badanie przeprowadzone w 1997 roku przez Chang i wsp. wykazało wybitne zmniejszenie zapadalności na HCC wśród dzieci – z 0,70/100 000 (lata 1981–1986) do 0,33/100 000 (lata 1990–1994).¹³⁰ Najnowsze dane wskazują na zmniejszenie wskaźnika umieralności z powodu piorunującego zapalenia wątroby u niemowląt o >90%, podobnie jak z powodu HCC i innych chorób wątroby.¹²⁰ Dodatkowo wskaźnik zapadalności na HCC zmniejszył się o >80% w populacji w wieku 5–29 lat i prawdopodobnie szczepienie będzie skuteczne w tym zakresie również u starszych osób, pod warunkiem utrzymania się seroprotekcji.¹³¹ Szczepionka może mieć również potencjał terapeutyczny, zmniejszając stężenie HBsAg, i prowadzić do eliminacji HBsAg u osób z jego małym stężeniem.¹³²

Redukcja częstości zakażeń HDV

Dodatkową korzyścią ze szczepienia przeciwko WZW typu B jest ochrona przed zakażeniem HDV, które wymaga koinfekcji HBV w celu dostarczenia białek otoczki umożliwiających wniknięcie wirusa do komórki.¹³³ Dostępne dowody są ograniczone, wykazano jednak trend w kierunku zmniejszenia częstości występowania HDV w związku z rozpoczęciem programów szczepień przeciwko WZW typu B. W badaniu przeprowadzonym przez Chen i wsp. przeanalizowano częstość występowania zakażeń HDV przed 1997 rokiem i po tym roku (rok, w którym WHO zaleciła włączenie szczepienia przeciwko WZW typu B do Expanded Programme on Immunization we wszystkich krajach). Zakażenia HDV częściej występowały na świecie w latach 1977–1996 niż w latach 1997–2016, jednak w niektórych krajach, takich jak Japonia i Gabon, zaobserwowano odwrotny trend.¹³⁴ W badaniu przeprowadzonym w Turcji wykazano ogólne zmniejszenie częstości zakażeń HDV – z 8,3% w okresie przed 1999 rokiem do 5,5% po 2010 roku.¹²² We Włoszech obserwowano równoległe zmniejszenie zapadalności na ostre WZW typu D i zapadalności na ostre WZW typu B, co sugeruje wpływ szczepienia przeciwko WZW typu B na występowanie obu tych zakażeń.¹²³

Efektywność kosztowa szczepienia przeciwko WZW typu B

Dane dotyczące zdrowotnych i ekonomicznych efektów szczepienia przeciwko WZW typu B mają istotne znaczenie dla globalnego i regionalnego wspierania jego finansowania oraz podejmowania wysiłków na rzecz eliminacji HBV. W wielu badaniach przeprowadzonych w krajach o niskich i średnich dochodach wykazano, że szczepienie przeciwko WZW typu B jest efektywne kosztowo i prowadzi do oszczędności. Dane pochodzące z Chin, które odpowiadają za 30% światowego obciążenia związanego z HBV, wskazują, że w 2020 roku zaszczepienie 10 milionów niemowląt urodzonych w Chinach (noworodki otrzymują szczepionki bezpłatnie od 2002 r.) będzie kosztować 0,52 mld USD, co jednak w przyszłości pozwoli zaoszczędzić około 120 mld USD kosztów opieki zdrowotnej i utraconej produktywności.¹³⁵

Strategie zapobiegania zakażeniom HBV ukierunkowane na transmisję okołoporodową uważa się za bardzo efektywne kosztowo. Wskaźnik efektywności kosztowej zwiększa się o 6957 USD na każdy zaoszczędzony rok życia skorygowany o jakość (QALY) w przypadku stosowania szczepionki przeciwko WZW typu B i swoistej immunoglobuliny przeciwko WZW typu B (HBIG) u niemowląt urodzonym przez matki HBsAg-dodatnie oraz powszechnego szczepienia niemowląt przed wypisaniem ze szpitala do domu, w porównaniu z jedynie powszechnym szczepieniem niemowląt przed wypisaniem ze szpitala do domu.¹³⁶ W USA korzyści finansowe związane z powszechnym szczepieniem dorosłych przeciwko WZW typu B oszacowano przy użyciu modelowania. Oszacowano, że zaszczepienie 50% populacji dorosłych zmniejszy liczbę ostrych zakażeń HBV o prawie 25% i zapobiegnie utracie prawie 227 000 USD na każde ostre zakażenie.¹³⁷

