Wcześniactwo i mała urodzeniowa masa ciała a szczepienie przeciwko gruźlicy

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultowała dr n. med. Hanna Czajka

Skróty: BCG – szczepionka przeciwko gruźlicy, CI – przedział ufności, IFN-γ – interferon γ, LMIT – test hamowania migracji limfocytów, LTT – test transformacji limfocytów, RCT – badanie z randomizacją, RR – ryzyko względne

Metodyka: przegląd systematyczny piśmiennictwa (40) z metaanalizą RCT (4), badań bez randomizacji (1), badań kohortowych z prospektywnym zbieraniem danych (1) oraz retrospektywnym zbieraniem danych (1); przeszukano 3 elektroniczne bazy publikacji medycznych za okres do sierpnia 2017 roku
Populacja: noworodki i niemowlęta urodzone między 26. a 37. tygodniem ciąży i/lub z masą ciała ≤2500 g (zakres: 690–2500 g)
Interwencja: szczepienie BCG do 7 dni po urodzeniu (10 568 dzieci)
Kontrola: szczepienie BCG ≥8 dni po urodzeniu (4310 dzieci)
Wyniki: W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa uwzględniono 40 badań, głównie RCT oraz badania kohortowe z prospektywnym zbieraniem danych przeprowadzone w Afryce (14), Azji (14), Europie (8), Ameryce Południowej (5) oraz na Środkowym Wschodzie (3). W większości badań populację stanowiły noworodki i niemowlęta urodzone >30. tygodnia ciąży i z urodzeniową masą ciała >1500 g. Szczepionkę BCG (głównie duńską) w ciągu pierwszych 7 dni życia podano 10 568 noworodkom urodzonym przedwcześnie i/lub z małą urodzeniową masą ciała będącym w stabilnym stanie klinicznym, a w okresie od 8 dni do 12 miesięcy po urodzeniu – 4310 zdrowym noworodkom i niemowlętom. Większość niemowląt zaszczepionych BCG po ukończeniu 7. dnia życia w dniu szczepienia nie ukończyła 6. miesiąca życia, osiągnęła masę ciała >2000 g lub otrzymała szczepienie przy wypisie ze szpitala. Dzieci obserwowano od 6 tygodni do 6 miesięcy po szczepieniu lub do ukończenia 7,5–12 miesięcy.
W 10 badaniach porównano szczepienie BCG w ciągu pierwszych 7 dni życia ze szczepieniem w późniejszym okresie życia u niemowląt urodzonych przedwcześnie i/lub z małą urodzeniową masą ciała. W 6 badaniach oceniono bezpieczeństwo szczepienia. Badane grupy nie różniły się pod względem częstości występowania nieropnego powiększenia węzłów chłonnych (0,8 vs 0,5%; RR**: 1,71 [95% CI: 0,70–4,2]; 1 badanie, 2827 dzieci oraz 2,2 vs 2,2%; RR**: 1,0 [95% CI: 0,18–5,58]; 1 badanie, 180 dzieci) w 6. miesiącu po szczepieniu. W 1 badaniu (metaanaliza) zaobserwowano mniejsze ryzyko zgonu (niezależnie od przyczyny) oceniane w okresie noworodkowym oraz w okresie niemowlęctwa u dzieci, które były szczepione BCG w krótkim czasie po urodzeniu (RR wyniosło odpowiednio: 0,69 [95% CI: 0,46–0,83] oraz 0,84 [95% CI: 0,71–1,0]; 3 badania, 6492 dzieci).
W metaanalizie uwzględniono 7 badań, w których raportowano formowanie się nacieku i blizny po szczepieniu oraz konwersję odczynu tuberkulinowego. Wykazano, że u noworodków urodzonych przedwcześnie i/lub z małą urodzeniową masą ciała szczepionych BCG w ciągu pierwszych 7 dni życia, w porównaniu ze szczepionymi w późniejszym okresie życia, odnotowano:

• podobny odsetek noworodków, u których powstał naciek i blizna po szczepieniu (75 vs 83%; RR: 1,01 [95% CI: 0,95–1,07]); 7 badań, 515 dzieci)
• podobny odsetek noworodków, u których obserwowano konwersję odczynu tuberkulinowego (52 vs 55%; RR: 0,97 [95% CI: 0,84–1,13]; 7 badań, 379 dzieci).

