Niepełne szczepienie przeciwko COVID-19, szczepienie ozdrowieńców i mieszane schematy szczepień – stanowisko ECDC. Podsumowanie danych naukowych (stan na 22 lipca 2021 r.)

Tłumaczył: dr n. med. Dariusz Stencel
Skróty: CI – przedział ufności, ChPL – charakterystyka produktu leczniczego, COVID-19 – choroba koronawirusowa spowodowana SARS-CoV-2, EMA – Europejska Agencja Leków, KE – Komisja Europejska, RCT – badanie z randomizacją, SARS-CoV-2 – wirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, UE/EOG – Unia Europejska/Europejski Obszar Gospodarczy, sVNT – test neutralizacji pseudocząsteczek wirusowych, VOC – wariant budzący obawę

Przetłumaczono z European Centre for Disease Prevention and Control. Partial COVID-19 vaccination, vaccination following SARS-CoV-2 infection and heterologous vaccination schedule: summary of evidence. 22 July 2021. ECDC: Stockholm; 2021. © ECDC [2005-2021] Materiał udostępniony na podstawie licencji Uznanie autorstwa 4.0 Międzynarodowe (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.pl).

Zakres dokumentu

W niniejszym raporcie podsumowano dostępne aktualnie dane naukowe dotyczące:

• skuteczności rzeczywistej niepełnego szczepienia przeciwko COVID-19, tj. skuteczności rzeczywistej pierwszej dawki z 2-dawkowego schematu szczepienia
• immunogenności i skuteczności rzeczywistej 1 dawki szczepionki u osób wcześniej zakażonych SARS-CoV-2 (ozdrowieńców)
• bezpieczeństwa i immunogenności szczepienia z zastosowaniem różnych szczepionek przeciwko COVID-19, określanego jako schemat mieszany.

Autorzy dokumentu skoncentrowali się na dostępnych danych naukowych dotyczących szczepionek przeciwko COVID-19 dopuszczonych do stosowania w Unii Europejskiej/Europejskim Obszarze Gospodarczym (UE/EOG), aby ułatwić podejmowanie decyzji w zakresie strategii i polityki szczepień przeciwko COVID-19 w krajach UE/EOG.

Informacje przedstawione w raporcie obejmują:

• dane uzyskane na podstawie szybkiego przeglądu recenzowanych artykułów oraz artykułów przed formalną recenzją i publikacją (preprint)
• informacje na temat aktualnej polityki szczepień przeciwko COVID-19 uzyskane w ramach odpowiedzi na pytania dotyczące szczepionek przesłane przez Komisję Europejską (KE) do krajów UE/EOG za pośrednictwem raportu zintegrowanej orientacji i analizy sytuacyjnej (Integrated Situational Awareness and Analysis – ISAA), przygotowanego w ramach Zintegrowanego Mechanizmu Reagowania Kryzysowego (Integrated Political Crisis Response Mechanism – IPCR) Rady Unii Europejskiej, w szczególności raportu ISAA 71 (stan na 28 czerwca 2021 r.) i 72 (stan na 5 lipca 2021 r.), oraz zebrane dzięki współpracy krajowych grup doradczych ds. szczepień ochronnych (National Immunisation Technical Advisory Group – NITAG) UE/EOG w dniach 23–29 czerwca 2021 roku.

Docelowi odbiorcy dokumentu

Dokument skierowany jest do KE, Komitetu ds. Bezpieczeństwa Zdrowia (Health Security Committee – HSC), NITAG UE/EOG, krajowych instytutów zdrowia publicznego i ministerstw zdrowia w krajach UE/EOG oraz ekspertów ds. zdrowia publicznego i decydentów na szczeblu krajowym i lokalnym.

Wprowadzenie

Niepełne szczepienie

Zgodnie z zatwierdzoną przez EMA charakterystyką produktu leczniczego (ChPL), wszystkie szczepionki przeciwko COVID-19 dopuszczone do stosowania w krajach UE/EOG wymagają podania 2 dawek do ukończenia podstawowego schematu szczepień, z wyjątkiem preparatu COVID-19 Vaccine Janssen. Biorąc pod uwagę aktualne szacunki dotyczące wyszczepialności, w wartościach bezwzględnych >236 milionów dorosłych w krajach UE/EOG było do lipca zaszczepionych częściowo, tj. otrzymało tylko 1 dawkę w ramach 2-dawkowego schematu szczepienia przeciwko COVID-19.⁷
W dalszej części podsumowano dane naukowe dotyczące skuteczności szczepionek przeciwko COVID-19 podanych w niepełnym schemacie, pochodzące z badań klinicznych z randomizacją oraz badań obserwacyjnych prowadzonych w różnych podgrupach i wobec odpowiednich VOC.

Dane z badań klinicznych z randomizacją

W badaniu klinicznym z zastosowaniem szczepionki Comirnaty w całej badanej populacji liczba zakażeń objawowych zmniejszyła się o 52,4% (95% przedział ufności [CI]: 29,5–84,5) po podaniu pojedynczej dawki szczepionki. Obserwacja obejmowała jednak tylko pierwszych 13 dni po podaniu pierwszej dawki, kiedy nie dochodzi jeszcze do wytworzenia swoistej odporności, i nie przekraczała 21 dni (tj. czasu podania drugiej dawki w ramach badania). Dla porównania, skuteczność w zapobieganiu objawowemu zakażeniu, począwszy od 7. dnia po podaniu drugiej dawki, wyniosła 94,8% (95% CI: 89,8-97,6).¹⁰
W badaniu klinicznym z zastosowaniem szczepionki Spikevax skuteczność w zapobieganiu objawowemu zakażeniu po pierwszej dawce w okresie obserwacji z medianą 28 dni (zakres: 1–108 dni) wyniosła 80,2% (95% CI: 55,2–92,5). Podobnie jednak jak w badaniu ze szczepionką Comirnaty, analiza obejmuje tylko pierwszych 13 dni po podaniu pierwszej dawki, a krótka mediana czasu obserwacji ogranicza interpretację uzyskanych wyników.¹¹ Dla porównania, skuteczność w zapobieganiu objawowemu zakażeniu, począwszy od 14. dnia po podaniu drugiej dawki, wyniosła 94,1% (95% CI: 89,3–96,8).¹²
W połączonej analizie danych z badań ze szczepionką Vaxzevria oceniających różne wskaźniki ochrony przed objawowym zakażeniem w okresie między 22. a 90. dniem po podaniu pierwszej dawki, skuteczność szczepionki mieściła się w zakresie 50–80%. Skuteczność szczepionki 14 dni po podaniu drugiej dawki u osób zaszczepionych 2 standardowymi dawkami w odstępie ≥12 tygodni wyniosła 81,3% (95% CI: 60,3-91,2).¹³ Uczestnicy badań ze szczepionką Vaxzevria wykonywali samodzielnie co tydzień wymazy z nosa i gardła, a ogólna liczba dodatnich wyników badania metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) między 22. a 90. dniem po podaniu pojedynczej standardowej dawki zmniejszyła się o 63,9% (95% CI: 46–75,9).¹³

Dane z badań obserwacyjnych

Ogólna populacja

Dane populacyjne dotyczące skuteczności niepełnych schematów szczepień opublikowano w Izraelu,^14-18 Stanach Zjednoczonych,^19,20 Hiszpanii²¹ i Szwecji²² (tab. 1.–3.).

W dużym badaniu klinicznym przeprowadzonym w Izraelu, Dagan i wsp.¹⁴ porównali 596 618 zaszczepionych osób z nieszczepioną grupą kontrolną (1:1), wykazując, że 1 dawka szczepionki Comirnaty, w krótkim okresie obserwacji od 14. dnia po podaniu pierwszej dawki do dnia poprzedzającego podanie drugiej dawki, skutecznie zapobiegała potwierdzonym zakażeniom SARS-CoV-2 (46% [95% CI: 40-51]), objawowym zakażeniom (57% [95% CI: 50-63]), hospitalizacjom (74% [CI 95%: 56-86]), zachorowaniom o ciężkim przebiegu (62% [95% CI: 39-80]) oraz zgonom (72% [95%: CI: 19–100]). Skuteczność rzeczywista szczepionki zwiększała się od 7. dnia po podaniu drugiej dawki. Dane zebrano między 20 grudnia 2020 roku a 1 lutego 2021 roku, w okresie zwiększonej wykrywalności Alfa VOC (do 80% pod koniec badania).
Hass i wsp.¹⁶ przeanalizowali dane krajowe z nadzoru obejmującego pierwsze 4 miesiące ogólnokrajowej kampanii szczepień w Izraelu. Autorzy wykazali, że szacunkowa skuteczność rzeczywista pierwszej dawki Comirnaty u osób w wieku ≥16 lat w okresie 14–21 dni po szczepieniu wyniosła 52% (95% CI: 48,9–55,0) w zapobieganiu bezobjawowym zakażeniom SARS-CoV-2, 62,5% (95% CI: 59,3–65,4) w zapobieganiu objawowym zakażeniom, 75,7% (95% CI: 72,0–79,0) w zapobieganiu hospitalizacjom, 75,6% (95% CI: 71,9–78,9) w zapobieganiu hospitalizacjom z powodu COVID-19 o ciężkim i krytycznym przebiegu oraz 77,0% (95% CI: 69,7–82,6) w zapobieganiu zgonom. Efektywność w odniesieniu do wszystkich analizowanych punktów końcowych zaczęła się zwiększać statystycznie istotnie od 2. tygodnia po podaniu drugiej dawki i wynosiła odpowiednio: 93,8% (95% CI: 93,3–94,2), 97,7% (95% CI: 97,5–97,9), 98,0% (95% CI: 97,7–98,3), 98,4% (95% CI: 98,1–98,6) i 98,1% (95% CI: 97,6–98,5).
Wyniki drugiego dużego badania przeprowadzonego w Izraelu przez Goldberga i wsp. (preprint), również na podstawie rejestru zawierającego indywidualne dane, sugerują niewielką, ale statystycznie istotną efektywność preparatu Comirnaty w okresie do 2 tygodni po podaniu pierwszej dawki: 20,6% (95% CI: 19,7–21,4) w zapobieganiu potwierdzonym zakażeniom SARS-CoV-2, 45,7% (95% CI: 43,1–48,2) w zapobieganiu hospitalizacjom, 49,3% (95% CI: 45,7–52,7) w zapobieganiu zachorowaniom o ciężkim przebiegu i 48,5% (95% CI: 42,8–53,7) w zapobieganiu zgonom. W okresie od 2 tygodni po podaniu pierwszej dawki do 6 dni po podaniu drugiej dawki zaobserwowano zwiększenie efektywności odpowiednio do: 57,7% (95% CI: 57,1–58,4), 69,4% (95% CI: 67,5–71,2), 65,9% (95% CI: 63,1–68,5) oraz 62,7% (95% CI: 58,0–66,8). Skuteczność rzeczywista w zakresie wszystkich ocenianych punktów końcowych była większa w analizie przeprowadzonej ≥7 dni po podaniu drugiej dawki18 i była podobna do skuteczności wykazanej przez Haasa i wsp.¹⁶
W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym przez Heymanna i wsp. (preprint) w podgrupie pacjentów korzystających ze świadczeń dużej organizacji opieki zdrowotnej w Izraelu, poddanych wielokrotnym badaniom w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 przy użyciu testu PCR między 1 stycznia 2021 roku a 11 lutego 2021 roku wykazano, że szacowana skuteczność rzeczywista Comirnaty w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2 po 2 tygodniach od podania pierwszej dawki szczepionki wyniosła 61% (95% CI: 49–71), a po podaniu drugiej dawki 89% (95% CI: 82–94).¹⁷
Tande i wsp. przeprowadzili w Stanach Zjednoczonych badanie kohortowe z retrospektywnym zbieraniem danych obejmujące pacjentów placówek Mayo Clinic bez objawów infekcji, u których wykonywano badania przesiewowe w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 w ciągu 48–72 godzin przed poddaniem się zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom medycznym.¹⁹ Łącznie wykonano 48 333 badań molekularnych u 39 156 dorosłych. 2299 z 3006 zaszczepionych pacjentów z tej kohorty otrzymało tylko 1 dawkę szczepionki przed badaniem przesiewowym, w tym w większości przypadków (94,0%) był to preparat Comirnaty. Analiza wykazała, że ryzyko bezobjawowego zakażenia zmniejszyło się o 79% (zmniejszenie ryzyka [risk reduction – RR]: 0,21 [95% CI: 0,12-0,37]) po 10 dniach od podania pierwszej dawki szczepionki Comirnaty lub Spikevax.
W badaniu kliniczno-kontrolnym typu test-negative (n = 325) przeprowadzonym przez Andrejko i wsp. (preprint) w Kalifornii (Stany Zjednoczone) skuteczność rzeczywistą w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 wykrytym w teście PCR oszacowano na 66% (95% CI: 69-93) i 78% (95% CI: 23-94), odpowiednio tydzień po podaniu pierwszej i drugiej dawki dowolnej szczepionki mRNA.²⁰ Ochrona przed ciężkimi skutkami zakażenia po częściowym szczepieniu szczepionkami mRNA wyniosła 77% (95% CI: 71–82) w przypadku hospitalizacji i 64,2% (95% CI: 13,0–85,2) w przypadku zgonu, natomiast skuteczność pełnego szczepienia wyniosła odpowiednio 96% (95% CI: 95–99) i 98,7% (95% CI: 91,0–99,8).
W badaniu kohortowym z prospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w Hiszpanii przez Martíneza-Baza i wsp. oceniono skuteczność rzeczywistą szczepionek u 20 961 osób z bliskiego kontaktu z pacjentami z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2, rozpoznanym w okresie od stycznia do kwietnia 2021 roku.²¹ Efektywność 1 i 2 dawek szczepionki, niezależnie od jej rodzaju, wyniosła odpowiednio: 35% (95% CI: 25–44) i 66% (95% CI: 57–74) w odniesieniu do zakażenia SARS-CoV-2, 42% (95% CI: 31–52) i 82% (95% CI: 74–88) w odniesieniu do objawowego zakażenia oraz 72% (95% CI: 47–85) i 95% (95% CI: 62–99) w odniesieniu do hospitalizacji. Uczestnicy badania otrzymali preparaty Comirnaty, Spikevax lub Vaxzevria.
W badaniu kohortowym przeprowadzonym w Szwecji przez Björka i wsp. (preprint) szacowana skuteczność rzeczywista w zapobieganiu jakiemukolwiek zakażeniu SARS-CoV-2 ≥7 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki Comirnaty wyniosła 86% (95% CI: 72–94), ale tylko 42% (95% CI: 14–63) po upływie ≥14 dni od podania pierwszej dawki.²²