Wyzwania związane z eliminacją WZW typu B i dalsze działania

MTCT jest najczęstszą drogą transmisji HBV na całym świecie, dlatego jej przerwanie ma kluczowe znaczenie dla eliminacji wirusa. W badaniach z użyciem modelowania wykazano, że w 2022 roku opieka prenatalna nad matkami HBsAg-dodatnimi i ich dziećmi nadal nie była optymalna. Tylko 3% kobiet dużą wiremią (>200 000 IU/ml) otrzymuje leczenie przeciwwirusowe w czasie ciąży, tylko 46% niemowląt otrzymuje w zalecanym terminie szczepienie przeciwko WZW typu B po urodzeniu (ogółem na świecie; w oryginalnej wersji artykułu dostępna jest mapka przedstawiająca odsetek noworodków zaszczepionych dawką urodzeniową w wybranych krajach; dane te dostępne są również na stronie internetowej WHO [p. 141. pozycja piśmiennictwa] – przyp. red.), a 14% niemowląt otrzymuje HBIG.¹³⁸ Poza działaniami w kierunku przerwania MTCT należy podjąć dodatkowe wysiłki w celu zwiększenia wyszczepialności zaraz po urodzeniu oraz w ramach szczepień wychwytujących, szczególnie w regionach o dużej częstości zakażeń HBV. Najmniejszy odsetek noworodków szczepionych zaraz po urodzeniu obserwuje się w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie szacowana częstość HBsAg wynosi 6,3–10%.^138,139 Bariery dotyczące realizacji szczepienia noworodków zaraz po urodzeniu występują na wszystkich poziomach organizacyjnych: polityki zdrowotnej, strategii określonej placówki medycznej i logistyki oraz całego społeczeństwa (p. tab. 7). Ograniczenia logistyczne najczęściej wiążą się z porodami odbywającymi się w odległych obszarach i poza placówkami opieki medycznej.¹³⁹ Strategie podejmowane w celu przezwyciężania tych barier obejmują poprawę infrastruktury opieki zdrowotnej, prowadzenie kampanii edukacyjnych i poprawę dostępu do szczepień, takie jak utrzymywanie stałego i niezawodnego zaopatrzenia w szczepionki, właściwe przechowywanie szczepionek w kontrolowanych temperaturach, jeśli zachowanie tzw. łańcucha chłodniczego jest niemożliwe, oraz stosowanie jednorazowych, wstępnie napełnionych, urządzeń do wstrzyknięć.¹⁴⁰ Obok tych rozwiązań istnieje także pilna potrzeba opracowania wiarygodnych systemów gromadzenia i analizowania danych dotyczących wyszczepialności i częstości zakażeń w celu identyfikacji regionów, które wymagają poprawy strategii szczepienia i skuteczniejszego ukierunkowania poszczególnych interwencji.

Głównym celem Global Health Sector Strategy przygotowanej przez WHO na lata 2022–2030 jest wyeliminowanie zakażenia HBV poprzez upowszechnienie szczepienia noworodków zaraz po urodzeniu, poprawę opieki nad kobietami w ciąży w celu zapobiegania transmisji wertykalnej oraz inwestowanie w profilaktykę pierwotną. Kluczowe cele tych działań obejmują zmniejszenie liczby nowych zakażeń HBV z 20 do 2 na 100 000 rocznie, zmniejszenie liczby zgonów związanych z HBV do 310 000 rocznie, terminowe szczepienie przeciwko WZW typu B noworodków zaraz po urodzeniu oraz podejmowanie innych działań profilaktycznych obejmujących 90% dzieci urodzonych przez matki zakażone HBV.¹⁴²