W 4 badaniach porównano immunogenność wczesnego oraz późnego szczepienia BCG u noworodków urodzonych przedwcześnie i/lub z małą masą ciała. We wszystkich badaniach obserwowano podobną immunogenność BCG ocenianą w LTT (2 badania; 363 dzieci), LMIT (1 badanie; 62 dzieci) oraz na podstawie wytwarzania IFN-γ (1 badanie; 180 dzieci). W żadnym badaniu nie oceniono skuteczności BCG w zapobieganiu zachorowaniom na gruźlicę.
W 1 RCT obejmującym grupę 2424 niemowląt z małą urodzeniową masą ciała narażonych na kontakt z chorym na gruźlicę w żadnej grupie nie odnotowano zgonów.
W 6 badaniach porównano bezpieczeństwo BCG u noworodków urodzonych przedwcześnie i/lub z małą urodzeniową masą ciała oraz urodzonych w fizjologicznym terminie porodu i/lub z prawidłową urodzeniową masą ciała. Nie zaobserwowano, aby szczepienie BCG noworodków urodzonych przedwcześnie i/lub z małą urodzeniową masą ciała w ciągu 7 dni po urodzeniu, w porównaniu z niemowlętami urodzonymi w fizjologicznym terminie porodu i/lub z prawidłową masą ciała, zwiększało ryzyko niepożądanych odczynów poszczepiennych.

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
** Obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule.

Komentarz

dr n. med. Hanna Czajka
Wydział Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego

Co już wiadomo na ten temat?

Szczepienia przeciwko gruźlicy (BCG) prowadzone są od 1921 roku. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca, aby w krajach o dużej zapadalności na gruźlicę prowadzić powszechne szczepienia BCG noworodków, a szczepionkę podawać w możliwie najkrótszym czasie po urodzeniu. W krajach o dużej zapadalności na gruźlicę (np. w Kenii, gdzie wynosi ona >200/100 000 osób), przy dużym ryzyku zachorowania i zgonu z powodu gruźlicy, dąży się jednocześnie do ograniczenia liczby niewykonywanych szczepień BCG, które według różnych danych dotyczą 25–60% dzieci urodzonych przedwcześnie (<37. tc.) oraz z małą masą ciała. Odraczanie szczepień BCG w tej grupie noworodków wynika z obawy o bezpieczeństwo i skuteczność tej interwencji. Należy podkreślić, że z uwagi na to, że wczesne rozpoczynanie szczepień BCG jest szczególnie istotne w krajach o dużym ryzyku zakażenia prątkiem gruźlicy, zalecenia dotyczące terminu podania szczepionki BCG należy opracowywać na poziomie lokalnym.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Na podstawie przeprowadzonej metaanalizy nie można było ustalić różnic w skuteczności szczepienia BCG w zależności od terminu podania szczepionki (wczesne vs późne). W badaniu z randomizacją przeprowadzonym w Republice Południowej Afryki porównano odpowiedź immunologiczną na szczepienie BCG w grupie dzieci szczepionych w krótkim czasie po urodzeniu z grupą dzieci szczepionych w wieku 10 tygodni. U niemowląt szczepionych w późniejszym terminie uzyskano większą odpowiedź CD4 i CD8Tc, swoistą dla BCG (IFN-γ, TNF-α, IL-2) po upływie 10 tygodni oraz jednego roku od szczepienia. Nadal nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy czas szczepienia BCG ma wpływ na efekt uodpornienia. Zagadnienie to z pewnością będzie stanowić przedmiot dalszych badań.
W komentowanym badaniu oceniono przede wszystkim bezpieczeństwo i skuteczność szczepienia BCG u wcześniaków urodzonych po ukończeniu 30. tygodnia ciąży z masą ciała ≥1500 g, natomiast nadal istnieje potrzeba przeprowadzenia prawidłowo zaplanowanych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności szczepienia BCG u wcześniaków ze skrajnie małą masą ciała, urodzonych przed ukończeniem 30. tygodnia ciąży. Badanie nie pozwala również odpowiedzieć na pytanie, czy istnieje dodatkowy, nieswoisty efekt ochronny BCG w postaci ochrony przed patogenami innymi niż Mycobacterium tuberculosis. W badaniach z randomizacją przeprowadzonych w populacji dzieci z Afryki Zachodniej wykazano, że wczesne szczepienie BCG zmniejsza o 30–50% umieralność dzieci z małą masą urodzeniową (<2500 g) w pierwszych 2 latach życia. Obserwacje te tłumaczy się pobudzeniem przez szczepionkę BCG mechanizmów odpowiedzi immunologicznej poprzez aktywację monocytów, a także zwiększenie aktywności interleukiny IL-1ß, IL-6, IFN-γ i TNF-α, co ma mieć wpływ na zdolność zwalczania zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. W badaniach z randomizacją przeprowadzonych w populacji niemowląt urodzonych w Danii (kraju wysoko rozwiniętym) nie potwierdzono nieswoistych efektów BCG, m.in. zmniejszenia częstości zakażeń i hospitalizacji z tego powodu, atopii, a także większego przyrostu masy ciała u noworodków szczepionych BCG w krótkim czasie po urodzeniu (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2016, s. 18– 21 – przyp. red.). Należy podkreślić, że choć szczepionka BCG ma w profilaktyce gruźlicy już 100-letnią historię, to nadal nie poznano w pełni jej znaczenia w uodpornieniu populacji oraz wszystkich stymulowanych przez nią mechanizmów obronnych.
Ocena skuteczności szczepień BCG wcześniaków w omawianej metaanalizie opierała się główne na wykonaniu próby tuberkulinowej (TST) i obecności blizny poszczepiennej. Autorzy wskazują, że dla oceny wyników przyszłych badań ważne będzie zastosowanie nowoczesnych metod oznaczania odpowiedzi poszczepiennej poprzez oznaczenie swoistych cytokin w reakcji na antygeny M. tuberculosis.

