Zmniejszanie się ochrony poszczepiennej przeciwko krztuścowi wraz z upływem czasu od 5. dawki DTPa

Opracowała dr med. Bożena Dubiel

Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Akademicki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego, Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Komentarz: dr med. Ernest Kuchar, dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw. Akademicki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego, Klinika Pediatrii i Chor Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: CI* – przedział ufności, DTPa – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), OR* – iloraz szans, PCR – metoda łańcuchowej polimerazy, PSO – program szczepień ochronnych

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2012, s. 59–60.

Wprowadzenie

W 2010 roku, w Kalifornii, zanotowano znaczne zwiększenie zachorowalności na krztusiec, nieobserwowane od ponad 60 lat. Najwięcej zachorowań zanotowano wśród dzieci w wieku 7–10 lat, a więc w grupie, w której stosowano powszechnie skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, zawierającą bezkomórkowy komponent krztuścowy (DTPa). Pojawiły się sugestie, że w miarę upływu lat od szczepienia ochrona poszczepienna stopniowo maleje (p. Zanikanie ochrony poszczepiennej u dzieci po podaniu piątej dawki bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi).

Pytanie kliniczne

Czy istnieje związek między czasem, jaki upływa od podania DTPa jako 5. dawki szczepienia przeciwko krztuścowi, a ryzykiem zachorowania na krztusiec?

Metodyka

badanie kliniczno-kontrolne

Lokalizacja

15 ośrodków w Kalifornii

Badani

Badaniem objęto kohortę dzieci w wieku 4–10 lat, mieszkających w 15 okręgach w Kalifornii, w których w 2010 roku stwierdzono zwiększoną zachorowalność na krztusiec (>15 zachorowań/100 000) lub zwiększoną liczbę przypadków krztuśca (>100).

Charakterystykę populacji objętej badaniem przedstawiono w tabeli 1.

Opis metody

Z kohorty objętej badaniem wyłoniono:

• grupę dzieci chorych na krztusiec – uwzględniono w niej wszystkie przypadki (krztusiec podejrzewany, prawdopodobny i potwierdzony);
  – objawy kliniczne krztuśca definiowano jako: kaszel trwający co najmniej od 14 dni oraz co najmniej 1 z następujących objawów: szczekający charakter kaszlu, napady zanoszenia się, wymioty po napadzie kaszlu;
  – krztusiec potwierdzony definiowano jako: kaszel oraz izolacja pałeczek Bordatella pertussis w wymazie lub kliniczne objawy krztuśca i dodatni wynik badania metodą łańcuchowej polimerazy [PCR] na obecność B. pertussis albo epidemiologicznie dowiedziony kontakt z chorym na potwierdzony krztusiec;
  – krztusiec prawdopodobny definiowano jako: kliniczne objawy krztuśca niepotwierdzone ani laboratoryjnie, ani epidemiologicznie;
  – krztusiec podejrzewany definiowano jako: kaszel oraz dodatni wynik badania PCR na obecność B. pertussis albo kaszel z co najmniej 1 objawem klinicznym i kontakt z osobą chorą na potwierdzony krztusiec).
• grupę kontrolną – dzieci niekaszlące, leczone w tych samych ośrodkach i w tym samych czasie (3 dzieci na każde 1 dziecko chore na krztusiec).

Wyniki

W 2010 roku w 15 ośrodkach, w których prowadzono badanie, zachorowalność na krztusiec wynosiła średnio 36 (15,5–139) przypadków na 100 000 osób.

Do analizy zakwalifikowano 682 dzieci chorych na krztusiec (w tym 62% stanowiły przypadki potwierdzone, 9% prawdopodobne i 26% podejrzewane) oraz 2016 dzieci stanowiących grupę kontrolną.

W grupie chorych na krztusiec, w porównaniu z grupą kontrolną, istotnie mniejszy odsetek dzieci otrzymał wszystkie 5 dawek DTPa (92 vs 99%; OR: 0,11 [95% CI: 0,06–0,21]).

Zaobserwowano, że odsetek dzieci chorych na krztusiec zwiększał się stopniowo wraz z upływem czasu od podania 5. dawki DTPa, a ochrona poszczepienna ulegała stopniowemu zmniejszeniu (tab. 2.).

Wnioski

Dzieci chore na krztusiec znamiennie częściej nie otrzymały wszystkich 5 dawek szczepionki przeciwko krztuścowi. Ochrona poszczepienna przeciwko krztuścowi stopniowo zmniejszała się wraz z upływem czasu od podania 5. dawki DTPa.

KOMENTARZ
dr med. Ernest Kuchar
dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Akademicki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego,
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?