Podsumowanie

Opracowanie bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko WZW typu B zapewniło skuteczne narzędzie zapobiegania i eliminacji zakażeń HBV. Od czasu włączenia szczepionki przeciwko WZW typu B do krajowych programów powszechnych szczepień poczyniono znaczne postępy w kierunku eliminacji zakażeń HBV. Częstość występowania zakażenia HBV u osób <18. roku życia drastycznie się zmniejszyła, jednak obciążenie zdrowotne związane z przewlekłym WZW typu B, marskością wątroby i HCC związanymi z zakażeniem HBV jest nadal duże. Ograniczenie nierówności w powszechnym dostępie do szczepienia zaraz po urodzeniu u wszystkich noworodków, badania przesiewowe, opieka okołoporodowa nad kobietami w ciąży HBsAg-dodatnimi oraz szczepienia wychwytujące w populacji dorosłych stanowią ważne kroki w kierunku eliminacji zakażeń HBV.

Udział poszczególnych autorów: Wszyscy autorzy wnieśli znaczący wkład w przygotowanie publikacji. Indywidualny wkład poszczególnych autorów jest następujący: M.M. – projekt pracy; gromadzenie, analiza i interpretacja danych; przygotowanie i merytoryczny przegląd pierwszej wersji manuskryptu. M.G.G. – koncepcja i projekt pracy; gromadzenie, analiza i interpretacja danych; przygotowanie i merytoryczny przegląd pierwszej wersji manuskryptu. Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersję manuskryptu.
Finansowanie: Niniejsza praca była finansowana w ramach Intramural Research Program of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
Podziękowania: Autorzy dziękują Brigit Sullivan z National Institutes of Health Library za pomoc w przeszukiwaniu piśmiennictwa na potrzeby artykułu przeglądowego.
Konflikty interesów: Autorzy deklarują brak konfliktów interesów.
Zastrzeżenie/Uwaga wydawcy: Oświadczenia, opinie i dane zawarte we wszystkich publikacjach są wyłącznie opiniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie MDPI i/lub redaktorów. MDPI i/lub redaktorzy nie ponoszą odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub szkody materialne wynikające z jakichkolwiek koncepcji, metod, instrukcji lub produktów, do których odnoszą się treści publikacji.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Cieszy mnie wybór artykułu i udostępnienie go w języku polskim Czytelnikom „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”. Sukces szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B w Polsce nigdy nie został uroczyście ogłoszony i jest zbyt rzadko przywołany jako dowód ich skuteczności i bezpieczeństwa. Pediatrzy pamiętający czasy, kiedy wiele dzieci było HBsAg-dodatnich, kończą swoją działalność zawodową, a młodzi znają to zagadnienie tylko teoretycznie. Problem zakażeń wirusem zapalenia wątroby (HBV) w polskiej populacji w wieku do 28 lat został rozwiązany, a obserwowane nieliczne przypadki zachorowań dotyczą pacjentów urodzonych poza granicami naszego kraju. Dla większości pediatrów (tych w wieku <50 lat), którzy nie zetknęli się z dziećmi zakażonymi HBV, komentowany artykuł stanowi bogate źródło informacji o chorobie, a przede wszystkim jej profilaktyce. Ci, którzy wiedzą wystarczająco dużo, dowiedzą się, jak wiele trzeba jeszcze zrobić, aby rozwiązać ten problem na świecie.

