Opracowała lek. Iwona Rywczak
Skróty: FcRn – noworodkowy receptor Fc, TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów
Wprowadzenie
Wybór prawidłowego leczenia u chorych na choroby reumatyczne i mięśniowo-szkieletowe w czasie starania się o potomstwo, ciąży i karmienia piersią stanowi duże wyzwanie. Leki stosowane przez matkę w okresie ciąży należy również uwzględnić przy kwalifikacji do szczepień w pierwszych miesiącach życia dziecka.
Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (tab. 1), będące przeciwciałami monoklonalnymi w klasie IgG, są transportowane przez łożysko w mechanizmie zależnym od noworodkowego receptora Fc (FcRn) podobnie jak naturalne, matczyne przeciwciała IgG.
Transport ten rozpoczyna się około 20. tygodnia ciąży i zwiększa się w kolejnych tygodniach. Powinowactwo FcRn do przeciwciał monoklonalnych IgG1, takich jak infliksymab, adalimumab, golimumab i rytuksymb, jest największe, natomiast w przypadku białek fuzyjnych zawierających region Fc (np. etanercept, abatacept) – jest małe. Cząsteczki niezawierające Fc (np. certolizumab) nie podlegają transportowi zależnemu od FcRn, podobnie jak anakinra, która nie zawiera żadnych fragmentów obecnych w przeciwciałach klasy IgG. U dzieci, u których tuż po urodzeniu wykrywano we krwi infliksymab lub adalimumab, do eliminacji leku dochodziło w ciągu 4–7 miesięcy.
Działania minimalizujące ryzyko utrzymywania się leku we krwi noworodka w stężeniu istotnym klinicznie obejmują:
- wstrzymanie podawania leków biologicznych z grupy przeciwciał monoklonalnych od 20. tygodnia ciąży
- wstrzymanie podawania leków biologicznych z grupy białek fuzyjnych od 30.–32. tygodnia ciąży
- kontynuację leczenia preparatami niezawierającymi regionów Fc (certolizumab).
| Tabela 1. Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby stosowane w czasie ciąży | |
|---|---|
| Lek | Mechanizm działaniaa |
| inhibitory TNF | |
| infliksymab | chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne o dużym powinowactwie do rozpuszczalnej i przezbłonowej postaci TNF-α |
| adalimumab | rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne wiążące się z TNF |
| golimumab | ludzkie przeciwciało monoklonalne tworzące stabilne kompleksy o dużym powinowactwie do postaci rozpuszczalnej i przezbłonowej TNF-α |
| certolizumab | rekombinowany, humanizowany fragment Fab’ przeciwciała przeciwko TNF-α |
| etanercept | białko receptorowe p75 Fc wiążące się z TNF, kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi |
| leki inne niż inhibitory TNF | |
| abatacept | hamuje sygnał kostymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji limfocytów T |
| anakinra | inhibitor IL-1 |
| kanakinumab | inhibitor IL-1 |
| belimumab | hamuje aktywność białka BLyS (BAFF) odgrywającego istotną rolę w różnicowaniu, aktywności i przeżyciu limfocytów B |
| abatacept | hamuje aktywację limfocytów T |
| iksekizumab | inhibitor IL-17 |
| rytuksymab | powoduje śmierć komórek zawierających antygen CD20 |
| sarilumab | inhibitor IL-6 |
| sekukinumab | inhibitor IL-17 |
| tocilizumab | inhibitor IL-6 |
| ustekinumab | inhibitor IL-12/23 |
| anifrolumabb | hamuje szlak sygnałowy interferonów typu I |
| ekulizumabb | hamuje aktywność dopełniacza poprzez wiązanie z C5 |
| guselkumabb | inhibitor IL-23 |
| mepolizumabb | inhibitor IL-5 |
| ryzankizumabb | inhibitor IL-23 |
| a Opracowano na podstawie: indeks.mp.pl i charakterystyk produktów leczniczych. b Ograniczone dane na temat bezpieczeństwa leku w czasie ciąży. Lek należy stosować u ciężarnych tylko w przypadku nieskutecznej kontroli choroby za pomocą leków o potwierdzonym bezpieczeństwie. IL – interleukina, TNF – czynnik martwicy nowotworów | |
Metodyka
Niniejszy artykuł, w którym omówiono zalecenia odnoszące się do realizacji szczepień u niemowląt narażonych w okresie prenatalnym na leki biologiczne przyjmowane przez matkę, stanowi fragment wytycznych European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) dotyczących stosowania leków przeciwreumatycznych w okresie prekoncepcyjnym, ciąży i karmienia piersią. Wytyczne są przeznaczone dla personelu medycznego placówek opieki zdrowotnej, pacjentów, firm farmaceutycznych i organów regulacyjnych. Aktualizacji wytycznych z 2016 roku dokonała wielodyscyplinarna grupa robocza, w której skład weszło 27 osób (w tym specjaliści w dziedzinie reumatologii, chorób wewnętrznych, gastroenterologii, położnictwa oraz teratologii, farmaceuta i przedstawiciele pacjentów) z 13 krajów. Przeprowadzono przegląd systematyczny piśmiennictwa, opierając się na sformułowanych wcześniej pytaniach klinicznych. Przeszukano bazy: MEDLINE, EMBASE, Cochrane i LactMed, uwzględniając artykuły opublikowane w języku angielskim, niemieckim, hiszpańskim i francuskim od 1 kwietnia 2015 roku do 1 kwietnia 2023 roku.