Pomimo bardzo skutecznego programu szczepień przeciwko krztuścowi niemowląt i małych dzieci oraz dużego odsetka zaszczepionych, nadal nie opanowano zachorowań na krztusiec w starszych grupach wiekowych – wśród dzieci szkolnych, młodzieży i dorosłych (p. Zanikanie odporności poszczepiennej u dzieci i młodzieży po podaniu bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi – jakie wnioski płyną z najnowszych badań?). W Stanach Zjednoczonych szczególnie niepokoi zwiększenie liczby zachowań dzieci 7–10-letnich (to druga po najmłodszych niemowlętach grupa wiekowa z największą zapadalnością) i to pomimo względnie dużego odsetka zaszczepionych. Zgodnie z amerykańskim programem szczepień przeciwko krztuścowi szczepi się niemowlęta w wieku 2, 4 i 6 miesięcy, a dawki przypominające podaje się w wieku 16–18 miesięcy i 4–6 lat. Od 2006 roku wprowadzono powszechne szczepienia przypominające w grupie nastolatków w wieku 11–12 lat szczepionką dTpa, a mimo to w 2010 roku w Kalifornii obserwowano największą od 60 lat epidemię krztuśca z ponad 9000 potwierdzonych zachorowań oraz kilkoma zgonami wśród niemowląt.

Podobne zmiany w epidemiologii krztuśca obserwuje się w Polsce. Obecnie najwięcej zachorowań w naszym kraju występuje wśród osób szczepionych w dzieciństwie, które teraz osiągnęły 10.–20. rok życia. Dzieje się tak pomimo dobrego wykonania szczepień w dwóch pierwszych latach życia – w tym szczepionką całokomórkową (DTPw) – oraz stosowania dawki przypominającej szczepionki bezkomórkowej (DTPa) w 6. roku życia. Zjawisko to można tłumaczyć stopniowo malejącą ochroną poszczepienną, przy dużej zaraźliwości i braku eradykacji z populacji pałeczki B. pertussis, czynnika etiologicznego choroby.^1,2 Podobnie 5–10 lat po przebyciu krztuśca możliwe jest ponowne zachorowanie, ponieważ swoiste mechanizmy obronne nawet po naturalnym zachorowaniu stopniowo słabną.³

W Polsce obowiązkowe szczepienia przypominające prowadzi się w 6. roku życia. Zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami grupy ekspertów nowy program szczepień ochronnych (PSO 2013) wprowadził zalecenie szczepień przypominających dla dzieci 14-letnich (szczepionką dTpa), ale na razie w ramach szczepień nieobowiązkowych.⁴

Reasumując, intensyfikacja programu szczepień przeciwko krztuścowi we wczesnym dzieciństwie oraz poprawa wyszczepialności – dzięki stosowaniu bezkomórkowych szczepionek – nie skutkują poprawą odporności przeciwko krztuścowi w populacji nastolatków i młodych dorosłych, która zapewniałyby eliminację zakażeń B. pertussis z populacji. Skuteczność profilaktyki przeciwkrztuścowej z użyciem dostępnych obecnie szczepionek można prawdopodobnie poprawić poprzez wielokrotne podawanie dawek przypominających szczepionki dzieciom, młodzieży i dorosłym.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Nie wiadomo dokładnie, jak szybko maleje odporność poszczepienna przeciwko krztuścowi, zatem nie wiemy, jaki schemat szczepień byłby skuteczniejszy (ile dawek i w jakich odstępach czasu).

Co nowego wnosi badanie?

W komentowanym badaniu oceniono ryzyko zachorowania na krztusiec w zależności od czasu, jaki upłynął od podania piątej dawki DTPa, u niemal 2700 dzieci zamieszkałych w 15 hrabstwach Kalifornii. Autorzy zaprojektowali i przeprowadzili badanie kliniczno-kontrolne, w którym analizowali podejrzane, prawdopodobne i potwierdzone przypadki krztuśca (grupa chorych) zgłoszone w 2010 roku. Wyniki tego dużego badania wskazują, że ochrona przed zachorowaniem na krztusiec populacji, w której powszechnie prowadzi się szczepienia w niemowlęctwie i podaje piątą dawkę szczepionki DTPa w wieku 4–6 lat, jest dość krótkotrwała (ok. 5 lat) i wraz z upływem czasu stopniowo się zmniejsza. Oceniono, że skuteczność rzeczywista (efektywność) szczepienia DTPa jest największa w pierwszym roku po szczepieniu. Warto jednak podkreślić, że nawet ponad 5 lat po podaniu piątej dawki DTPa skuteczność rzeczywista szczepienia w profilaktyce zachorowań na krztusiec była względnie wysoka (71%), choć oczywiście niewystarczająca do kontroli zachorowań w populacji. Wyniki tego badania w żadnym wypadku nie stanowią dowodu na nieskuteczność DTPa w profilaktyce krztuśca, a raczej wskazują na suboptymalną skuteczność programu szczepień z wykorzystaniem DTPa. Warto podkreślić, że wszystkie zachorowania u zaszczepionych dzieci przebiegały łagodnie lub umiarkowanie ciężko, a żadne dziecko z tej grupy nie wymagało hospitalizacji. Pośrednim wnioskiem z badania może być konieczność częstszego podawania dawek przypominających szczepionki przeciwko krztuścowi.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Badanie kliniczno-kontrolne (case-control study) jest badaniem, w którym retrospektywnie poszukuje się związku między ekspozycją na określony czynnik/czynniki (w tym przypadku piątą dawkę DTPa) a wystąpieniem punktu końcowego (w tym przypadku zachorowaniem na krztusiec). W komentowanym badaniu porównano odsetek szczepionych w grupie dzieci, które zachorowały na krztusiec (punkt końcowy), z odsetkiem zaszczepionych w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej (dzieci, które nie zachorowały na krztusiec według przyjętych przez autorów kryteriów). Na tej podstawie można obliczyć iloraz szans (odds ratio – OR), że chorzy na krztusiec byli szczepieni w określonym przedziale czasu w porównaniu z grupą kontrolną, co pozwala pośrednio oszacować skuteczność rzeczywistą (efektywność) szczepienia. Przypomnijmy, że szansa to stosunek prawdopodobieństwa wystąpienia określonego stanu klinicznego do prawdopodobieństwa jego niewystąpienia w danej grupie.