Grupy ryzyka ciężkiego przebiegu i powikłań COVID-19

W Danii,^23,24 Izraelu,¹⁸ Stanach Zjednoczonych,^25,26 Anglii^25,27,28 i Hiszpanii^21,29,30 przeprowadzono badania w grupach ryzyka, obejmujących m.in. osoby starsze i mieszkańców placówek opieki długoterminowej (tab. 4.–6.).

Na podstawie danych z różnych rejestrów dotyczących zdrowia populacji Danii uzyskano wstępne wyniki na temat skuteczności rzeczywistej szczepionek w grupach priorytetowych na poziomie populacyjnym. W badaniu Moustsen-Helms i wsp. (preprint) uczestniczyli mieszkańcy placówek opieki przewlekłej (39 040), którzy otrzymali szczepionkę Comirnaty. Uwzględniono dane zebrane w okresie od 27 grudnia 2020 roku do 18 lutego 2021 roku. Nie zaobserwowano istotnej efektywności szczepionki w zapobieganiu zakażeniom w tej grupie w żadnym punkcie czasowym pomiędzy podaniem pierwszej i drugiej dawki. Skuteczność rzeczywista oceniona 7 dni po podaniu drugiej dawki wyniosła 64% (95% CI: 14–84).²⁴ W badaniu przeprowadzonym przez Eborg i wsp. (preprint)²⁴ z wykorzystaniem tego samego źródła danych zebranych do 11 kwietnia 2021 roku wykazano, że ogólna efektywność szczepionki w zapobieganiu zakażeniom w grupach priorytetowych (mieszkańcy placówek opieki przewlekłej, osoby w wieku ≥85 lat, osoby w wieku ≥65 lat przebywające w domu, ale wymagające pomocy, osoby z chorobami współistniejącymi i pracownicy placówek opieki zdrowotnej), była statystycznie istotnie większa po upływie 7 dni od podania drugiej dawki (82% [95% CI: 79–84]) niż efektywność obserwowana 0–7 dni po podaniu drugiej dawki (42% [95% CI: 33–50]).²³ Ogólna skuteczność rzeczywista w zapobieganiu hospitalizacjom z powodu COVID-19 (93% [95% CI: 89–96]) i zgonom (94% [95% CI: 90–96]) była większa od 7. dnia po podaniu drugiej dawki.
W badaniu obserwacyjnym (preprint) przeprowadzonym w Izraelu przez Goldberga i wsp.¹⁸ (p. wyżej) oceniono skuteczność rzeczywistą szczepionki (Comirnaty – przyp. red.) w poszczególnych grupach wiekowych (p. powyżej). U osób w wieku >80 lat efektywność szczepionki w zakresie wszystkich ocenianych punktów końcowym była mniejsza w okresie od 14. dnia po podaniu pierwszej dawki do 7. dni po podaniu drugiej dawki, w porównaniu z efektywnością obserwowaną w ciągu pierwszych 7 dni po podaniu drugiej dawki: 36,6% (95% CI: 32,6–40,3) vs 85,6% (95% CI: 84,3–86,7) w odniesieniu do zakażenia; 54,1% (95% CI: 49,2–58,6) vs 91,9% (95% CI: 90,4–93,2) w odniesieniu do hospitalizacji; 55,8% (95% CI: 50,4–60,6) vs 91,2% (95% CI: 89,8–92,4) w odniesieniu do hospitalizacji z powodu COVID-19 o ciężkim przebiegu oraz 56,6% (95% CI: 49,3–62,8) vs 92,6% (95% CI: 90,6–94,1) w odniesieniu do zgonu. Skuteczność rzeczywista szczepionki w grupie wiekowej ≥80 lat była mniejsza niż we wszystkich młodszych grupach wiekowych.
W amerykańskim badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym przez Tenforde’a i wsp. w grupie hospitalizowanych osób w wieku ≥65 lat skorygowana skuteczność rzeczywista szczepionki w zapobiegania hospitalizacjom z powodu COVID-19 wyniosła 94% (95% CI: 49–99) po pełnym szczepieniu (tj. po podaniu 2 dawek szczepionek zarejestrowanych w 2-dawkowym schemacie, z drugą dawką otrzymaną ≥14 dni przed zachorowaniem) preparatem Comirnaty lub Spikevax i 64% (95% CI: 28-82) po częściowym szczepieniu (1 dawka ≥14 dni przed zachorowaniem lub 2 dawki z drugą dawką otrzymaną <14 dni przed zachorowaniem).²⁶
W badaniu kliniczno-kontrolnym typu test-negative przeprowadzonym przez Bernala i wsp. w Anglii z wykorzystaniem połączonych baz danych dotyczących zdrowia (156 930 dorosłych w wieku ≥70 lat) oceniono skuteczność szczepienia w zapobieganiu objawowym zakażeniom w różnych punktach czasowych, w porównaniu z wyjściowym ryzykiem zakażenia we wczesnym okresie po szczepieniu (4–9 dni).²⁷ U osób w wieku ≥80 lat skuteczność rzeczywista Comirnaty w zapobieganiu objawowym zakażeniom osiągnęła 70% (95% CI: 59–78) w okresie 28–34 dni po podaniu pierwszej dawki, po czym obserwowano stabilizację i zwiększenie efektywności do 89% (95% CI: 85–93), począwszy od 14. dnia po podaniu drugiej dawki. U osób w wieku ≥70 lat skuteczność rzeczywista Vaxzevria wyniosła 60% (95% CI: 41–73) w okresie 28-34 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki i 73% (95% CI: 27–90) od 35. dnia. W porównaniu z wyjściowym ryzykiem, u osób zaszczepionych 1 dawką szczepionki Comirnaty ryzyko hospitalizacji z przyczyn nagłych zmniejszyło się o 43% (95% CI: 33–52), a ryzyko zgonu – o 51% (95% CI: 37–62). U osób, które otrzymały 1 dawkę szczepionki Vaxzevria, zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z przyczyn nagłych oceniane 14 dni po podaniu szczepionki wyniosło 37% (95% CI: 3–59). Zbyt krótki kres obserwacji uniemożliwił ocenę efektywności szczepionki Vaxzevria w zakresie zapobiegania zgonom.
W innym badaniu (Shrotri i wsp., preprint) przeprowadzonym w Anglii wśród mieszkańców placówek opieki długoterminowej (mediana wieku 86 lat) porównano skuteczność rzeczywistą pierwszej dawki szczepionki Vaxzevria lub Comirnaty w zapobieganiu zakażeniu SARS-Cov-2 na podstawie informacji uzyskanych z połączonych baz danych dotyczących zdrowia. Obie szczepionki zmniejszały ryzyko zakażenia w okresie od 4 tygodni do ≥7 tygodni po podaniu. Efektywność pierwszej dawki Comirnaty lub Vaxzevria oszacowano na 56% (95% CI: 19–76) w okresie 28–34 dni i 62% (95% CI: 23–81) w okresie 35–48 dni po szczepieniu.²⁸ Wyniki te były podobne do obserwacji Britton i wsp. u mieszkańców placówek opieki przewlekłej w Stanach Zjednoczonych, gdzie skuteczność niepełnego szczepienia preparatem Comirnaty (od 14 dni po podaniu pierwszej dawki do 7 dni po podaniu drugiej dawki) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 wyniosła 63% (95% CI: 33–79).²⁵
W badaniu kohortowym, przeprowadzonym przez Monge i wsp. (preprint) w Hiszpanii wśród mieszkańców placówek opieki przewlekłej w wieku ≥65 lat, którzy otrzymali szczepionkę Comirnaty w okresie od 27 grudnia 2020 roku do 10 marca 2021 roku, ogólna skuteczność rzeczywista szczepionki w zapobiegania udokumentowanym zakażeniom SARS-CoV-2 u osób, które wcześniej przechorowały lub nie chorowały na COVID-19, wyniosła 51% (95% CI: 49,7–52) w okresie 15–21 dni po podaniu pierwszej dawki, 61,9% (95% CI: 60,8–63) w okresie 22–28 dni po podaniu pierwszej dawki i 81,2% (95% CI: 80,2–82,7) od 29. dnia po podaniu pierwszej dawki (tj. po upływie ≥7 dni od mediany czasu [21 dni] między podaniem pierwszej i drugiej dawki).³⁰ Uaktualnione wyniki tego samego badania opublikowane przez Mazagatos i wsp. wykazały, że efektywność 1 dawki szczepionki (od 14. dnia po szczepieniu) w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2, bezobjawowym zakażeniom SARS-CoV-2, hospitalizacjom i zgonom wyniosła odpowiednio 50,5% (95% CI: 37,1–61,1), 58,0% (95% CI: 41,7–69,7), 53,0% (95% CI: 25,7–70,3) i 55,6% (95% CI: 26,6–73,2). Szacowana efektywność szczepionki podanej w pełnych schemacie wyniosła odpowiednio 71,4% (95% CI: 55,7–81,5), 69,7% (95% CI: 47,7–82,5), 88,4% (95% CI: 74,9–94,7) i 97,0% (95% CI: 91,7–98,9).²⁹
Ostatnie badanie przeprowadzone przez Martíneza-Baza i wsp. w populacji ogólnej w prowincji Navarra w Hiszpanii wykazało, że u osób w wieku ≥60 lat skuteczność rzeczywista szczepionki Comirnaty w zapobieganiu objawowym zakażeniom wyniosła 30% (95% CI: 10–35) od 14. dnia po podaniu pierwszej dawki. Od 14. dnia po podaniu drugiej dawki jakiejkolwiek szczepionki przeciwko COVID-19 (Comirnaty, Spikevax lub Vaxzevria) skuteczność szczepienia wyniosła 77% (95% CI: 56–88).²¹

Personel placówek opieki zdrowotnej

Dane dotyczące skuteczności szczepień u pracowników placówek opieki zdrowotnej są dostępne z kilku badań obserwacyjnych przeprowadzonych w Danii,^23,24 Wielkiej Brytanii,^31,32 Stanach Zjednoczonych,^33,34 Izraelu^35,36 i we Włoszech³⁷ (tab. 7.).