Z zainteresowaniem zapoznałem się z tą obfitującą w szczegóły pracą. Czytając jednak już w pierwszych zdaniach publikacji, że: „Częstość występowania przewlekłego zakażenia HBV nie zmniejszyła się istotnie po wprowadzeniu w 1980 roku bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko WZW typu B”, poczułem konsternację. Nie da się wywnioskować, co autorzy mieli dokładnie na myśli i których regionów świata to dotyczy. O to powinni zapytać recenzenci publikacji. Mnie wydawało się, że powinno być lepiej, przynajmniej w Europie. Na świecie nie jest jednak aż tak dobrze, jak nam, Polakom, mogłoby się wydawać. Z artykułu dowiecie się Państwo, że do zakażenia HBV najczęściej dochodzi drogą wertykalną – z matki na dziecko, a „tylko 3% kobiet zakażonych HBV z dużą wiremią (>200 000 IU/ml) otrzymuje leczenie przeciwwirusowe w czasie ciąży, tylko 46% niemowląt otrzymuje w zalecanym terminie szczepienie przeciwko WZW typu B po urodzeniu, a 14% niemowląt otrzymuje immunoglobulinę przeciwko WZW typu B (HBIG)”.

Szacuje się, że w 2016 roku w 30 krajach Unii Europejskiej (UE) i Europejskiego Obszaru Gospodarczego (EOG) przewlekłe zakażenie HBV dotyczyło około 3,6 mln osób. W większości krajów UE/EOG częstość występowania HBV jest mała, a zakażonych jest <0,1% osób, zwłaszcza w krajach położonych w północno-zachodniej części regionu, gdzie duży odsetek przypadków stanowią migranci z krajów o większej endemiczności oraz krajów z niekompletnymi programami szczepień.¹ Tylko 1% ostrych przypadków WZW typu B, dla których dostępne są dane, przypisano przeniesieniu zakażenia z matki na dziecko, co sugeruje, że w krajach UE/EOG obecnie rzadko dochodzi do wertykalnej transmisji HBV.2 Pacjent zakażony HBV pozostaje potencjalnym źródłem zakażenia przez całe życie. Ryzyko transmisji tych zakażeń można zmniejszyć za pomocą różnych metod. W Europie i w Polsce posiadamy wszystkie niezbędne narzędzia do osiągnięcia eliminacji WZW typu B, takie jak powszechny dostęp do szczepienia i dokładne testy diagnostyczne, środki zapewniające bezpieczeństwo krwi oraz skuteczne leczenie przeciwwirusowe analogami nukleozydów, które może hamować replikację wirusa, zapobiegać postępowi marskości wątroby i zmniejszać ryzyko rozwoju raka wątroby.

Sytuacja epidemiologiczna w Polsce

W Polsce do połowy lat 80. XX wieku chorowały 43 osoby na 100 000 mieszkańców. Od lat 90. liczba zachorowań systematycznie się zmniejszała, a trend ten nabrał dynamiki po rozpoczęciu programu powszechnych szczepień przeciwko WZW typu B oraz po zaostrzeniu przepisów dotyczących sterylizacji sprzętu używanego w medycynie i w innych okolicznościach, w których dochodzi do kontaktu z krwią. Zachorowania na ostre WZW typu B obecnie są rzadkością. Aktualny i kompletny raport danych dotyczy 2022 roku, w którym zarejestrowano ogółem 2500 przypadków WZW typu B, w tym 29 ostrych. Zapadalność na ostre WZW typu B wynosiła 0,08/100 000. Należy zwrócić uwagę, że 45% zachorowań ostrych dotyczyło migrantów; nie zgłoszono żadnego przypadku wśród dzieci i młodych dorosłych do 25. roku życia. Pozostałe zachorowania (2471) określono jako przewlekłe lub o nieustalonej fazie. Wskaźnik rozpoznawania wynosił 6,53/100 000 i był mniejszy o 21% od mediany w latach 2016–2020. Większość (87%) z tych przypadków uznano za importowane, głównie z Ukrainy. Stan zaszczepienia przeciwko WZW typu B dzieci w 2. roku życia wyniósł 89,8%.³ Z danych tych wynika, że odporność młodej, polskiej populacji zaszczepionej w wieku niemowlęcym jest obecnie testowana, gdyż jest się od kogo zarazić, a główną drogą transmisji w tej grupie wiekowej są kontakty seksualne. Niestety ogólne obawy związane ze szczepieniami oraz odmowy wykonywania szczepień u noworodków i niemowląt mogą sprawić, że w ciągu kilku lat w populacji najmłodszych dzieci będzie wiele osób podatnych na zakażenie. Z tego powodu każdy polski pediatra powinien zwracać uwagę na stan zaszczepienia przeciwko WZW typu B u swoich pacjentów, proponować je przy każdej okazji, a także oznaczać anty-HBs u konsultowanych z powodu zwiększonego stężenia aminotransferaz pacjentów zaszczepionych i antygen-HBs u pacjentów niezaszczepionych.