Najważniejsze możliwe niedoskonałości tak zaprojektowanego badania polegają na ryzyku licznych błędów systematycznych, w tym błędów selekcji (zwłaszcza w przypadku doboru grupy kontrolnej, słabej reprezentatywności próby), a także błędach w dokumentacji czy zawodnej pamięci badanych (ryzyko błędnej oceny ekspozycji na analizowany czynnik), licznych czynnikach zakłócających (współistnienie objawów innych chorób) oraz trudnościach we właściwym zdefiniowaniu grup badanych (ryzyko nieprawidłowej klasyfikacji do grupy „chorych” i „kontrolnej”), kryteriów włączenia i wykluczenia. Wydaje się jednak, że autorzy starali się kontrolować większość istotnych błędów systematycznych. Przeprowadzone badanie było duże, objęło 40% populacji Kalifornii, co znacznie zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników. Do jego słabości należy zaliczyć zakwalifikowanie do grupy „chorych” wszystkich podejrzanych, prawdopodobnych i potwierdzonych przypadków krztuśca, autorzy przeprowadzili jednak dodatkową analizę uwzględniającą tylko przypadki potwierdzone, która dała podobne wyniki. Grupa kontrolna nie była dobrana pod względem wiekowym (istotnie młodsza od grupy chorych), co wynikało z typowego dla konstrukcji badania kliniczno-kontrolnego wymogu, jakim jest kwalifikacja do grypy kontrolnej niezależnie od analizowanych czynników ryzyka (a takim w omawianym badaniu był czas od podania piątej dawki DTPa, ściśle powiązany przecież z wiekiem dzieci). Również i w tym przypadku autorzy przeprowadzili dodatkową analizę, która wykazała małe w tym badaniu ryzyko błędu selekcji związanego z wiekiem.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Jest to kolejne badanie wskazujące, że krztusiec może się ponownie stać problemem zdrowotnym także w Polsce, gdzie również powszechnie szczepimy niemowlęta i podajemy dawkę przypominającą w 6. roku życia. Nowy PSO 2013 wprowadza wprawdzie przypominające szczepienie zalecane dTpa w 14. roku życia, ale na razie tylko w ramach szczepień zalecanych (nieobowiązkowych). Eksperci postulują już od kilku lat konieczność powszechnych (nieodpłatnych) szczepień przypominających dTpa dla młodzieży.⁴ Wyniki badań podobnych do komentowanego mogą wpłynąć na dalszą modyfikację wydawanych zaleceń w kierunku częstszego i/lub wcześniejszego podawania dawek przypominających.

Każdy lekarz powinien także pamiętać, że zachorowanie na krztusiec – zwłaszcza o nietypowym przebiegu (przewlekający się, męczący kaszel trwający ponad 14–21 dni, bez typowego „piania”) – u prawidłowo, ale przed kilku laty zaszczepionej osoby jest prawdopodobne i należy je uwzględniać w planowaniu diagnostyki i leczenia.

Piśmiennictwo do komentarza
1. Paradowska-Stankiewicz I., Rudowska J.: Krztusiec w Polsce w 2010 roku. Przegl. Epidemiol., 2012; 2: 211
2. Cherry J.D.: Why do pertussis vaccines fail? Pediatrics, 2012; 129: 968–997
3. Wendelboe A.M., Van R.A., Salmaso S., Englund J.A.: Duration of immunity against pertussis after natural infection or vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24: 58–61
4. Zalecenia Polskiej Grupy Ekspertów ds. Szczepień przeciwko Krztuścowi dotyczące wskazań do stosowania skojarzonych szczepionek przeciwkrztuścowych (dTpa) u starszych dzieci, młodzieży i dorosłych (marzec 2010). Medycyna Praktyczna Pediatria WS 1/2010, http://www.mp.pl/artykuly/?aid=57 650

Zobacz także: Zanikanie odporności poszczepiennej u dzieci i młodzieży po podaniu bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi – jakie wnioski płyną z najnowszych badań?