Sformułowano 5 nadrzędnych (uniwersalnych) zasad postępowania i 3 grupy zaleceń, które poddano głosowaniu. Konsensus zdefiniowano jako uzyskanie ≥75% głosów członków grupy roboczej popierających daną zasadę lub zalecenie. Po uzyskaniu konsensusu każda osoba z grupy roboczej określała swój poziom akceptacji dla nadrzędnej zasady lub zalecenia w skali od 0 (całkowity brak zgody) do 10 (całkowite poparcie). Obliczono średnią liczbę przyznanych punktów, odchylenie standardowe oraz odsetek głosujących, którzy przyznali ≥8 punktów. Jakość danych oraz siłę zaleceń dla każdego leku wymienionego w wytycznych określono według klasyfikacji Oxford Centre for Evidence Based Medicine (zgodnie z którą jakość danych oceniono w skali od 1 [najwyższa] do 5 [najniższa], a siłę zaleceń w skali od A [zalecenie silne] do D [zalecenie słabe] – przyp. red.).
Ostateczną wersję artykułu do publikacji zatwierdził Komitet Wykonawczy EULAR.
Zalecenia
Według dostępnych danych narażenie na lek biologiczny w okresie prenatalnym nie zwiększa ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych po podaniu szczepionki „nieżywej” ani osłabienia odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę w okresie pierwszych 12 miesięcy życia. U dzieci eksponowanych na leki biologiczne szczepienie preparatami „nieżywymi” można realizować jak w populacji ogólnej, nie jest konieczna modyfikacja schematu szczepienia ani podawanie takich szczepionek w placówkach specjalistycznych.
Szczepienie przeciwko gruźlicy (BCG [tab. 2]) należy opóźnić o 6 miesięcy u dzieci narażonych w II połowie ciąży na leki biologiczne z grupy inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF) przechodzących przez łożysko (a stosowanych >20. tc. w przypadku infliksymabu, adalimumabu i golimumabu, >32. tc. w przypadku etanerceptu). Opisano rzadkie przypadki śmiertelnych zakażeń prątkiem BCG u dzieci narażonych na inhibitory TNF w II połowie ciąży (głównie infliksymab), które zaszczepiono BCG przed ukończeniem 6. miesiąca życia.
| Tabela 2. Kwalifikacja do podania szczepionki „żywej” niemowlętom narażonym w okresie prenatalnym na leki biologiczne | ||
|---|---|---|
| Lek | BCG | Szczepionka przeciwko rotawirusom |
| infliksymab, adalimumab, golimumab | opóźnienie do ukończenia 6. mż. w przypadku ekspozycji >20. tc. | jak w populacji ogólnej |
| etanercept | opóźnienie do ukończenia 6. mż. w przypadku ekspozycji >32. tc. | jak w populacji ogólnej |
| certolizumab | jak w populacji ogólnej | jak w populacji ogólnej |
| lek biologiczny inny niż inhibitory TNF | opóźnienie do ukończenia 6. mż. w przypadku ekspozycji w II i III trymestrze ciąży | opóźnienie do ukończenia 6. mż. w przypadku ekspozycji w II i III trymestrze ciążya |
| a W praktyce oznacza to, że szczepienie przeciwko rotawirusom jest przeciwwskazane, ponieważ zgodnie z zaleceniami należy je rozpocząć przed ukończeniem 12. tż. (w wyjątkowych przypadkach nie później niż w wieku 14 tyg.+ 6 dni) – przyp. red. tc. – tydzień ciąży, TNF – czynnik martwicy nowotworów | ||
Certolizumab nie podlega transferowi przezłożyskowemu lub transfer ten jest minimalny, dlatego dzieci matek leczonych certolizumabem w czasie ciąży można szczepić szczepionkami „żywymi” jak populację ogólną.
Według dostępnych danych obserwacyjnych dzieci narażone w okresie prenatalnym na inhibitory TNF nie są obarczone zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko rotawirusom w porównaniu z dziećmi nieeksponowanymi. U dzieci narażonych w okresie ciąży na leki biologiczne z grupy inhibitorów TNF szczepienie przeciwko rotawirusom można realizować według ogólnych zaleceń dotyczących tego szczepienia (tab. 2 [zalecenie to różni się od zaleceń brytyjskich i kanadyjskich oraz American Academy of Pediatrics, p. także Jakie są aktualne przeciwwskazania do szczepienia przeciwko rotawirusom? oraz Kiedy podać „żywe” szczepionki dziecku matki leczonej lekiem biologicznym w czasie ciąży? – przyp. red.]).
U dzieci narażonych w II i III trymestrze ciąży na leki biologiczne inne niż inhibitory TNF (tab. 1) szczepienia szczepionkami „żywymi” należy opóźnić o 6 miesięcy (tab. 2). Zalecenie to wynika z ograniczonych danych na temat bezpieczeństwa tych preparatów u niemowląt eksponowanych na takie leki.
(W oryginale 113 pozycji piśmiennictwa.)