Emborg i wsp. przeprowadzili badanie kohortowe w grupie 440 748 duńskich pracowników ochrony zdrowia. Na podstawie połączonych baz danych medycznych wykazano, że skuteczność rzeczywista Cormirnaty w okresie od podania pierwszej dawki szczepionki do podania drugiej dawki wyniosła 16% (95% CI: 4–26) w zakresie zapobiegania zakażeniom SARS-CoV-2 i 18% (95% CI:-48–54) w zakresie zapobiegania hospitalizacjom z powodu COVID-19. Wartości te zwiększyły się odpowiednio do 80% (95% CI: 77–83) i 81% (95 CI%: 43–93) po podaniu drugiej dawki.²³ W drugim duńskim badaniu przeprowadzonym przez Moustsen-Helms i wsp. (331 039 pracowników placówek opieki zdrowotnej) skuteczność rzeczywista w zapobieganiu zakażeniom oceniana od 14. dnia po podaniu pierwszej dawki do podania drugiej dawki wyniosła 17% (95% CI: 4–28). Efektywność oceniana 7 dni po podaniu drugiej dawki zwiększyła się do 90% (95% CI: 82–95).²⁴
Fabiani i wsp. przeprowadzili badanie obserwacyjne w grupie 6423 pracowników ochrony zdrowia z prowincji Treviso we Włoszech, wykazując, że skuteczność rzeczywista szczepionki (Comirnaty – przyp. red.) w zapobieganiu jakiemukolwiek zakażeniu SARS-CoV-2 wyniosła 84% (95% CI: 40–96) w okresie 14–21 dni po podaniu pierwszej dawki i 95% (95% CI: 62–99) ≥7 dni po podaniu drugiej dawki.³⁷
W badaniu kohortowym, przeprowadzonym przez Hall i wsp. wśród pracowników ochrony zdrowia uczestniczących w projekcie SARS-CoV-2 Immunity & Reinfection EvaluatioN (SIREN) w Wielkiej Brytanii (23 000 osób, u których co tydzień wykonywano wymaz), skuteczność rzeczywista pojedynczej dawki szczepionki Comirnaty w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2 wyniosła 72% (95% CI: 58–86) od 21. dnia po podaniu pierwszej dawki i 86% (95% CI: 76–97) 7 dni po podaniu drugiej dawki. Należy jednak podkreślić, że grupę tę zaszczepiono i obserwowano w okresie, kiedy dominującym VOC był wariant Alfa.³²
Celem drugiego obserwacyjnego badania kohortowego przeprowadzonego przez Lumley i wsp. wśród pracowników placówek opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii była ocena efektywności 1 lub 2 dawek szczepionki Vaxzevria lub Comirnaty w zakresie zapobiegania objawowym i bezobjawowym zakażeniom. W porównaniu z nieszczepionymi seronegatywnymi pracownikami opieki zdrowotnej, w okresie do 42 dni po pierwszym szczepieniu, pojedyncza dawka szczepionki Vaxzevria lub Comirnaty zmniejszyła częstość występowania objawowych zakażeń o 67% (95% CI: 48–79) i wszystkich zakażeń bezobjawowych o 64% (95% CI: 50–74). Dwie dawki szczepionki lub seropozytywność (przebycie zakażenia) zmniejszyły częstość dodatnich wynik PCR z towarzyszącymi objawami zakażenia lub bez objawów odpowiednio o 90% (95% CI: 62–98) i 85% (95% CI: 74–92).³¹
Thompson i wsp. przeprowadzili w Stanach Zjednoczonych badanie kohortowe dotyczące efektywności szczepionki Spikevax i Comirnaty u personelu medycznego, służb ratunkowych i innych pracowników, których praca wymaga bliskiego kontaktu z innymi osobami.³³ Skuteczność niepełnego szczepienia w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2 potwierdzonym w badaniu PCR w okresie od 14. dnia po podaniu pierwszej dawki do podania drugiej dawki wyniosła 80% (95% CI: 59–90), natomiast w przypadku pełnego szczepienia 2 dawkami szczepionki mRNA skuteczność wyniosła 90% (95% CI: 68–97). Poziom ochrony był podobny do obserwowanego przez Pilishvili i wsp. (p. tab. 7.).³⁸
W dużym badaniu kohortowym obejmującym personel medyczny, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych przez Swift i wsp. (preprint), skuteczność rzeczywista 1 dawki szczepionki mRNA (Comirnaty lub Spikevax) w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV potwierdzonym PCR (w okresie od 14 dni po podaniu pierwszej dawki do 14 dni po podaniu drugiej dawki) wyniosła 78%, natomiast 2 dawek (pełne szczepienie, od 14. dnia po podaniu drugiej dawki) – 96%.³⁴
W badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym przez Angela i wsp. w Tel Awiwie w Izraelu, obejmującym 6710 pracowników ochrony zdrowia, poddanych okresowym badaniom w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, szczepienie 2 dawkami szczepionki Comirnaty było skuteczne w zapobieganiu zarówno objawowym zakażeniom (skorygowana skuteczność rzeczywista: 98% [95% CI: 93-100]), jak i bezobjawowym zakażeniom (skorygowana skuteczność rzeczywista: 91% [95% CI: 75-97]). Skuteczność rzeczywista 1 dawki szczepionki w zapobieganiu bezobjawowym zakażeniom nie była statystycznie istotna, ale w porównaniu ze skutecznością w zapobieganiu zakażeniom objawowym po 2 dawkach była statystycznie istotna, choć w mniejszym stopniu.³⁵ Tang i wsp. opublikowali inne badanie, obejmujące personel Jude Children’s Research Hospital w Izraelu, gdzie wykonywano rutynowe badania przesiewowe pracowników bez objawów zakażenia oraz ukierunkowane badania u osób z objawami infekcji lub eksponowanych na kontakt z wirusem. Skuteczność rzeczywista szczepionki w zapobieganiu bezobjawowym zakażeniom wyniosła 42% (95% CI: -13–70) po podaniu pierwszej dawki, a przed podaniem drugiej (mediana odstępu między dawkami 21 dni [zakres 11–49 dni]), 75% (95% CI: -9–89) w okresie 7 dni po podaniu drugiej dawki i 90% (95% CI: 78–96) po upływie ≥7 dni od podania drugiej dawki.³⁶

Skuteczność szczepionki wobec VOC

W kilku badaniach wykazano, że choć surowice rekonwalescentów i osób zaszczepionych wykazują zmniejszoną zdolność neutralizacji VOC, w tym wariantu Delta, w porównaniu z wcześniejszymi szczepami wirusa, nadal skutecznie neutralizują VOC w warunkach in vitro.^39-41 W badaniu, w którym oceniono zdolność neutralizacyjną surowic pobranych od zaszczepionych osób (n = 17) 28 dni po otrzymaniu 2 dawek szczepionki BBV152 (Covaxin, szczepionka przeciwko COVID-19 zawierająca inaktywowane wirusy, opracowana przez Bharat Biotech), zaobserwowano 2,7-krotne i 3-krotne zmniejszenie miana przeciwciał neutralizujących odpowiednio w stosunku do VOC Delta i Beta, w porównaniu z wariantem B.1 (D614G).⁴⁰ W innym badaniu, w którym oceniono zdolność neutralizacji po podaniu 1 dawki szczepionki Vaxzevria, poziomy przeciwciał neutralizujących warianty VOC Delta i Beta były statystycznie istotnie mniejsze, w porównaniu z VOC D.614G i Alfa.³⁹ Pięć tygodni po podaniu drugiej dawki szczepionki Comirnaty nastąpiło 3-krotne i 16-krotne zmniejszenie miana przeciwciał neutralizujących odpowiednio przeciwko VOC Delta i Beta, w porównaniu z VOC Alfa. Dane na temat skuteczności rzeczywistej szczepionek wobec VOC pochodzą z kilku badań obserwacyjnych, z których większość była typu test-negative i opierała się na połączonych bazach danych. W tabeli 8. i 9. podsumowano wyniki dotyczące skuteczności rzeczywistej szczepionek w zależności od ocenianego punktu końcowego, zastosowanego produktu leczniczego i VOC.

Nasreen i wsp. przeprowadzili niedawno badanie populacyjne w kanadyjskiej prowincji Ontario oceniające skuteczność rzeczywistą szczepionki Spikevax, Comirnaty i Vaxzevria w zapobieganiu objawowym zakażeniom VOC i ich ciężkim powikłaniom. W badaniu wykorzystano bazy gromadzące dane dotyczące szczepień, wyniki badań laboratoryjnych oraz obszerne dane raportowane w ramach systemu opieki zdrowotnej (preprint).⁴² Wyniki efektywności szczepionki były lepsze w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych związanych z wariantem Alfa. Po częściowym szczepieniu skuteczność rzeczywista szczepionek w zapobieganiu ciężkim powikłaniom spowodowanym przez wszystkie VOC była ogólnie większa niż w zapobieganiu objawowym zakażeniom, niezależnie od podanej szczepionki. Efektywność szczepionek podanych w pełnym schemacie oceniano 7 dni po podaniu drugiej dawki. W przypadku dostępności odpowiednich danych wykazano poprawę efektywności w odniesieniu do wszystkich ocenianych punktów końcowych.
W badaniu typu test-negative przeprowadzonym w Anglii przez Bernala i wsp. (preprint) wykazano, że skuteczność rzeczywista pojedynczej dawki szczepionki Comirnaty lub Vaxzevria w zapobieganiu objawowemu zakażeniu VOC Delta (≥21 dni po podaniu pierwszej dawki do dnia poprzedzającego podanie drugiej dawki) wyniosła 33%, a 2 dawek odpowiednio 88% i 61% (≥14 dni po drugiej dawce). Skuteczność rzeczywista 1 dawki Comirnaty lub Vaxzevria w zapobieganiu objawowym zakażeniom VOC Delta była mniejsza o około 20%, w porównaniu z wariantem Alfa. Jednak po podaniu 2 dawek redukcja efektywności była mniejsza zarówno w przypadku preparatu Comirnaty, jak i Vaxzevria.⁴³
W Szkocji Sheik i wsp. przeprowadzili badanie kohortowe obejmujące okres od 1 kwietnia do 6 czerwca 2021 roku, w którym zaobserwowano, że pełne szczepienie zarówno szczepionką Comirnaty, jak i Vaxzevria (≥28 dni po drugiej dawce) skutecznie zmniejsza ryzyko zakażenia SARS-CoV-2, natomiast efektywność pojedynczej dawki (≥28 dni po pierwszej dawce) była wyraźnie mniejsza dla obu szczepionek. Wydaje się, że pełny cykl szczepień z wykorzystaniem obu szczepionek ma mniejszy wpływ na zakażenie VOC Delta niż VOC Alfa.⁴⁴
W badaniu kliniczno-kontrolnym typu test-negative, przeprowadzonym przez Abu-Raddada w Katarze, skuteczność rzeczywista 1 dawki szczepionki Comirnaty w zapobieganiu potwierdzonym zakażeniom VOC Beta była mała (16,9% [95% CI: 10,4–23,0]), osiągając 75% (95% CI: 70,5–78,9) po upływie ≥14 dni od podania drugiej dawki.⁴⁵ Szacowana efektywność wobec jakiegokolwiek potwierdzonego zakażenia VOC Alfa po pierwszej dawce wyniosła 29,5% (95% CI: 22,9–35,5), a ≥14 dni po podaniu drugiej dawki – 89,5% (95% CI: 85,9–92,3). Łączna skuteczność rzeczywista szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom o ciężkim lub krytycznym przebiegu oraz zgonom z powodu dowolnego wariantu SARS-CoV-2 (Alfa lub Beta) była bardzo duża w przypadku 2 dawek (97,4% [95% CI: 92,2–99,5]), a dla 1 dawki wyniosła 39,4% (95% CI: 24,0–51,8).
Wyniki dla 2 dawek szczepionki przedstawione powyżej są zgodne z obserwacjami Stowe i wsp. pochodzącymi z rutynowego monitoringu skuteczności szczepień w Wielkiej Brytanii (preprint): skuteczność rzeczywista szczepionek w zapobieganiu hospitalizacjom z powodu zakażenia wariantem Delta była podobna do skuteczności wobec wariantu Alfa: 94% (46–99) i 96% (86–99) odpowiednio po 1 dawce i po 2 dawkach szczepionki Comirnaty; 71% (51–83) i 92% (75–97) odpowiednio po 1 dawce i po 2 dawkach szczepionki Vaxzevria.⁴⁶
W badaniu Chung i wsp. (preprint) przeprowadzonym w Ontario (Kanada) wykazano dużą skuteczność rzeczywistą 2 dawek szczepionek mRNA (Comirnaty lub Spikevax) w zapobieganiu zarówno objawowym zakażeniom (91% [95% CI: 89–93]), jak i ciężkim powikłaniom (98% [95% CI: 88–100]). Efektywność 1 dawki była mniejsza w porównaniu z 2 dawkami i po 14–20 dniach zwiększyła się z 48% (95% CI: 41–54) do wartości plateau wynoszącej 71% (95% CI: 63–78) w okresie 35–41 dni.⁴⁷
W analizie podgrupy osób >70. roku życia (z wyłączeniem mieszkańców placówek opieki przewlekłej) przeprowadzonej przez Chung i wsp. efektywność szczepionki wobec objawowego zakażenia wariantem Alfa zwiększyła się z 24% (95% CI: 7–38) w okresie 21–27 dni po szczepieniu do 85% (95% CI: 38–97) w okresie 42–48 dni. Skuteczność rzeczywista 1 dawki w zapobieganiu ciężkim powikłaniom zakażenia wariantem Alfa również zwiększyła się z 58% (95% CI: 35–72) w okresie 14–20 dni do 93% (95% CI: 71–98) po 35. dniu.⁴⁷ Poziom ochrony po podaniu drugiej dawki (po upływie ≥7 dni) wobec zakażenia objawowego i ciężkich powikłań wyniósł odpowiednio 94% (95% CI: 87–97) i 97% (95% CI: 86–99).
W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym przez Skowronski i wsp. (preprint) obejmującym osoby >70. roku życia skuteczność rzeczywista pojedynczej dawki szczepionki w zapobieganiu zakażeniom wywołanym przez warianty inne niż VOC, wariant Beta lub Gamma po upływie ≥21 dni od szczepienia wyniosła odpowiednio 72% (95% CI: 58–81), 67% (95% CI: 57–75) i 61% (95% CI: 45–72).⁴⁸

