Opracowała: lek. Iwona Rywczak
Skróty: AZS – atopowe zapalenie skóry, IL – interleukina, MPV-4 – 4-walentna polisacharydowa szczepionka przeciwko meningokokom, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, Tdap – szczepionka zawierająca toksoid tężcowy oraz zmniejszone dawki toksoidu błonicy i bezkomórkowych antygenów pałeczki krztuśca
Wprowadzenie
Dupilumab, antagonista receptora dla interleukiny (IL) 4 hamujący przekazywanie sygnałów za pośrednictwem IL-4 i IL-13, zarejestrowano w USA do stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS), astmy oskrzelowej, przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, eozynofilowego zapalenia przełyku i świerzbiączki guzkowej. Z uwagi na możliwe działanie immunomodulujące protokoły przedrejestracyjnych badań klinicznych nie dopuszczały podawania „żywych” szczepionek w trakcie stosowania dupilumabu, a podanie takiej szczepionki do 12 tygodni przed rozpoczęciem badania obejmującego chorych na AZS wykluczało z udziału w tym projekcie. Po rejestracji leku producent umieścił w ulotce zalecenie, aby w trakcie stosowania dupilumabu unikać podawania „żywych” szczepionek (w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego Dupixent zawarto następującą informację: „Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień, przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem” – przyp. red.). Początkowo dupilumab zarejestrowano do leczenia dorosłych, którzy stosunkowo rzadko wymagają szczepienia preparatami „żywymi”. Po rozszerzeniu wskazań do jego stosowania u dzieci już od 6. miesiąca życia (w Polsce preparat Dupixent również zarejestrowano do stosowania u dzieci, w zależności od wskazań lek można stosować od ukończenia 6. mż.; dupilumab uwzględniono również w programie lekowym leczenia AZS od wieku 6 mies. oraz ciężkiej postaci astmy od 12 lat – przyp. red.), pojawiły się wątpliwości, jak pogodzić realizację szczepień szczepionkami zawierającymi atenuowane drobnoustroje z terapią dupilumabem. Stworzyło to konieczność opracowania odpowiednich wytycznych.
Metodyka
Przeszukano 10 elektronicznych baz publikacji naukowych (MEDLINE, Embase, CENTRAL, CINAHL, PsycINFO, PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar) oraz rejestr badań klinicznych (ClinicalTrials.gov) za okres do stycznia 2022 roku. Uwzględniono wszystkie publikacje we wszystkich językach dotyczące szczepień osób leczonych dupilumabem. Wykluczono artykuły, w których nie podano punktów końcowych związanych z odpowiedzią immunologiczną lub częstości infekcji.
W celu oceny dostępnych danych oraz ustalenia wspólnego stanowiska zastosowano zmodyfikowaną metodą delficką. Panel ekspertów utworzyło 28 specjalistów (w dziedzinie alergologii, immunologii, biologii cytokin, odpowiedzi immunologicznej na szczepienia, reakcji niepożądanych na szczepienia), którzy na podstawie tych danych oceniali w osobnym głosowaniu 3 stanowiska (p. ramka) dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa „żywych” i „nieżywych” szczepionek podawanych w trakcie terapii dupilumabem. W ocenie przyznawano punkty 1–5 (1 – całkowity brak zgody, 2 – umiarkowany brak zgody, 3 – stanowisko neutralne [brak zgody, brak sprzeciwu], 4 – umiarkowana zgoda, 5 – całkowita zgoda). Całkowity i umiarkowany brak zgody uznano za sprzeciw, umiarkowaną i całkowitą zgodę uznano za poparcie. Konsensus zdefiniowano jako uzyskanie ≥75% głosów dla zgody lub sprzeciwu. Brak konsensusu oznaczał brak uzgodnienia wspólnego stanowiska po 3 głosowaniach.
Zidentyfikowano 412 badań, z których do przeglądu systematycznego zakwalifikowano 9 (5 kohortowych, 1 z randomizacją, 2 kliniczno-kontrolne, 1 opis serii przypadków). Przeprowadzenie metaanalizy nie było możliwe z uwagi na zbyt małą ilość danych oraz niejednorodność w zakresie populacji uczestniczącej w badaniach i metodyki badań. Badaniami tymi objęto osoby w wieku od 8 miesięcy do 64 lat. W 7 z 9 badań oceniono szczepienie przeciwko COVID-19 (głównie szczepionki mRNA). W 1 badaniu stosowano szczepionki białkowe i polisacharydowe (zawierającą toksoid tężcowy oraz zmniejszone dawki toksoidu błonicy i bezkomórkowych antygenów pałeczki krztuśca [Tdap], a także 4-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom [MPV-4]), w 2 badaniach stosowano szczepionki zawierające atenuowane wirusy – przeciwko żółtej gorączce, ospie wietrznej oraz odrze, śwince i różyczce (MMR).