Co nowego wnosi badanie?

Komentowana praca potwierdza słuszność zaleceń WHO dotyczących jak najwcześniejszego podawania szczepionki BCG noworodkom, zwłaszcza wcześniakom urodzonym >30. tygodnia ciąży i z masą ciała >1500 g, co jest szczególnie ważne w tych regionach świata, gdzie ryzyko zachorowania i zgonu z powodu gruźlicy jest duże. Zaobserwowano także, że szczepienie BCG wcześniaków w ciągu 7 dni po urodzeniu, w porównaniu z niemowlętami urodzonymi w fizjologicznym terminie porodu, nie zwiększało ryzyka niepożądanych odczynów poszczepiennych. Porównywalny był także odsetek dodatnich odczynów tuberkulinowych oraz blizn po podaniu szczepionki BCG u dzieci szczepionych bezpośrednio po urodzeniu oraz niemowląt szczepionych w późniejszym okresie. W związku z sygnalizowanymi w piśmiennictwie dodatkowymi korzyściami wynikającymi z wczesnego podania szczepionki BCG, przestrzeganie zaleceń WHO jest tym bardziej istotne.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Wyniki badań objętych komentowaną analizą należy uznać za przekonujące. Autorzy artykułu wskazują jednak na szereg trudności w jednoznacznej interpretacji wyników badań ze względu na brak jednolitych kryteriów włączenia i wyłączenia, niepełne dane charakteryzujące badane grupy, duży odsetek pacjentów, którzy zrezygnowali z udziału w badaniach w ich trakcie, oraz niejednolicie zróżnicowany czas oznaczania odpowiedzi na szczepionkę.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

W Polsce szczepienie przeciwko gruźlicy na oddziałach noworodkowych przeprowadza się w pierwszych dniach po urodzeniu, jednak dzieci urodzone przedwcześnie oraz dzieci z małą urodzeniową masą ciała szczepi się po osiągnięciu masy >2000 g. W naszych warunkach nie ma problemu z realizacją szczepień przeciwko gruźlicy, ponieważ niemowlęta są wypisywane ze szpitala dopiero po osiągnięciu masy 2000 g. Drugą istotną różnicą jest zapadalność na gruźlicę – w Polsce wynosi ona około 16/100 000, a w niektórych krajach, których dotyczyły badania uwzględnione w przeglądzie, wskaźnik ten był co najmniej 10-krotnie większy. Trzecia różnica dotyczy preparatu szczepionkowego stosowanego w omawianych badaniach. W zdecydowanej większości z nich oceniano skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki duńskiej (BCG SSI), którą w części badań porównywano ze szczepionkami innych producentów. W żadnym z analizowanych badań nie oceniono jednak polskiej szczepionki BCG (Biomed SA Lublin). Szczepionka Biomedu różni się od duńskiej zastosowanym szczepem M. tuberculosis, dlatego wyników komentowanych badań nie można odnosić wprost do naszych warunków. Jak dotąd producent polskiej szczepionki nie przeprowadził badań dotyczących oceny jej bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci urodzonych przedwcześnie.
Wczesne rozpoczęcie szczepień BCG u dzieci z masą ciała <2000 g miałoby istotne znaczenie, gdyby potwierdziły się informacje o dodatkowych korzyściach wynikających z tak wczesnej immunizacji (np. zmniejszenie liczby zakażeń dróg oddechowych, posocznicy, atopii oraz szybszy przyrost masy ciała). Należy przypomnieć, że toczy się także dyskusja dotycząca jakości odpowiedzi poszczepiennej w przypadku późniejszego rozpoczynania szczepień oraz po równoczasowym prowadzeniu szczepień obowiązkowych przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi, pneumokokom i gruźlicy. Do czasu wyjaśnienia tych wątpliwości zmiana polskiego Programu Szczepień Ochronnych w zakresie szczepienia BCG dzieci urodzonych przedwcześnie jest nieuzasadniona.