Podsumowanie danych naukowych i obszary wymagające dalszych badań

Dostępne dane, uzyskane dla różnych populacji i VOC, potwierdzają, że ochrona przed bezobjawowym i objawowym zakażeniem oraz ciężkimi powikłaniami choroby jest skuteczniejsza po podaniu 2 dawek szczepionki (Comirnaty, Spikevax i Vaxzevria) niż w przypadku częściowych szczepień (tj. po podaniu 1 dawki szczepionki zarejestrowanej do podawania w 2-dawkowym schemacie). Efektywność pojedynczej dawki ma tendencję do zwiększania się wraz z upływem czasu od jej podania, ale dane dotyczące jej długofalowej skuteczność są ograniczone.
Badania obserwacyjne prowadzone w populacji ogólnej obejmowały duże kohorty i dotyczyły zróżnicowanych sytuacji klinicznych. Zgodnie wykazano w nich, że 2 dawki szczepionki, w porównaniu z niepełnym szczepieniem, charakteryzują się większą skutecznością rzeczywistą w zapobieganiu bezobjawowym i objawowym zakażeniom oraz ciężkim następstwom choroby, w tym hospitalizacjom i zgonom.^14,21 Odnotowano również pewną efektywność w zapobieganiu bezobjawowym zakażeniom, co jest ważnym aspektem kontroli rozprzestrzenienia wirusa.¹⁹ Dane dotyczące skuteczności szczepionek uzyskane z badań prowadzonych w warunkach rzeczywistych potwierdzają wyniki wcześniejszych badań klinicznych z randomizacją z użyciem szczepionki Comirnaty, Spikevax i Vaxzevria. Biorąc pod uwagę, że większość badań obserwacyjnych przeprowadzono w początkowej fazie kampanii szczepień przeciwko COVID-19, a także w krajach, w których stosowano wyłącznie lub głównie szczepionki mRNA, większość danych odnosi się do tego typu szczepionki (głównie Comirnaty).
Kilka badań obserwacyjnych przeprowadzono w grupach priorytetowych, które początkowo były głównym celem krajowych kampanii szczepień z uwagi na większe ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 (np. osoby starsze, mieszkańcy placówek opieki przewlekłej) lub ekspozycji (personel medyczny). Badania te potwierdzają przewagę dawkowego schematu szczepienia nad pojedynczą dawką w zakresie ochrony przed zakażeniem SARS-CoV-2, hospitalizacją i zgonem. Warto jednak podkreślić, że efektywność wydaje się zależeć od ocenianego punktu końcowego, produktu leczniczego i określonej grupy ryzyka, a w niektórych przypadkach skuteczność rzeczywista jest mniejsza niż w populacji ogólnej. Ogółem, dane uzyskane z badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród personelu medycznego i innych pracowników mających bliski kontakt z innymi osobami są podobne do wyników badań klinicznych z randomizacją i prowadzonych w populacji ogólnej. W większości krajów pracownicy ochrony zdrowia byli również traktowani priorytetowo we wczesnej fazie wdrażania kampanii szczepień, a dane z praktyki klinicznej pokazują, że pełny 2-dawkowy schemat szczepienia zapewniał skuteczniejszą ochronę przed bezobjawowym i objawowym zakażeniem niż częściowe szczepienie.
Dostępne dane dotyczące skuteczności częściowego i pełnego szczepienia w odniesieniu do różnych punktów końcowych i VOC pokazują, że poziom ochrony po podaniu 1 dawki różni się w zależności od produktu szczepionkowego, ocenianego punktu końcowego (zakażenie bezobjawowe, zakażenie objawowe i choroba o ciężkim przebiegu, w tym hospitalizacja i zgon) oraz wariantu wirusa (Alfa, Beta/Gamma i Delta). Dostępne dane wskazują, że osoby częściowo zaszczepione są gorzej chronione przed objawowym zakażeniem VOC Delta niż przed VOC Alfa, niezależnie od rodzaju szczepionki. Efektywność schematu 2-dawkowego jest jednak większa niż częściowego szczepienia w odniesieniu do różnych punktów końcowych i VOC, zapewniając prawie taką samą ochronę przed VOC Delta, jak przed VOC Alfa.
Ogólnie szacowana skuteczność rzeczywista szczepionek podanych w niepełnym schemacie zależy w dużym stopniu od czasu, jaki upłynął od szczepienia lub od przyjętego w analizie okresu obserwacji. Skuteczność ta zwykle zwiększa się wraz z upływem czasu. Dowody na odległą skuteczność częściowych szczepień są jednak ograniczone, ponieważ na ogół kilka tygodni po pierwszej dawce podaje się drugą dawkę. Dalsza analiza skuteczności szczepień częściowych w odniesieniu do różnych punktów końcowych, produktów leczniczych, podgrup w populacji i VOC z dłuższym okresem obserwacji między pierwszą a drugą dawką może dostarczyć dodatkowych danych na potencjalne korzyści z opóźnienia podania drugiej dawki w szczególnych sytuacjach.
Badania obserwacyjne mają pewne ograniczenia. Wprowadzanie szczepionek jest procesem dynamicznym, który czasami obejmuje różne rodzaje szczepionek i populacje z uwagi na stopniowe wdrażanie określonych strategii i zmianę priorytetów, dlatego badania mogą się różnić pod względem charakterystyki populacji, stosowanych produktów leczniczych i rodzajów rozpowszechnionych w tym czasie VOC. Może to wpłynąć na ocenę skuteczności rzeczywistej wobec określonych punktów końcowych. Ponadto zastosowano różne definicje w celu określenia i oszacowania skuteczności częściowego i pełnego szczepienia pod względem liczby dni od wstrzyknięcia i odstępu czasu do przeprowadzenia analizy. Porównywalność badań może również zależeć od metody pobierania wymazów (samodzielne, systematyczne, po wystąpieniu objawów). W niektórych badaniach przeprowadzonych w początkowej fazie kampanii szczepień brakuje danych dotyczących skuteczności drugiej dawki, ponieważ okres obserwacji badania był zbyt krótki. Ponadto badania obserwacyjne podlegają czynnikom zakłócającym i problemom związanym z błędną klasyfikacją, które mogą dotyczyć poszczególnych punktów końcowych, ekspozycji (szczepionki) i charakterystyki wirusa w przypadku badań oceniających efektywność wobec VOC.

Szczepienie ozdrowieńców

Trzy spośród czterech szczepionek przeciwko COVID-19 dopuszczonych obecnie do stosowania w UE/EOG (Comirnaty, Spikevax i Vaxzevria) podaje się według 2-dawkowego schematu. Wiele badań wskazuje, że podanie pojedynczej dawki szczepionki Comirnaty, Spikevax lub Vaxzevria osobom, które wyzdrowiały po wcześniejszym zakażeniu SARS-CoV-2, wywołuje humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną podobną – w krótkim okresie obserwacji – do odpowiedzi u osób, które nie miały wcześniej kontaktu z wirusem, zaszczepionych 2 dawkami szczepionki. Brakuje jednak danych dotyczących klinicznych punktów końcowych, takich jak ryzyko zakażenia potwierdzonego laboratoryjnie, i objawowej choroby u ozdrowieńców zaszczepionych tylko 1 dawką szczepionki przeznaczonej do podawania według schematu 2-dawkowego.