Jak to bywało z zakażeniami HBV u polskich dzieci w przeszłości

Poza najczęściej stwierdzanym zakażeniem okołoporodowym do transmisji HBV dochodzi także w wyniku zakażenia wewnątrzmacicznego (rzadko), narażenia na materiał zakaźny (krew i zakaźne płyny ustrojowe, np. podczas zabiegów medycznych i kosmetycznych [piercing, tatuaże]) oraz kontaktu z osobami zakażonymi (stosunki seksualne, zakażenia w środowisku domowym). Dziecko zakażone HBV bez objawów klinicznych we wczesnym dzieciństwie jest ważnym, ale słabo udokumentowanym źródłem zakażenia dla dorosłych z najbliższego otoczenia ze względu na bliski intymny i długotrwały kontakt. Przewlekłe WZW typu B przebiega zwykle asymptomatycznie, objawy pozawątrobowe występują bardzo rzadko, aktywność aminotransferaz może być prawidłowa lub zwiększona. U niemowląt i małych dzieci zazwyczaj dochodzi do stanu tolerancji immunologicznej z dużą replikacją wirusa, obecnością HBeAg, prawidłową aktywnością aminotransferaz i brakiem zmian w badaniu histologicznym wątroby lub minimalnymi zmianami. W badaniu własnym rodzinne zakażenie HBV (wykluczono możliwość zakażeń krwiopochodnych) stwierdzono w 65 ze 139 badanych rodzin dzieci z przewlekłym WZW typu B (49,6%). Zachorowania wystąpiły u 79 członków rodzin, w tym: matek (40,5%), ojców (26,5%), rodzeństwa (22,8%) i dziadków (8,9%).⁴

Historia szczepień przeciwko WZW typu B w Polsce

W Polsce szczepienia przeciwko WZW typu B rozpoczęto pod koniec lat 80. XX wieku. W Polsce powszechnie dostępne były i są tylko rekombinowane szczepionki drugiej generacji. Rozwój produkcji szczepionek pozwolił usunąć tiomersal ze składu szczepionek przeciwko WZW typu B. W 1989 roku wprowadzono obowiązkowe szczepienia przeciwko WZW typu B u noworodków urodzonych przez matki zakażone HBV oraz osób narażonych na zakażenie w związku z wykonywaną pracą zawodową (w schemacie 0, 1, 2, 12 mies.). W 1990 roku obowiązkowymi szczepieniami przeciwko WZW B objęto uczniów szkół medycznych średnich i wyższych oraz personel medyczny w schemacie 0, 1 i 6 miesięcy. Następnie w 1993 roku wprowadzono obowiązkowe szczepienia dla osób z otoczenia chorych i nosicieli HBV, a także pacjentów z chorobami przewlekłymi oraz przygotowywanych do planowych zabiegów operacyjnych. W 1996 roku szczepienia objęły wszystkie noworodki i niemowlęta. W 2000 roku rozpoczęto szczepienia 14-latków. Należy pamiętać, że szczepienia u osób <25. roku życia nie były poprzedzone badaniami serologicznymi w kierunku zakażenia HBV.⁵ W praktyce bowiem szczepienia przeprowadzano bez badań w kierunku już istniejącego zakażenia. Zaszczepienie przeciwko WZW typu B osoby zakażonej HBV jest nieszkodliwe, ale nie ma wówczas odpowiedzi anty-HBs. Od 2003 roku nie zaleca się podawania dawki przypominającej szczepionki (zalecanej wcześniej co 5 lat).