Uzgodnione stanowiska
Dla wszystkich 3 zdefiniowanych wcześniej stanowisk osiągnięto konsensus po pierwszym głosowaniu przy wysokim poziomie zgodności (p. ramka).
Ramka. Stanowisko American College of Allergy, Asthma and Immunology dotyczące szczepień osób leczonych dupilumabem
1. Podawanie „żywych” szczepionek osobom leczonym dupilumabem jest
bezpieczne.
2. Osoby leczone dupilumabem wytwarzają prawidłową odpowiedź na szczepienia
mierzoną stężeniem swoistych przeciwciał.
3. Zaleciłbym podanie „żywej” szczepionki pacjentowi leczonemu dupilumabem
po omówieniu tej kwestii z pacjentem lub jego opiekunem, przy
udziale pacjenta lub jego opiekuna w procesie decyzyjnym.
Co wiadomo na podstawie zgromadzonych danych
Czy podanie „żywej” szczepionki osobie leczonej dupilumabem zwiększa ryzyko wystąpienia rozsianego zakażenia wirusowego lub zahamowania produkcji swoistych przeciwciał po szczepieniu?
Zidentyfikowano tylko 2 badania odnoszące się do tego zagadnienia. We wtórnej analizie danych z badania TRAVERSE, obejmującego chorych leczonych dupilumabem z powodu astmy umiarkowanej lub ciężkiej, oceniono bezpieczeństwo, tolerancję i immunogenność szczepionki przeciwko żółtej gorączce, którą podano 37 badanym w związku z ogniskami epidemicznymi tej choroby. Szczepienie przeprowadzono po upływie ≥7 dni od podania ostatniej dawki dupilumabu (śr. 22,3 dni), nie podano jednak informacji o odstępie między szczepieniem a kolejną dawką leku. U wszystkich 37 osób uzyskano ochronne stężenie swoistych przeciwciał, w trakcie 186,6 dni obserwacji nie stwierdzono zachorowania mimo szczepienia, zdarzenie niepożądane odnotowano tylko u 1 osoby (ból mięśni, osłabienie, zawroty głowy utrzymujące się przez 2 tyg.).
W badaniu obejmującym dzieci w wieku przedszkolnym z AZS o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu 9 z nich otrzymało szczepionkę zawierającą atenuowane wirusy (MMR, szczepionkę przeciwko ospie wietrznej lub oba preparaty). Czas trwania leczenia dupilumabem wyniósł ≥85 dni, a u 7 dzieci >400 dni. U żadnego dziecka nie stwierdzono rozsianego zakażenia wirusem szczepionkowym. Odstęp między ostatnią dawką dupilumabu a szczepieniem mieścił się w zakresie 7–192 dni, a odstęp między szczepieniem a kolejną dawką dupilumabu w zakresie 2–43 dni.
Według stanu na 5 marca 2024 roku w systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych po szczepieniach Vaccine Adverse Event Reporting System dostępne są następujące zgłoszenia o zaszczepieniu osoby leczonej dupilumabem: 2 raporty dotyczą szczepionki przeciwko żółtej gorączce, 3 – MMR, 1 – skojarzonej szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV), 2 – szczepionki przeciwko ospie wietrznej, 1 – szczepionki przeciwko wściekliźnie, 2 – szczepionki przeciwko mpox, 1 – „żywej” doustnej szczepionki przeciwko durowi brzusznemu, 22 – rekombinowanej szczepionki przeciwko półpaścowi. Wszystkie te zgłoszenia zawierają tylko informację o podaniu szczepionki w trakcie terapii dupilumabem, nie opisano w nich zdarzeń niepożądanych lub typowych reakcji poszczepiennych o nieciężkim przebiegu (np. ból głowy, gorączka niewymagające interwencji medycznej).
Podsumowując, w 2 badaniach nie odnotowano zakażenia wirusem szczepionkowym u osób eksponowanych na dupilumab. Zidentyfikowane dane są bardzo nieliczne, ich jakość jest niska, a ryzyko błędu systematycznego jest duże.
Czy dupilumab hamuje produkcję swoistych przeciwciał po szczepieniu szczepionkami „nieżywymi”?
Zidentyfikowano 8 badań (w tym tylko 1 z randomizacją) obejmujących pacjentów leczonych dupilumabem (4 badania) lub innymi lekami biologicznymi, w tym dupilumabem (4 badania) zaszczepionych przeciwko COVID-19 (6 badań), żółtej gorączce (1 badanie), Tdap lub MPV-4 (1 badanie). W 6 badaniach uczestniczyły osoby chore na AZS, w 1 badaniu chorzy wyłącznie na astmę oskrzelową, a w 1 badaniu osoby z różnymi chorobami zapalnymi o podłożu immunologicznym. 3 badania obejmowały dzieci (w wieku przedszkolnym lub >12. rż.).
W badaniu z randomizacją 178 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim AZS otrzymujących dupilumab lub placebo zaszczepiono Tdap i MPV-4. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami w zakresie produkcji przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu i przeciwko meningokokom.