Dane z badań klinicznych z randomizacją

W opublikowanych wynikach badań klinicznych nie ma danych dotyczących skuteczności szczepionki Comirnaty u osób, które przebyły zakażenie SARS-CoV-2.^49,50 W przypadku szczepionek Spikevax i Vaxzevria dane z badań klinicznych były niewystarczające do oceny skuteczności u uczestników z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem SARS-CoV-2.¹

Dane z badań obserwacyjnych

Wyniki badań przesłanych do druku (preprint) lub zrecenzowanych dotyczących odpowiedzi immunologicznej u ozdrowieńców zaszczepionych pojedynczą dawkę szczepionki pochodzą w dużej mierze z długookresowych badań kohortowych prowadzonych wśród pracowników placówek opieki zdrowotnej, przy czym większość publikacji skupia się na szczepionkach mRNA Comirnaty i Spikevax.
W kilku badaniach u ozdrowieńców zaszczepionych pojedynczą dawką szczepionki Comirnaty obserwowano większe stężenie przeciwciał przeciwko białku kolca w surowicy niż u osób, które nie przebyły zakażenia SARS-CoV-2.^51-57 Ponadto zdolność przeciwciał wytworzonych po podaniu pojedynczej dawki szczepionki u wcześniej zakażonych osób do neutralizacji VOC Alfa, Beta i Gamma w warunkach in vitro jest podobna do obserwowanej u wcześniej niechorujących osób, zaszczepionych 2 dawkami szczepionki.^51,52,58
Angyal i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe badanie kohortowe z prospektywnym zbieraniem danych obejmujące personel medyczny uczestniczący w brytyjskim badaniu PITCH (Protective Immunity from T cells to Covid-19 in Health workers), w którym porównano osoby otrzymujące 1 (n = 216) lub 2 (n = 21) dawki preparatu Comirnaty i oceniono skuteczność rzeczywistą szczepionki po 28 dniach od szczepienia (preprint). Po podaniu pojedynczej dawki Comirnaty odpowiedź w zakresie limfocytów T swoistych dla SARS-CoV-2 była 6-krotnie wyższa u ozdrowieńców niż u wcześniej niezakażonych osób, przy czym szczepienie nasilało również odpowiedź limfocytów T generowaną u ozdrowieńców. Odpowiedź w zakresie limfocytów T u wcześniej zakażonych osób, które otrzymały 1 dawkę szczepionki Comirnaty, była podobna do odpowiedzi u wcześniej niechorujących osób, które otrzymały 2 dawki szczepionki. Stężenie przeciwciał IgG przeciwko białku kolca w surowicy po podaniu pojedynczej dawki u ozdrowieńców było 6,8-krotnie większe niż u wcześniej niechorujących osób po podaniu pojedynczej dawki szczepionki i 2,9-krotnie większe niż u wcześniej niechorujących osób, którym podano 2 dawki w odstępie 3 tygodni. W badaniu porównano też odpowiedzi w zakresie wytwarzania przeciwciał poszczepiennych skierowanych przeciwko białku kolca wariantu D614G oraz VOC SARS-CoV-2 Alfa, Beta i Gamma w podgrupie wcześniej niezakażonych i zakażonych osób, przy użyciu testu neutralizacji pseudocząsteczek wirusowych (surrogate virus neutralisation test – sVNT), opartego na współzawodnictwie wiązania ACE2 z białkiem kolca. Zaobserwowano, że po podaniu pojedynczej dawki szczepionki Comirnaty ozdrowieńcy wytwarzali znacznie większą ilość (miano) przeciwciał w sVNT niż wcześniej niezakażeni pracownicy opieki zdrowotnej.
W kilku badaniach oceniających podawanie pojedynczej dawki szczepionki ozdrowieńcom analizowano odpowiedź immunologiczną po zastosowaniu szczepionki mRNA Comirnaty lub Spikevax, bez podziału na poszczególne produkty lecznicze. We wszystkich badaniach odnotowano statystycznie istotnie większe stężenia przeciwciał przeciwko białku kolca w surowicy u ozdrowieńców niż u osób, które nie przebyły zakażenia SARS-CoV-2.^59-62
Krammer i wsp.⁶³ przeanalizowali (dobór wygodny) dane uczestników amerykańskiego badania kohortowego PARIS (Protection Associated with Rapid Immunity to SARS-CoV-2). 67 ze 110 osób, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki Comirnaty lub Spikevax, było seronegatywnych przed szczepieniem, a 43 seropozytywnych. U osób seropozytywnych, w porównaniu z seronegatywnymi, obserwowano szybszą odpowiedź humoralną (w ciągu 4 dni), z większym stężeniem przeciwciał do 27. dnia. Po podaniu pierwszej dawki szczepionki stężenie przeciwciał u zaszczepionych ozdrowieńców było we wszystkich punktach czasowych 10–45 razy większe niż u osób zaszczepionych bez wcześniejszej odporności. Co więcej, stężenie przeciwciał u zaszczepionych ozdrowieńców przewyższało również >6 razy medianę stężenia przeciwciał u osób bez wcześniejszej odporności zaszczepionych drugą dawką szczepionki. Stężenie przeciwciał u seronegatywnych osób zwiększyło się 3-krotnie po podaniu drugiej dawki szczepionki, jednak u osób, które przechorowały COVID-19, nie zaobserwowano tego efektu. Autorzy przeprowadzali też oddzielne analizy w zależności od produktu leczniczego, nie obserwując istotnych różnic w dynamice odpowiedzi przeciwciał po podaniu pierwszej dawki szczepionki Comirnaty i Spikevax.
Saadat i wsp.⁶¹ oceniali produkcję przeciwciał 0, 7 i 14 dni po podaniu pojedynczej dawki szczepionki Comirnaty lub Spikevax u pracowników placówek opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych. U 17 z 59 osób nie stwierdzono wcześniejszego zakażenia SARS-CoV-2, natomiast 16 osób przeszło wcześniej zakażenie bezobjawowe, a 26 osób zakażenie objawowe. W 7. dniu odpowiedź humoralną obserwowano wyłącznie u ozdrowieńców, przy czym stężenie przeciwciał było podobne, niezależnie od objawów klinicznych. W 14. dniu stężenie przeciwciał było statystycznie istotnie większe u wcześniej zakażonych osób niż u niezakażonych i podobne u osób z zakażeniem objawowym oraz bezobjawowym.
W kilku badaniach wykazano silną odpowiedź serologiczną na pojedynczą dawkę szczepionki mRNA u osób wcześniej zakażonych SARS-CoV-2, jednak niewiele jest badań oceniających produkcję przeciwciał po podaniu pojedynczej dawki szczepionki Vaxzevria opartej na wektorze adenowirusowym. Havervall i wsp.⁶⁴ porównali przeciwciała IgG przeciwko białku kolca i pseudoneutralizujące przeciwciała blokujące kompleks białko kolca – ACE2 skierowane przeciwko dzikiemu wirusowi SARS-CoV-2 oraz VOC Alfa, Beta i Gamma po podaniu 2 dawek szczepionki Comirnaty i 1 dawki szczepionki Vaxzevria u 232 pracowników szwedzkiej służby zdrowia – ozdrowieńców i osób niechorujących wcześniej na COVID-19 (preprint). Stężenie przeciwciał IgG swoistych dla białka kolca i przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko dzikiemu SARS-CoV-2 i wszystkim trzem VOC było podobne lub większe u ozdrowieńców zaszczepionych pojedynczą dawką preparatu Vaxzevria (zarówno w grupie zaszczepionej <11 mies. po zakażeniu [n = 37], jak i ≥11 mies. po zakażeniu [n = 46]), w porównaniu z osobami, które otrzymały 2 dawki Comirnaty (n = 149).
Tut i wsp.w swoim badaniu (preprint)⁵⁸ zwrócili uwagę na wpływ przebytego zakażenia na odpowiedź humoralną i komórkową na pojedynczą dawkę preparatu Comirnaty lub Vaxzevria. Łącznie u 20% z 89 pracowników i 34% z 35 pensjonariuszy placówek opieki przewlekłej potwierdzono wcześniejsze zakażenie. Osoby przebywające w placówkach opieki przewlekłej, które wcześniej nie były zakażone wirusem SARS-CoV-2, w porównaniu z młodszymi pracownikami tych placówek, po podaniu pojedynczej dawki szczepionki wolniej wytwarzały przeciwciała IgG swoiste dla białka kolca, szczególnie w ciągu pierwszych 21 dni. Nie zaobserwowano różnic między grupami wiekowymi w okresie 22–42 dni lub ≥42 dni po szczepieniu pojedynczą dawką. Jednak ozdrowieńcy szybko wytworzyli przeciwciała po szczepieniu – u wszystkich osób, niezależnie od wieku, miało to miejsce w ciągu 21 dni. Szczepienie pojedynczą dawką wcześniej niezakażonych osób prowadziło do wytworzenia przeciwciał, które zapewniały jedynie umiarkowane hamowanie kompleksu białko kolca –ACE2 w przypadku VOC Alfa, Beta i Gamma, natomiast u ozdrowieńców, którzy otrzymali pojedynczą dawkę szczepionki, hamowanie było znacznie silniejsze. Poszczepienna odpowiedź komórkowa swoista dla białka kolca u osób wcześniej niezakażonych, określona za pomocą testu ELISpot limfocytami T krwi obwodowej wytwarzającymi IFN-γ, była umiarkowana; wykazano ją u 45% osób w wieku <65 lat i 44% osób >65 lat. W przeciwieństwie do tego, odpowiedź komórkową wykazano u 100% ozdrowieńców zaszczepionych pojedynczą dawką. Była ona większa i nie zależała od wieku. Uczestnicy badania otrzymali 1 dawkę szczepionki Comirnaty lub Vaxzevria, jednak autorzy nie zaobserwowali statystycznie istotnej różnicy w zakresie odpowiedzi immunologicznej między szczepionkami.
Dane dotyczące odpowiedzi humoralnej na szczepienie w populacji ogólnej uzyskane z praktyki klinicznej są ograniczone. W badaniu oceniającym wskaźniki serokonwersji (preprint) obejmującym 45 965 dorosłych włączonych do brytyjskiego badania COVID-19 Infection Survey, łącznie 3767 (8,2%) i 2067 (4,5%) wcześniej zakażonych uczestników otrzymało odpowiednio 1 dawkę szczepionki Vaxzevria lub Comirnaty. W sumie 23 368 (50,8%), 14 894 (32,4%) i 1869 (4,1%) uczestników badania bez wykładników wcześniejszego zakażenia otrzymało odpowiednio 1 dawkę szczepionki Vaxzevria, 1 dawkę szczepionki Comirnaty i 2 dawki Comirnaty. W grupie bez wykładników wcześniejszego zakażenia produkcja przeciwciał IgG przeciwko białku kolca po podaniu pojedynczej dawki szczepionki była mniejsza u starszych uczestników badania niż u młodszych, zwłaszcza w wieku >60 lat. Po podaniu 2 dawek szczepionki według konwencjonalnego schematu uzyskano wysokie odpowiedzi we wszystkich grupach wiekowych. 28 dni po szczepieniu przeciwciała wykryto u dużego odsetka ozdrowieńców (≥94%), niezależnie od wieku i podanej szczepionki, podobnie jak w przypadku uczestników badania bez wcześniejszego zakażenia, którzy otrzymali 2 dawki szczepionki Comirnaty. Autorzy podkreślają jednak potrzebę uzyskania danych dotyczących skuteczności szczepionki w odniesieniu do wskaźników klinicznych, biorąc pod uwagę niepełną zależność między ochroną przed zakażeniem a serokonwersją.⁶⁵

Podsumowanie danych naukowych i obszary wymagające dalszych badań

Przesłane do publikacji oraz zrecenzowane wyniki badań dotyczących odpowiedzi immunologicznej u ozdrowieńców, którzy otrzymali pojedynczą dawkę szczepionki, pochodzą w dużej mierze z długookresowych badań kohortowych prowadzonych wśród pracowników placówek opieki zdrowotnej. Badania nad jednodawkowymi schematami szczepień przy użyciu szczepionki Comirnaty, Spikevax i Vaxzevria u wcześniej zakażonych osób wskazują, że humoralna i komórkowa odpowiedź immunologiczna jest porównywalna z odpowiedzią u wcześniej niezakażonych osób, które ukończyły schemat 2-dawkowy. Ocenę odpowiedzi immunologicznej w tych badaniach przeprowadza się jednak zwykle w okresie 1–4 tygodni po szczepieniu pojedynczą dawką, a niewiele jest danych umożliwiających długookresowe porównanie czasu utrzymywania się ochrony u ozdrowieńców z wcześniej niezakażonymi osobami, które otrzymały 2 dawki szczepionki.⁶⁶ Wykazano, że obecne w surowicy przeciwciała wytworzone po podaniu pojedynczej dawki szczepionki u ozdrowieńców neutralizują VOC Alfa, Beta i Gamma w warunkach in vitro, nie ma jednak danych dotyczących neutralizacji nowego VOC Delta. Wobec braku formalnego porównania uwzględniającego różne sytuacje dotyczące wcześniejszych zakażeń i COVID o różnym nasileniu, należy zachować dużą ostrożność w ekstrapolowaniu danych dotyczących immunogenności szczepionek na poziom ochrony klinicznej przed zachorowaniem na COVID-19. Obecnie nie ma żadnych danych na temat klinicznych punktów końcowych, takich jak ryzyko zakażenia potwierdzonego laboratoryjnie i choroby objawowej u ozdrowieńców, które otrzymały tylko 1 dawkę szczepionki przeznaczonej do stosowania w schemacie 2-dawkowym. W kontekście braku danych naukowych w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych i trwałości odpowiedzi immunologicznej po podaniu ozdrowieńcom pojedynczej dawki szczepionki, poszczególne kraje powinny zachować ostrożność i nadal stosować schemat 2-dawkowy, zgodnie z rejestracją EMA, zwłaszcza u osób starszych i najbardziej narażonych na ryzyko ciężkich powikłań zakażenia SARS-CoV-2 oraz z szybszym zmniejszaniem się stężenia przeciwciał i liczby komórek pamięci.