Po szczepieniu przeciwko WZW typu B może wystąpić zjawisko przejściowej antygenemii, co może się objawić dodatnim lub niejednoznacznym wynikiem w kierunku obecności HBsAg, który pochodzi ze szczepionki. Zjawisko to jest przejściowe – zanika do 28 dni po szczepieniu, co trzeba uwzględnić w interpretacji wyniku badania.⁶

Ochronne stężenie przeciwciał anty-HBs i monitorowanie odpowiedzi poszczepiennej

Przez długie lata uważano, że ochronę przed zakażeniem HBV gwarantuje tylko trwała obecność przeciwciał anty-HBs. Powszechnie przyjęto, że ochronne stężenie anty-HBs wynosi ≥10 IU/l i obecnie jest rekomendowane przez liczne organizacje, w tym Światową Organizację Zdrowia (WHO). W publikacjach naukowych nie ma uzasadnienia tego arbitralnego, ale powszechnie akceptowanego i sprawdzonego w praktyce poglądu. Dlaczego akurat 10 IU uznano za standard i stężenie ochronne, a nie mniej? Rozwiązałem ten problem osobiście. Było to związane z metodologią badań immunoenzymatycznych i odczytywaniem ich wyników na krzywej standardowej wykreślanej odręcznie. Pierwszym pewnym i dobrze widocznym punktem odcięcia było właśnie stężenie wynoszące 10 IU/l. Współcześnie stosowane metody pozwalają wykryć stężenie anty-HBs wynoszące >0 IU, ale pozostał próg 10 IU.

Czas utrzymywania się ochrony po szczepieniu przeciwko WZW typu B wykonanym we wczesnym niemowlęctwie zależy od różnych czynników: schematu szczepienia, wieku osoby, w którym przeprowadzono szczepienie podstawowe, odstępu czasu między dawkami, liczby dawek schematu podstawowego, typu szczepionki i jej dawki, rejonów endemicznych oraz urodzenia dziecka przez matkę zakażoną HBV.⁷ U wszystkich, chociaż w różnym tempie, stężenie przeciwciał anty-HBs stopniowo się zmniejsza wraz z upływem czasu, ale pamięć immunologiczna pozostaje w gotowości. Tę ostatnią możemy łatwo przetestować, podając 1 dawkę szczepionki i oznaczając stężenie anty-HBs po 4–12 tygodniach. Jeśli u osoby zaszczepionej w pełnym schemacie stężenie zwiększy się z wartości bliskiej 0 do >10 IU/ml, to mamy dowód na długotrwałą odporność.

Miałem okazję osobiście ocenić (publikacja w przygotowaniu) stan odporności 269 polskich dzieci z różnych grup ryzyka (cukrzyca typu 1, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów [MIZS], autoimmunizacyjne zapalenie wątroby [AIH], przewlekłe WZW typu C, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby) 3–17 lat po szczepieniu, w porównaniu z grupą dzieci z łagodną hiperbilirubinemią (zespół Gilberta) i grupą kontrolną dzieci zdrowych (n = 120). Stężenie przeciwciał anty-HBs <10 IU/l stwierdziliśmy u 1/3 badanych. Wykazaliśmy, że w grupie dzieci z cukrzycą typu 1, MIZS i AIH, w porównaniu z grupą dzieci zdrowych, prawdopodobieństwo stężenia anty-HBs <10 IU/l jest większe. Leczenie immunosupresyjne zwiększało to ryzyko prawie 3-krotnie (iloraz szans [OR]: 2,9 [95% CI: 1,42–5,92]; p = 0,003). Największy odsetek osób z takim wynikiem odnotowano w grupie AIH (43,8%), a najmniejszy – w grupie kontrolnej dzieci zdrowych (19,2%). Spośród osób zakwalifikowanych do oceny pamięci immunologicznej zwiększenie stężenia anty-HBs do wartości ≥10 IU/l po podaniu dawki przypominającej szczepionki wykazano u 94,8% badanych, przy czym u 48,3% wynosiło ono >100 IU/l. Stwierdzono także znamienną, bardzo silną korelację między stężeniem anty-HBs ocenianym wyjściowo i po doszczepieniu (R = 0,54; p = 0,000013). Na tej podstawie wnioskuję, że stan odporności przeciwko zakażeniu HBV w polskiej populacji dzieci i młodzieży, zaszczepionych w okresie noworodkowym i niemowlęcym, jest bardzo dobry. U pacjentów z zaburzoną odpornością na skutek leczenia immunosupresyjnego częściej stwierdza się małe (<10 IU/l) stężenie przeciwciał. Na podstawie samego czasu, jaki upłynął od szczepienia (tzn. wieku dzieci i młodzieży), nie można przewidzieć stanu odporności przeciwko zakażeniu HBV. Jednorazowe oznaczenie stężenia przeciwciał anty-HBs jest powszechnie dostępnym, tanim i wartościowym badaniem pozwalającym przewidzieć długotrwały stan odporności poszczepiennej. Stężenie przeciwciał ≥10 IU/l wskazuje znamiennie na dobrą odpowiedź na kontakt z HBsAg.