Tylko w 1 z badań obejmujących pacjentów zaszczepionych przeciwko COVID-19 u dorosłych leczonych antagonistami IL-4 lub IL-13 z powodu astmy oskrzelowej lub AZS odnotowano słabszą odpowiedź na szczepionkę mRNA mierzoną stężeniem swoistych przeciwciał w klasie IgG w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. W pozostałych badaniach, w których uczestniczyły dzieci w wieku ≥12 lat i dorośli z astmą, AZS lub różnymi chorobami zapalnymi o podłożu immunologicznym, nie stwierdzono mniejszej produkcji swoistych przeciwciał po szczepieniu. W 1 badaniu oceniono dodatkowo odpowiedź T-komórkową na szczepienie preparatem mRNA. U osób leczonych dupilumabem odsetek limfocytów produkujących interferon γ był istotnie większy niż u chorych leczonych innymi systemowymi lekami (np. inhibitorami JAK, prednizonem), natomiast nie różnił się znamiennie od odsetka uzyskanego u osób stosujących wyłącznie leczenie miejscowe.
W badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych, oceniającym ryzyko zachorowania na COVID-19 mimo szczepienia i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko COVID-19 u chorych na AZS, u osób leczonych ≥1 rok lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi odnotowano większe ryzyko zakażenia z przełamania po 30 i 90 dniach od szczepienia niż u osób z grupy kontrolnej. Jednak w podgrupie osób leczonych wyłącznie dupilumabem nie zaobserwowano większego ryzyka zachorowania mimo szczepienia, a ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych po szczepieniu było również podobne.
Z powyższych danych można wyciągnąć wniosek, że ryzyko upośledzenia odpowiedzi humoralnej na szczepionki „nieżywe” w związku z równoczesnym stosowaniem dupilumabu jest małe. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach dotyczących tego zagadnienia uczestniczyła mała liczba osób, a czynnikiem zakłócającym mógł być niedostatecznie długi okres obserwacji.
(W oryginale 23 pozycje piśmiennictwa.)
Od Redakcji: Inne opublikowane stanowiska dotyczące szczepień u osób leczonych dupilumabem
W grudniu 2024 roku, w „Allergo Journal International”, oficjalnym czasopiśmie Ärzteverband Deutscher Allergologen oraz Österreichische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie, Sebastian M. Schmidt i wsp. opublikowali zalecenia opracowane przez specjalistów w dziedzinie alergologii i immunologii dziecięcej z Niemiec i Szwajcarii, uwzględniające zalecenia niemieckiego Stałego Komitetu ds. Szczepień (Ständige Impfkomission – STIKO) i Instytutu Roberta Kocha oraz stan prawny w Niemczech. Zalecenia dotyczące szczepienia osób, u których planuje się wprowadzenie dupilumabu oraz które już przyjmują takie leczenie, podano poniżej.
Zalecenie 1. W trakcie terapii dupilumabem można podawać „nieżywe” szczepionki. Nie należy opóźniać planowanego leczenia dupilumabem w celu dokończenia schematu szczepienia szczepionką „nieżywą”. Takie szczepionki można podać pomiędzy dawkami dupilumabu.
Zalecenie 2. Leczenie dupilumabem należy rozpocząć po upływie ≥4 tygodni od podania „żywej” szczepionki.
Zalecenie 3. W trakcie leczenia dupilumabem należy unikać stosowania „żywych” szczepionek. Podanie „żywej” szczepionki można jednak rozważyć w indywidualnych przypadkach na podstawie bilansu korzyści i ryzyka oraz po konsultacji z pediatrą mającym doświadczenie i wiedzę na temat szczepień dzieci w immunosupresji.
Zalecenie 4. „Żywą” szczepionkę można podać 1,5–2 miesięcy po zakończeniu terapii dupilumabem. Odstęp ten można skrócić w indywidualnych przypadkach, po konsultacji z pediatrą posiadającym doświadczenie i wiedzę na temat szczepienia dzieci w immunosupresji.
Zalecenie 5. W zależności od sytuacji można rozważyć ocenę stężenia swoistych przeciwciał po szczepieniu preparatami „nieżywymi” w trakcie leczenia dupilumabem, jeżeli dla danego szczepienia ustalono serologiczny korelat odporności.
Zalecenie 6. Jeżeli schemat szczepienia szczepionką „żywą” wymaga podania >1 dawki, 4 tygodnie po podaniu pierwszej dawki należy oznaczyć stężenie swoistych przeciwciał w klasie IgG. W razie uzyskania dodatniego wyniku można zrezygnować z podania kolejnej dawki i wcześniej rozpocząć planowane leczenie dupilumabem.
Zalecenie 7. Osoby mające kontakt z niekompletnie szczepionymi pacjentami leczonymi dupilumabem należy zaszczepić w celu uzyskania ochrony zbiorowiskowej.