Schematy szczepienia z użyciem różnych preparatów

Heterologiczne schematy szczepienia, określane jako „inicjacja i wzmocnienie” (prime-boost) lub „mieszaj i łącz” (mix and match), polegają na użyciu różnych szczepionek w celu wywołania (pierwsza dawka) i wzmocnienia (druga dawka) odpowiedzi immunologicznej na określony drobnoustrój lub jego antygen. Heterologiczne schematy szczepienia oceniano już wcześniej w przypadku HIV, wirusowego zapalenia wątroby, gruźlicy i malarii, choć głównie były to badania na modelach zwierzęcych i przedkliniczne.⁶⁸ W opublikowanych niedawno badaniach klinicznych wykazano, że heterologiczne schematy szczepienia przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV)⁶⁹ i wirusowi ebola⁷⁰ są immunogenne i bezpieczne.
W przypadku COVID-19 można oczekiwać, że heterologiczne schematy szczepienia będą charakteryzowały się dobrą immunogennością, ponieważ wszystkie zarejestrowane szczepionki wywołują odpowiedź immunologiczną przeciwko białku S „kolca” SARS-CoV-2, a użycie różnych preparatów może potencjalnie wzmocnić odpowiedź immunologiczną.⁷¹ Wstępne wyniki badań dotyczących schematów typu prime-boost (np. łączenie szczepionek mRNA i opartych na wektorze adenowirusowym) przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazały dobrą immunogenność zarówno w zakresie odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej.^72,73
Po analizie bardzo rzadkich przypadków zespołu zakrzepicy z małopłytkowością (thrombosis with thrombocytopenia syndrome – TTS) zgłaszanych po podaniu szczepionki Vaxzevria, którą przeprowadziły dwa Komitety działające przy EMA: ds. Bezpieczeństwa Farmakoterapii i Oceny Ryzyka (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) oraz ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP),⁷⁴ do maja 2021 roku w 5 krajach UE/EOG wprowadzono zalecenie, aby osobom, które jako pierwszą dawkę otrzymały szczepionkę Vaxzevria, jako drugą podawać preparat mRNA (Comirnaty lub Spikevax). Aktualnie w 15 krajach (Austria, Bułgaria, Czechy, Dania, Finlandia, Francja, Hiszpania, Holandia, Islandia, Luksemburg, Niemcy, Norwegia, Portugalia, Słowenia i Włochy) u osób poniżej określonego wieku z grupy ryzyka lub epizodami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie, które jako pierwszą dawkę otrzymały szczepionkę Vaxzevria, stosuje się schemat mix and match. W Niemczech, gdzie liczba zachorowań wywołanych wariantem Delta zwiększa się, 1 lipca 2021 roku Stały Komitet ds. Szczepień (STIKO) opublikował projekt zaleceń dotyczących stosowania szczepionki mRNA jako drugiej dawki u wszystkich osób, które jako pierwszą dawkę otrzymały szczepionkę Vaxzevria, niezależnie od wieku i z zachowaniem odstępu ≥4 tygodni między dawkami.⁷⁵
Aktualnie prowadzonych jest kilka badań dotyczących immunogenności i reaktogenności kilku heterologicznych schematów, większość z nich dotyczy szczepienia z użyciem preparatu Vaxzevria i szczepionek mRNA. W dalszej części dokumentu przedstawiono aktualnie dostępne dane z badań z randomizacją (RCT) i badań obserwacyjnych.

Dane z badań klinicznych z randomizacją

W wieloośrodkowym RCT o nazwie ComCov, przeprowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby w Wielkiej Brytanii, oceniono immunogenność, skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo czterech homologicznych i heterologicznych schematów szczepienia typu prime-boost przeciwko COVID-19 z użyciem szczepionki Vaxzevria i Comirnaty (Vaxzevria/Vaxzevria, Vaxzevria/Comirnaty, Comirnaty/Comirnaty lub Comirnaty/Vaxzevria), które podawano w odstępie 4 lub 12 tygodni.⁷⁶ Badanie rozpoczęto w lutym 2021 roku i kwalifikowano do niego ochotników w wieku ≥50 lat ogólnie zdrowych lub z łagodną albo umiarkowaną chorobą współistniejącą. W kwietniu badanie rozszerzono o szczepionkę Spikevax i NVX-CoV2373 firmy Novavax.
Wstępna analiza bezpieczeństwa, oparta na zgłaszanych samodzielnie przez uczestników określonych wcześniej objawów miejscowych i ogólnoustrojowych występujących w ciągu 7 dni po podaniu pierwszej i drugiej dawki szczepionki, wykazała, że oba schematy heterologiczne charakteryzowały się większą ogólnoustrojową reaktogennością po drugiej dawce niż odpowiadające im schematy homologiczne. Częściej obserwowano działania niepożądane, takie jak gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból głowy, ból stawów, gorsze samopoczucie i ból mięśni, które zwykle występowały w ciągu 48 godzin po szczepieniu, i nie wymagały hospitalizacji.⁷⁷ Ponadto w przypadku schematów, w których pierwszą i drugą dawkę szczepionki podawano w odstępie 4 tygodni, nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych spontanicznie zgłaszanych przez uczestników w okresie 28 dni po podaniu drugiej dawki. Do 6 czerwca 2021 roku (data zakończenia zbierania danych) wśród wszystkich uczestników we wszystkich grupach wystąpiły cztery poważne zdarzenia niepożądane (serious adverse event – SAE), ale żadnego z nich nie uznano za związane ze szczepieniem.⁷⁸
W analizie typu „nie gorszy niż” (non-inferiority), w której immunogenność każdego schematu heterologicznego porównywano z immunogennością jego homologicznego odpowiednika, wykazano, że średnia geometryczna stężenia (geometric mean concentration – GMC) swoistych przeciwciał IgG przeciwko białku S „kolca” SARS-CoV-2 w 28. dniu po podaniu drugiej dawki szczepionki w schemacie „Vaxzevria/Comirnaty” (12 906 ELU/ml) była większa niż w schemacie „Vaxzevria/Vaxzevria” (1392 ELU/ml), przy wskaźniku (ilorazie) średnich geometrycznych stężenia swoistych przeciwciał (geometric mean ratio – GMR) wynoszącym 9,2 (jednostronny 97,5% CI: od 7,5 do ∞). U uczestników badania, którym jako pierwszą dawkę podano szczepionkę Comirnaty, nie wykazano równoważności schematu heterologicznego Comirnaty/Vaxzevria (GMC: 7133 ELU/ml) w porównaniu ze schematem homologicznym (GMC: 14 080 ELU/ml), przy GMR wynoszącym 0,51 (jednostronny 97,5% CI: od 0,43 do ∞). Średnia geometryczna odpowiedzi limfocytów T w 28. dniu po podaniu drugiej dawki w schemacie Vaxzevria/Comirnaty wyniosła 185 SFC/106 PBMC, w porównaniu z 50, 80 i 99 SFC/106 PBMC odpowiednio dla schematów „Vaxzevria/Vaxzevria”, „Comirnaty/Comirnaty” i „Comirnaty/Vaxzevria”.⁷⁸ Podsumowując, najsilniejszą odpowiedź humoralną obserwowano u osób otrzymujących standardowe 2 dawki szczepionki Comirnaty, ale w grupie szczepionej w schemacie Vaxzevria/Comirnaty odpowiedź immunologiczna była prawie tak samo silna. Ponadto, mimo że schemat Comirnaty/Vaxzevria nie spełnia kryteriów równoważności względem swojego homologicznego odpowiednika, wartości GMC dla obu schematów heterologicznych były większe niż dla schematu homologicznego z użyciem szczepionki Vaxzevria. Najsilniejszą odpowiedź limfocytów T w 28. dniu po podaniu drugiej dawki uzyskano dla heterologicznego schematu „Vaxzevria/Comirnaty”, a w drugiej kolejności dla „Comirnaty/Vaxzevria”.
Dodatkowe dane pochodzą z wieloośrodkowego RCT fazy II „CombivacS” przeprowadzonego metodą próby otwartej w kwietniu 2021 roku w 5 szpitalach uniwersyteckich w Hiszpanii u osób w wieku 18–60 lat. Do badania zakwalifikowano osoby (wiek śr. 44 lata, 382 [57%] kobiety i 294 [43%] mężczyzn), które 8–12 tygodni wcześniej otrzymały dawkę szczepionki Vaxzevria i nie były zakażone SARS-CoV-2 w przeszłości. Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej szczepionkę Comirnaty (grupa eksperymentalna: 450 osób) lub grupy poddanej jedynie obserwacji (grupa kontrolna: 226 osób). W ciągu pierwszego tygodnia po podaniu szczepionki Comirnaty jako drugiej dawki obserwowano łagodne lub umiarkowane reakcje. Wśród NOP najczęściej zgłaszano ból i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia oraz ból głowy i mięśni. Nie zgłoszono żadnych poważnych NOP. W badaniu wykazano, że u osób z grupy eksperymentalnej 14 dni po podaniu szczepionki Comirnaty, jako drugiej dawki po szczepieniu preparatem Vaxzevria, statystycznie istotnie zwiększyła się średnia geometryczna miana przeciwciał przeciwko domenie wiążącej receptor (receptor binding domain – RBD) – z 71,5 BAU/ml (95% CI: 59,8–85,3) do 7756,7 BAU/ml (95% CI: 7371,5–8162) oraz IgG przeciwko trymerycznemu białku „S” kolca – z 98,4 BAU/ml (95% CI: 85,7–113) do 3684,9 BAU/ml (95% CI: 3429,9–3958,8). Na podstawie tych wyników można wyciągnąć wniosek, że podanie szczepionki Comirnaty, jako drugiej dawki, osobom wcześniej zaszczepionym preparatem Vaxzevria, wzbudzało silną odpowiedź immunologiczną i charakteryzowało się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, ze zdarzeniami niepożądanymi odpowiadającymi na leczenie objawowe. Jednak ograniczeniem badania jest brak porównania z homologicznym schematem szczepienia.