Skuteczność szczepienia w zapobieganiu zakażeniu HBV i chorobom wątroby

Chciałbym zwrócić uwagę, że w komentowanym artykule oprócz twardych, sprawdzonych danych, jest kilka niepewności. Autorzy piszą: „Wyniki tych badań sugerują, że młode osoby zaszczepione przeciwko WZW typu B są podatne na utajone zakażenie HBV, na co wskazuje obecność izolowanych przeciwciał anty-HBc, anty-HBc i anty-HBs”. Za tym stwierdzeniem autorzy nie przytaczają danych o zachorowaniach lub przewlekłych następstwach zakażenia, tylko powołują się na wyniki badań obejmujących zaszczepionych dawców krwi, u których wykrywano laboratoryjne wskaźniki zakażenia. Nierzetelnie zacytowano też pracę Poovorawan i wsp. (73. pozycja piśmiennictwa), w której nie tylko wykazano długotrwałą seroprotekcję niezależnie od podania dawki przypominającej (po udowodnionym narażeniu na zakażenie HBV), ale także w trakcie 20-letniej obserwacji u żadnego zaszczepionego pacjenta nie stwierdzono nowego przewlekłego zakażenia HBV ani klinicznego WZW typu B. Wykryte w trakcie pierwszej dekady życia możliwe subkliniczne zakażenie HBV mimo szczepienia (serokonwersja anty-HBc) obserwowano jedynie u pacjentów urodzonych przez matki HBsAg-dodatnie/HBeAg-dodatnie (6/49 [12,2%]), czyli u dzieci, które były eksponowane na zakażenie już w czasie porodu, a nie w ciągu następnych 10 lat normalnych kontaktów domowych. Odporność poszczepienna nigdy nie jest bezwzględna i można ją przełamać odpowiednio dużą dawką inwazyjnych drobnoustrojów lub toksyn, ale czy w praktyce ma to znaczenie? Tu powtórzę raz jeszcze, że stan odporności młodej polskiej populacji zaszczepionej w wieku niemowlęcym jest i będzie w najbliższych latach testowany, gdyż jest się od kogo w Polsce zarazić drogą kontaktów seksualnych. Ostatecznie na ocenę skuteczności szczepienia w zapobieganiu poważnym następstwom zakażeń HBV w postaci marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego (HCC) przyjdzie nam poczekać jeszcze kilkadziesiąt lat. Poza tym rozwój marskości i procesu nowotworowego zależy od wielu dodatkowych czynników (współzakażenie HCV, spożycie alkoholu itp.). W Polsce HCC rozpoznaje się co roku u około 1500 osób, a umiera z tego powodu około 2000 osób, co wskazuje na słabą wykrywalność tego nowotworu. Najczęściej nowotwór wykrywa się u pacjentów w wieku ≥55 lat.