Dane z badań obserwacyjnych

W badaniu obserwacyjnym (preprint) z prospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w Niemczech Schmidt i wsp.⁸⁰ ocenili reaktogenność i immunogenność szczepionek przeciwko COVID-19 w kohorcie 216 osób, głównie pracowników opieki zdrowotnej, bez zakażenia SARS-CoV-2 w przeszłości. Uczestników badania szczepiono w schematach heterologicznych typu prime-boost z użyciem preparatu wektorowego i mRNA (Vaxzevria/Comirnaty lub Vaxzevria/Spikevax) lub standardowych schematach homologicznych. Odstęp między pierwszą a drugą dawką był krótszy u osób, które jako pierwszą dawkę otrzymały preparat mRNA (4,3 ± 1,1 tyg.), niż u osób, które jako pierwszą dawkę otrzymały preparat wektorowy, natomiast był podobny u osób szczepionych w schemacie heterologicznym (11,2 ± 1,3 tyg.) i homologicznym (10,8 ± 1,4 tyg.) opartym na preparacie wektorowym. W odniesieniu do reaktogenności wykazano, że zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe NOP po podaniu drugiej dawki rzadziej występowały u osób szczepionych w schemacie homologicznym z użyciem preparatu wektorowego. Szczepionka mRNA podawana jako druga dawka była gorzej tolerowana, natomiast u osób, które jako pierwszą dawkę otrzymały szczepionkę wektorową lub mRNA, obserwowano podobne miejscowe i ogólnoustrojowe NOP. Stężenie swoistych przeciwciał IgG przeciwko białku „S” kolca po szczepieniu w schemacie heterologicznym było podobne jak po szczepieniu w schemacie homologicznym z użyciem szczepionki mRNA (wyniosło odpowiednio: 3602 [IQR: 3671] i 4932 [IQR: 4189] BAU/ml). Natomiast stężenie swoistych przeciwciał IgG po szczepieniu w schemacie homologicznym z użyciem preparatu wektorowego było statystycznie istotnie mniejsze (404 [IQR: 510] BAU/ml, p <0,0001). Tę różnicę zaobserwowano również w odniesieniu do aktywności przeciwciał neutralizujących oznaczonej ilościowo przy użyciu sVNT. U większości osób szczepionych w schemacie szczepionka wektorowa/szczepionka mRNA oraz szczepionka mRNA/szczepionka mRNA stwierdzono 100% aktywność hamującą, natomiast u osób szczepionych w schemacie szczepionka wektorowa/szczepionka wektorowa była ona statystycznie istotnie mniejsza. Ponadto szczepienie w schemacie heterologicznym preparat wektorowy/preparat mRNA prowadziło do aktywacji największego odsetka komórek T CD8 swoistych dla białka „S” kolca (0,28% [IQR: 0,55%]), w porównaniu ze schematem homologicznym preparat wektorowy/preparat wektorowy (0,04% [IQR: 0,08%]) i preparat mRNA/preparat mRNA (0,06% [IQR: 0,19]).
Dodatkowe dane naukowe pochodzą z obserwacyjnego badania kohortowego z prospektywnym zbieraniem danych (preprint), które Hillus i wsp.⁸¹ przeprowadzili w Berlinie (Niemcy) w grupie 340 pracowników placówek medycznych III stopnia referencyjności. W okresie od 27 grudnia 2020 roku do 21 maja 2021 roku uczestników badania zaszczepiono 2 dawkami szczepionki Comirnaty w odstępie 3 tygodni lub szczepionką Vaxzevria jako pierwszą dawką, a następnie po upływie 10–12 tygodni heterologiczną szczepionką Comirnaty. Wyniki tego badania wskazują, że heterologiczny schemat Vaxzevria/Comirnaty charakteryzuje się podobną reaktogennością jak homologiczny schemat z użyciem szczepionki Comirnaty i jest dobrze tolerowany. Schematy wyraźnie różniły się pod względem reakcji ogólnoustrojowych, które najczęściej obserwowano po podaniu szczepionki Vaxzevria jako pierwszej dawki (86% [95% CI: 79-91]), a rzadziej po podaniu szczepionki Comirnaty jako drugiej dawki zarówno w schemacie homologicznym (65% [95% CI: 56–72]), jak i heterologicznym (48% [95 CI: 36–59]) lub po podaniu szczepionki Comirnaty jako pierwszej dawki (38,76% [95% CI: 31,9–46,1]). Nie zgłoszono żadnych potencjalnie zagrażających życiu reakcji po żadnym schemacie szczepień stosowanym w badaniu. Odpowiedź związana z obecnością przeciwciał w surowicy i reaktywność limfocytów T wyraźnie zwiększały się po drugiej dawce szczepionki zarówno w schematach homologicznych, jak i heterologicznych, a odpowiedź immunologiczna w badanej kohorcie ogólnie była silna i podobna we wszystkich schematach, z nieznacznie zwiększoną awidnością przeciwciał IgG przeciwko białku S1 i odpowiedzią limfocytów T po podaniu drugiej dawki w schematach heterologicznych.
Wyniki mniejszego badania obserwacyjnego (preprint), również przeprowadzonego w Niemczech przez Grossa i wsp.⁸² w grupie 26 osób w wieku 25-46 lat (mediana: 30,5 lat), które otrzymały szczepionkę Vaxzevria jako pierwszą dawkę, a następnie po 8 tygodniach szczepionkę Comirnaty sugerują, że ten heterologiczny schemat nie zwiększał ryzyka poważnych NOP, a skumulowana częstość określonych wcześniej zdarzeń niepożądanych zgłaszanych samodzielnie przez uczestników badania była większa po podaniu szczepionki Vaxzevria, jako pierwszej dawki, niż po podaniu szczepionki Comirnaty, jako drugiej dawki. Schemat heterologiczny wiązał się ze statystycznie istotnym zwiększeniem miana przeciwciał 2 tygodnie po podaniu drugiej dawki i reaktywności limfocytów T. Co ważne, w badaniu oceniono aktywność neutralizacyjną surowicy pobranej 2 tygodnie po pełnym szczepieniu wobec VOC. Aktywność neutralizacyjna wobec VOC Beta była 2-krotnie mniejsza niż wobec dominującego VOC Alfa, ale podobna do aktywności wobec wariantu Delta. Ponadto aktywność neutralizacyjna wobec dominującego VOC Alfa była 3,9-krotnie większa niż surowicy pobranej od osób szczepionych w schemacie homologicznym z użyciem preparatu Comirnaty.
Immunogenność schematu heterologicznego Vaxzevria/Comirnaty u pracowników opieki zdrowotnej uczestniczących w badaniu COVID-19 Contact (CoCo) na Uniwersytecie Medycznym w Hanowerze (Niemcy) ocenili także Barros-Martins i wsp.⁸³ Do badania włączono osoby bez zakażenia SARS-CoV-2 w przeszłości, które jako pierwszą dawkę otrzymały preparat Vaxzevria (32 osoby zaszczepiono w schemacie homologicznym, a 55 osób w schemacie heterologicznym, w którym jako drugą dawkę podano preparat Comirnaty). Odpowiedź immunologiczną oceniano przed podaniem drugiej dawki i 3 tygodnie po jej podaniu. Po podaniu drugiej dawki szczepionki w heterologicznym schemacie Vaxzevria/Comirnaty odnotowano statystycznie istotne 11,5-krotne zwiększenie stężenia swoistych przeciwciał IgG przeciwko białku „S” kolca (p <0,0001), w porównaniu z 2,9-krotnym zwiększeniem stężenia po szczepieniu w schemacie homologicznym z użyciem preparatu Vaxzevria (p <0,0001). Podobne zmiany obserwowano w zakresie stężenia swoistych przeciwciał IgA przeciwko białku „S” kolca, a zarówno stężenie swoistych przeciwciał IgG, jak i IgA przeciwko białku „S” kolca po szczepieniu w schemacie heterologicznym mieściły się w zakresie podobnym do obserwowanego po szczepieniu w schemacie heterologicznym z użyciem preparatu Comirnaty (grupa kontrolna). Do oceny aktywności neutralizacyjnej przeciwciał zastosowano test sVNT wykorzystujący metodę immunoenzymatyczną (enzyme-linked immunosorbent assay – ELISA). Schemat homologiczny z użyciem szczepionki Vaxzevria nasilał neutralizację VOC Alfa u niektórych osób, ale nie neutralizował VOC Beta i Gamma, natomiast schemat heterologiczny indukował produkcję przeciwciał neutralizujących przeciwko wszystkim analizowanym VOC u znacznego odsetka badanych. Ponadto odsetek limfocytów T CD4+ swoistych dla białka „S” kolca zwiększył się w obu grupach po drugiej dawce, ale – podobnie jak w innych badaniach – był statystycznie istotnie większy w grupie szczepionej w schemacie heterologicznym.

Podsumowanie danych naukowych i obszary wymagające dalszych badań

Dowody naukowe pochodzące z 1 RCT, w którym oceniono bezpieczeństwo schematów heterologicznych u osób w wieku >50 lat w 4-tygodniowym okresie obserwacji, sugerują, że schematy mieszane z użyciem szczepionek Vaxzevria i Comirnaty mogą być nieco bardziej reaktogenne w zakresie zdarzeń ogólnoustrojowych obserwowanych w pierwszym tygodniu po podaniu drugiej dawki, w porównaniu z odpowiadającymi im schematami homologicznymi, przy czym zgłaszane objawy występowały najczęściej w ciągu pierwszych 48 godzin. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zakresie zdarzeń niepożądanych spontanicznie zgłaszanych w ciągu 28 dni po podaniu drugiej dawki i nie zaobserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniem. Ogółem zgłaszane objawy miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i odpowiadały na leczenie objawowe. Wyniki badań obserwacyjnych, dostępne tylko dla schematów heterologicznych szczepionka wektorowa/szczepionka mRNA, potwierdzają te obserwacje lub wskazują, że ogólnie charakteryzowały się dobrą tolerancją, a ich profil bezpieczeństwa w dużej mierze był podobny do obserwowanego dla schematów homologicznych. Z drugiej strony brakuje danych potwierdzających długoterminowe bezpieczeństwo, a zbyt mała liczebność badanych grup nie pozwoliła wykryć możliwych, rzadkich ciężkich zdarzeń niepożądanych ani ocenić różnice między grupami wiekowymi lub innymi grupami w populacji.
W odniesieniu do immunogenności, wstępne wyniki 1 RCT wskazują, że heterologiczne schematy szczepienia z użyciem preparatów Vaxzevria i Comirnaty podawanych w odstępie 4 tygodni wywołują silną odpowiedź humoralną. Oba schematy heterologiczne (Vaxzevria/Comirnaty oraz Comirnaty/Vaxzevria) indukowały bardziej nasiloną odpowiedź humoralną niż schemat homologiczny z użyciem szczepionki Vaxzevria, ale nie większą niż w schemat homologiczny z użyciem preparatu Comirnaty. Oba schematy heterologiczne wywoływały również bardziej nasiloną odpowiedź limfocytów T niż schematy homologiczne. Wyniki badań obserwacyjnych potwierdzają te ustalenia. Niemniej jednak dane dotyczące czasu utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu w schematach heterologicznych są nadal ograniczone i aktualnie nie ma żadnych danych dotyczących ich skuteczności w zapobieganiu zakażeniom, chorobie o ciężkim przebiegu i zgonom z jej powodu, w tym w różnych grupach wiekowych lub innych określonych podgrupach.
Aktualnie dostępne dane dotyczące reaktogenności oraz immunogenności schematów heterologicznych są zachęcające i dostarczają wstępnych danych uzasadniających stosowanie tych schematów poza wskazaniami (off-label). Jednak potrzebne są większe badania, z dłuższym okresem obserwacji oraz jej kontynuacją, w tym z użyciem różnych szczepionek i różnych odstępów czasu między dawkami, a także osobna analiza dla różnych grup populacji i różnych VOC.

Programy szczepień – uwagi organizacyjne

Niepełne szczepienie

Nowe dane naukowe z badań obserwacyjnych przeprowadzonych zarówno w populacji ogólnej, jak i w jej wybranych grupach (np. osoby starsze, pracownicy opieki zdrowotnej, pensjonariusze placówek opieki długoterminowej) potwierdzają i uzupełniają wyniki RCT, które wskazują, że podanie pełnego cyklu szczepienia zapewnia znacznie lepszą ochronę niż podanie tylko 1 dawki szczepionki 2-dawkowej. Na wczesnym etapie wdrażania programów powszechnych szczepień, w okresie powszechnej transmisji SARS-CoV-2 w populacji wiele krajów przyjęło strategię szczepień z wydłużonym odstępem między pierwszą a drugą dawką, aby optymalnie wykorzystać zapasy szczepionek i zmaksymalizować liczbę osób, które otrzymają ≥1 dawkę w celu uzyskania przynajmniej częściowej ochrony przed COVID-19.⁸⁴
Biorąc pod uwagę dane wskazujące, że osoby, które otrzymały tylko 1 dawkę z 2-dawkowego schematu szczepienia, są słabiej chronione przed objawowym zakażeniem VOC Delta, niż przed dominującym dotychczas wariantem Alfa, a wariant Delta jest coraz częstszy w krajach UE/EOG, ECDC zaleca, aby możliwie jak najszybciej zaszczepić w pełnym schemacie wszystkie osoby z grup zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19. Ponadto osoby obciążone największym ryzykiem ciężkich powikłań zakażenia SARS-CoV-2 powinny otrzymać drugą dawkę szczepionki w możliwie najkrótszym czasie po podaniu pierwszej dawki.⁸ Aktualnie ≥8 krajów (Chorwacja, Czechy, Dania, Hiszpania, Irlandia, Liechtenstein, Norwegia i Polska) już skróciło odstęp czasu między pierwszą a drugą dawką na tyle, na ile pozwala ChPL, aby przyspieszyć realizację szczepień w populacji, zwłaszcza u osób obciążonych większym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19.
Ponadto, ze względu na różnice w wyszczepialności, w tym znaczną liczbę osób zaszczepionych w niepełnym schemacie, które nie są w pełni chronione przed wariantem Delta, nadal należy stosować metody niefarmakologiczne (non-pharmaceutical intervention – NPI) w stopniu zapewniającym przerwanie transmisji tego wariantu wirusa w populacji do czasu zaszczepienia w pełnym schemacie większej liczby osób. Celem takiego postepowania jest zapobieganie nawrotom zachorowań oraz zwiększeniu wskaźników hospitalizacji i umieralności.