Perspektywy eliminacji WZW typu B

Celem globalnej strategii dotyczącej zapalenia wątroby, którą poparły wszystkie państwa członkowskie WHO, jest zmniejszenie do 2030 roku: o 90% – nowych zakażeń przewlekłym zapaleniem wątroby i o 65% – liczby zgonów z tego powodu. Na podstawie modeli opracowanych przez grupę Polaris oszacowano, że w przypadku realizacji obecnych strategii żaden kraj na świecie nie wyeliminuje WZW typu B do 2030 roku.⁸ Wydaje mi się, że jeszcze długo będziemy czekać na pokonanie HBV. Koszty związane z rozpoznawaniem i leczeniem HBV stanowią na całym świecie barierę w ograniczaniu populacji niezdiagnozowanych pacjentów, którzy przez całe swoje życie będą stanowić potencjalne źródło zakażenia.

Zalecenia dotyczące profilaktyki WZW typu B w aktualnym PSO

Polski PSO dość precyzyjnie określa zalecenia szczepienia przeciwko WZW typu B.9 W dokumencie wskazano grupy ryzyka objęte obowiązkiem szczepienia oraz grupy, którym zaleca się szczepienie. PSO odnosi się również do zagadnienia rewakcynacji. Generalnie osobom zdrowym, zaszczepionym w pełnym schemacie podstawowym, nie trzeba podawać dawek przypominających.

Zgodnie z PSO:

1. chorym z niedoborem odporności lub chorym na cukrzycę, gdy po szczepieniach podstawowych stężenie przeciwciał anty-HBs wynosi <10 IU/l, zaleca się podać dodatkowo 1–3 dawek szczepionki; gdy stężenie przeciwciał nadal wynosi <10 IU/l, nie wykonuje się dalszych szczepień;
2. u chorych na nowotwory w trakcie leczenia immunosupresyjnego oraz pacjentów po przeszczepieniu narządów zaleca się utrzymać stężenie przeciwciał ≥100 IU/l; stężenie przeciwciał należy oznaczać co 6 miesięcy, a gdy zmniejszy się do wartości <100 IU/l, trzeba podać podwójną dawkę szczepionki;
3. osobom w fazie zaawansowanej choroby nerek z filtracją kłębuszkową <30 ml/min oraz dializowanym dawki przypominające należy podawać według wskazań producenta szczepionki oraz zaleceń lekarza, jeśli stężenie przeciwciał anty-HBs jest poniżej poziomu ochronnego (czyli <10 IU/l); stężenie przeciwciał zaleca się oznaczać co 6–12 miesięcy.

Oznaczanie stężenia przeciwciał anty-HBs u osób przewlekle chorych w ramach lekarskiego badania kwalifikacyjnego do szczepienia jest nieodpłatne dla tych osób.

Na koniec chciałbym jeszcze się odnieść do podawania pierwszej dawki szczepienia przeciwko WZW typu B noworodkom zaraz po urodzeniu. Zgodnie z polskim PSO wszystkie noworodki bez przeciwwskazań do szczepienia powinny otrzymać dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia, optymalnie w ciągu pierwszych 12 godzin życia. Dotyczy to również dzieci, których rodzice decydują się na realizację dalszych szczepień z użyciem szczepionki wysoce skojarzonej typu „6 w 1” – podanie „dodatkowej” dawki antygenu HBV w trakcie realizacji szczepień zgodnie z PSO nie stanowi dla dziecka ryzyka. Autorzy artykułu zwracają uwagę, że na świecie ogółem urodzeniową dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B otrzymuje niespełna połowa dzieci (powołując się na dane WHO). Te same dane wskazują, że w Polsce wyszczepialność urodzeniową dawką w 2023 roku wyniosła 79% (!).¹⁰ Trudno jednak uwierzyć, aby aż 21% polskich dzieci nie otrzymywało tego szczepienia w 1. dobie życia. W Polsce monitorowany jest stan zaszczepienia dzieci przeciwko WZW typu B w 1. roku życia, a nie w 1. dobie życia.¹¹ Zatem w tym przypadku dane WHO opierają się na niskiej jakości danych szacunkowych, które nie pochodzą z oficjalnych źródeł.