Szczepienie ozdrowieńców 1 dawką

Z przeprowadzonej niedawno oceny wdrażania szczepień w UE/EOG wynika, że kraje przyjęły różne podejścia w zakresie polityki i czasu podawania pojedynczej dawki szczepionki po zakażeniu SARS-CoV-2, przy czym w niektórych krajach zaleca się podanie 1 dawki 30 dni po zakażeniu, a w innych nawet po 8 miesiącach. Weryfikacja wcześniejszego zakażenia również różni się w zależności od kraju, w niektórych wymagany jest dodatni wynik testu PCR, a w innych w ogóle nie wymaga się potwierdzenia wcześniejszego zakażenia. Sposób rejestrowania statusu szczepienia osób zakażonych w przeszłości, którym podano 1 dawkę, również różni się w poszczególnych krajach.⁸⁴
Wdrożenie i akceptacja zasad dokumentowania przebytego zakażenia mogą być trudne z uwagi na zróżnicowanie wymagań w różnych regionach i krajach. Wykonywanie szybkich testów serologicznych tuż przed podaniem pojedynczej dawki szczepionki może ułatwić jednolity sposób weryfikacji przebytego zakażenia, jednak dokładność różnych dostępnych testów wymaga starannej oceny, zwłaszcza w przypadku dłuższego odstępu między wcześniejszym zakażeniem a wykonaniem badania.
Pojawienie się wariantów wirusa zdolnych do unikania odpowiedzi immunologicznej, takich jak Delta, oraz możliwe pojawienie się w przyszłości wariantów, które mogą umykać odporności po szczepieniu, może wymagać podania drugiej dawki szczepionki u osób z udokumentowanym wcześniejszym zakażeniem. Z perspektywy organizacji programu szczepień, biorąc pod uwagę brak danych naukowych dotyczących istotnych klinicznie punktów końcowych i utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu ozdrowieńców pojedynczą dawką, w ramach środków ostrożności należy rozważyć dalsze podawanie 2 dawek szczepionek, zgodnie z rejestracją EMA. Jest to szczególnie istotne w przypadku osób najbardziej narażonych na ciężkie powikłania zakażenia SARS-CoV-2, a także tych, u których istnieje większe prawdopodobieństwo zanikania odporności.

Heterologiczne schematy szczepienia

Zgodnie z ChPL wszystkich 2-dawkowych szczepionek dopuszczonych przez EMA do stosowania w krajach UE/EOG, obecnie zaleca się jedynie homologiczne schematy szczepienia. Niemniej jednak w kilku krajach UE/EOG, opierając się na lokalnych zaleceniach, stosuje się poza wskazaniami heterologiczne schematy szczepień, częściej z użyciem szczepionki mRNA (Comirnaty lub Spikevax), jako drugiej dawki, po podaniu szczepionki Vaxzevria jako pierwszej. Dostępne dane naukowe pozwalają przewidywać, że takie podejście będzie bezpieczne i wywoła zadowalającą odpowiedź immunologiczną przeciwko COVID-19.
Wymienne stosowanie szczepionek w ramach heterologicznych schematów może zapewnić pewną elastyczność w realizacji szczepień i złagodzić niekorzystny wpływ braku dostępu do danego preparatu, przerwania lub wstrzymania szczepień danym preparatem na powszechność dostępu do szczepień. W szczególności dotyczy to osób, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane oraz osób, które otrzymały już pierwszą dawkę, a na poziomie krajowym przyjęto pewne ograniczenia w ich stosowaniu (np. wiekowe dla podania szczepionki Vaxzevria). Z logistycznego punktu widzenia możliwość stosowania schematów heterologicznych zapewnia elastyczność, która pozwoli złagodzić skutki zakłóceń w dostawach szczepionek lub niedoboru niektórych preparatów. Może to mieć większe znaczenie w przypadku krajów o ograniczonym dostępie do szczepionek lub w których różne preparaty będą dostępne w różnym czasie. Jednak z drugiej strony wprowadzenie schematów heterologicznych stanowi wyzwanie organizacyjne związane z różnymi wymaganiami logistycznymi poszczególnych szczepionek (np. transport, przechowywanie, okres przydatności do użycia itp.). Szczepienie w schemacie heterologicznym wymaga zapewnienia odpowiedniej logistyki.
Pojawiające się dane dotyczące immunogenności schematów heterologicznych, wstępnie wskazujące na indukowanie silnej odpowiedzi komórkowej, mogą stanowić podstawę do podejmowania w przyszłości decyzji dotyczących ich stosowania w określonych grupach (np. u osób starszych lub z upośledzeniem odporności). Jednak dane naukowe wskazujące na immunogenność i skuteczność schematów heterologicznych w określonych grupach i przeciwko różnym VOC są nadal ograniczone lub w ogóle ich nie ma. Potrzebne są również dodatkowe dane dotyczące immunogenności i bezpieczeństwa podawania homologicznych lub heterologicznych dawek przypominających po pełnym homologicznym lub heterologicznym schemacie szczepienia podstawowego. Trwają badania mające na celu dostarczenie większej liczby danych naukowych dotyczących bezpieczeństwa, immunogenności i efektywności heterologicznych schematów szczepienia, w celu umożliwienia podjęcia decyzji o ich stosowaniu zarówno przez urzędy rejestracyjne, jak i organy odpowiedzialne za realizację krajowych programów szczepień.

Przekazywanie informacji o ryzyku

Biorąc pod uwagę coraz większe rozpowszechnienie VOC Delta, działania informacyjne należy koncentrować na zwiększaniu świadomości znaczenia szczepienia w pełnym schemacie, dla zapewnienia odpowiedniej ochrony oraz, w przypadku szczepionek 2-dawkowych, ukończenia cyklu szczepienia w możliwie najkrótszym zalecanym odstępie czasu. Przyjęte strategie powinny również ułatwiać dostęp do pełnego szczepienia i umożliwiać jego realizację. Należy uświadamiać społeczeństwo, że pełne szczepienie ma kluczowe znaczenie, ponieważ w wielu krajach VOC stają się wariantami dominującymi. Należy również wzmocnić działania informacyjne i strategie promujące szczepienia w krajach, w których grupy obciążone największym ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby nie są jeszcze w pełni zaszczepione, ponieważ będą one znacznie mniej chronione przed zakażeniem, ciężkimi następstwami choroby i zgonem.

Przykładowe strategie zapewniające duży odsetek

Wyzwaniem w przekazywaniu informacji społeczeństwu podczas pandemii jest konieczność zmiany lub dostosowania zaleceń, w tym dotyczących szczepień (np. harmonogramów, odstępów między dawkami, kryteriów pełnego szczepienia, użycia innej szczepionki w celu dokończenia rozpoczętego schematu itp.), do nowych i zmieniających się danych naukowych. W związku z tym ważne jest, aby zaakceptować pewien stopień niepewności, ponieważ niektóre osoby mogą błędnie interpretować zmiany jako wyraz niekompetencji lub błędów ze strony rządu lub naukowców.⁹⁰ Niezbędna jest ciągła, jasna i przejrzysta komunikacja z opinią publiczną, a także z mediami na temat wszystkich wprowadzanych zmian, w tym wyjaśnianie powodów tych decyzji i charakteru zmieniających się danych naukowych.
Pomimo konieczności dostosowania realizacji programów szczepień do dynamicznie zmieniającej się sytuacji i zmian w epidemiologii COVID-19, istotne jest minimalizowanie zmian w zaleceniach dotyczących szczepienia przeciwko COVID-19, w celu utrzymania odpowiedniego poziom zaufania do szczepień w populacji i uniknięcia wrażenia braku jasnych zasad w działaniu właściwych instytucji.

Podsumowanie

Niniejszy szybki przegląd danych naukowych obejmuje aktualną wiedzę na temat problemów związanych z realizacją programów szczepień w krajach UE/EOG. Celem przeglądu jest ułatwienie dyskusji na temat dostosowania polityki i strategii szczepień w poszczególnych krajach do aktualnej sytuacji epidemiologicznej, dostępności szczepionek oraz danych naukowych dotyczących biologii wirusa i działania szczepionek.
W wielu krajach zaczynają dominować nowe warianty wirusa, zdolne do unikania odpowiedzi immunologicznej, dlatego podawanie pojedynczej dawki szczepionek przeznaczonych do stosowania w schemacie 2-dawkowym może prowadzić do uzyskania znacznie słabszej ochrony przed chorobą o umiarkowanym przebiegu, zakażeniem i prawdopodobnie do dalszej transmisji wirusa. Szczepienie w niepełnym schemacie osób z grup ryzyka będzie skutkować słabszą ochroną przed hospitalizacją, ciężkim przebiegiem choroby i zgonem. Szczepienie jedną dawką osób wcześniej zakażonych może indukować odpowiedź immunologiczna podobną do obserwowanej u osób w pełni zaszczepionych. Ponieważ nie ma danych dotyczących korelatów ochrony, nadal nie wiadomo, czy przełoży się to na podobną ochronę i czas jej utrzymywania się, zwłaszcza w przypadku wariantów zdolnych do unikania odpowiedzi immunologicznej. W tym kontekście przyspieszenie wprowadzania szczepionek ma kluczowe znaczenie dla objęcia pełnym szczepieniem wszystkich grup ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19.
Wstępne wyniki badań z użyciem schematówmieszanych (2 różne rodzaje szczepionek, np. wektorowa i mRNA) wskazują, że schematy heterologiczne wywołują silną odpowiedź immunologiczną z prawdopodobnym nasileniem reaktogenności w krótkim czasie po szczepieniu, choć dotychczas nie zidentyfikowano żadnego istotnego sygnału dotyczącego bezpieczeństwa. Oprócz zagadnień poruszonych w niniejszym przeglądzie, coraz ważniejszym tematem do dyskusji, a także przedmiotem prowadzonych aktualnie badań, jest również strategia podawania dawki przypominającej po zakończeniu podstawowego cyklu szczepienia (w tym uzyskanie odpowiedzi na pytania, kiedy i kto odniósłby największe korzyści z takiego postępowania). Jednak aktualnie dostępne dane naukowe są ograniczone. ECDC nadal będzie monitorować, gromadzić i rozpowszechniać aktualne informacje na temat tych istotnych zagadnień oraz innych, nowych interesujących kwestii, aby wspierać podejmowanie decyzji w krajach UE/EOG oraz ułatwiać aktualizację oraz dostosowanie polityki i strategii realizacji szczepień przeciwko COVID-19.

* Skuteczność kliniczna szczepionki odnosi się do wydajności szczepionki w warunkach badań klinicznych (z randomizacją), natomiast efektywność (skuteczność rzeczywista) odnosi się do wydajności szczepionki w badaniach obserwacyjnych prowadzonych w warunkach rzeczywistych.

Eksperci uczestniczący w opracowaniu raportu: Eksperci ECDC (w porządku alfabetycznym): Kim Brolin, Orlando Cenciarelli, Edoardo Colzani, Marlena Kaczmarek, Nathalie Nicolay, Kate Olsson, Ajibola Omokanye, Lucia Pastore Celentano, Anastasia Pharris, Diamantis Plachouras, Giovanni Ravasi, Andrea Würz. Marco Cavaleri z Europejskiej Agencji Leków (EMA) pomógł w przeglądzie niniejszego dokumentu.
Ograniczenie odpowiedzialności: Zgodnie z najlepszą wiedzą autorów, wszystkie dane zawarte w niniejszym raporcie są aktualne w momencie publikacji.