Co wiadomo o skuteczności nowej szczepionki przeciwko HPV?

Data utworzenia:  30.11.2015
Aktualizacja: 01.12.2015
Omówienie artykułu: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women
Joura E.A. i wsp.
The New England Journal of Medicine, 2015; 372: 711–723 (doi: 10.1056/NEJMoa1 405 044)

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Andrzej Nowakowski

Skróty: analiza per protocol* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, CI* – przedział ufności, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-4 – szczepionka 4-walentna przeciwko HPV, HPV-9 – szczepionka 9-walentna przeciwko HPV, i.m. – domięśniowo, ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, NNT* – number needed-to-treat, NOP – niepożądany odczyn poszczepieny, RRR* – wzgledne zmniejszenie ryzyka (skuteczność kliniczna szczepienia), VAIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy, VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu

Wnioski: Szczepienie 9-walentną szczepionką przeciwko HPV zapobiega zmianom przedrakowym szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych, związanym z zakażeniem HPV tych typów, których antygeny wchodzą w skład szczepionki.

Metodyka: wieloośrodkowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; zmodyfikowana analiza ITT

Populacja: zdrowe kobiety w wieku 16–26 lat (śr. 21,9 roku)

Interwencja: 3 dawki szczepionki HPV-9 i.m. w schemacie 0, 2, 6 miesięcy

Kontrola: 3 dawki szczepionki HPV-4 i.m. w schemacie 0, 2, 6 miesięcy

Wyniki: Do badania zakwalifikowano 14 215 kobiet: 7106 przydzielono do grupy eksperymentalnej (grupa HPV-9), a 7109 do grupy kontrolnej (grupa HPV-4). Kompletny, 3-dawkowy schemat szczepienia otrzymało 96,6% kobiet z grupy HPV-9 i 96,4% z grupy HPV-4. NOP związane z miejscem wstrzyknięcia były nieznacznie częstsze w grupie HPV-9 niż w grupie HPV-4 (90,7 vs 84,9%; RR**: 1,07 [95% CI: 1,05–1,08]). Natomiast częstość występowania ogólnoustrojowych NOP była podobna w obu grupach (55,8 vs 54,9%; RR**: 1,01 [95% CI: 0,99–1,05]). Wyniki – p. tab.

Tabela. Skuteczność 9-walentnej szczepionki przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, w zapobieganiu zmianom przedrakowym szyjki macicy i/lub zewnętrznych narządów płciowych związanym z zakażeniem HPV w ciągu 54 miesięcy obserwacji
Punkty końcowe badania Grupa HPV-4b Grupa HPV-9b RRR (95% CI)c NNT (95% CI)d
zmodyfikowana analiza ITTa
CIN2+, VAIN2+ lub VIN2+ bez względu na stan zakażenia w chwili szczepienia i typ HPV w zmianie 14 14 0,7% (od -15,7 do 14,8)
CIN2+ bez względu na stan zakażenia w chwili szczepienia i genotyp HPV w zmianie 14,1 14,1 -0,3% (od -17,3 do 14,3)
CIN2+, VAIN2+ lub VIN2+ u kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia w momencie podania pierwszej dawki szczepienia, bez względu na typ HPV w zmianie 4,2 2,4 42,5% (7,9–65,9) 157 (84–1012)
CIN2+ u kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia w momencie podania pierwszej dawki szczepionki, bez względu na genotyp HPV w zmianie 4,2 2,5 39,7% (1,8–64,3) 170 (87–2220)
CIN2+, VAIN2+ lub VIN2+ wywołana przez typy HPV uwzględnione w szczepionkach u kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia w momencie podania pierwszej dawki szczepionki 1,2 0 100% (70,4–100) 237 (139–405)
CIN2+ wywołana przez typy HPV uwzględnione w szczepionkach u kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia w momencie podania pierwszej dawki szczepionki 1,2 0 100% (70,3–100) 232 (136–396)
analiza per protocol
CIN2+, VAIN2+ lub VIN2+ wywołanych przez HPV genotypów: 31, 33, 45, 52, 58 1,6 0,1 96,7% (80,9–99,8) 208 (144–307)
CIN2+ wywołanych przez HPV genotypów: 31, 33, 45, 52, 58 1,5 0,1 96,3% (79,5–99,8) 229 (156–348)
CIN2+, VAIN2+ lub VIN2+ wywołanych przez HPV genotypów: 6, 11, 16, 18 0,2 0,1 66,6% (od -203 do 98,7)
CIN2+ wywołanych przez HPV typów: 6, 11, 16, 18 0,1 0,1 -0,4% (od ≤-999 do 97,4)
a W analizie uwzględniono wszystkie kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki i dla których oceniono co najmniej jeden punkt końcowy.
b liczba przypadków/1000/rok
c obliczone przez autorów badania
d obliczone przez autorów opracowania
e w analizie uwzględniono wszystkie kobiety, które otrzymały kompletny 3-dawkowy schemat szczepienia oraz były DNA-ujemne i seroujemne w odniesieniu do HPV tych typów, których antygeny wchodzą w skład szczepionek
CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, VAIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy, VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu

Komentarz

dr n. med. Andrzej Nowakowski
Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej, Wojskowy Instytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny MON w Warszawie

Publikacja Elmara Joury i wsp. dotyczy skuteczności, immunogenności i bezpieczeństwa nowej, 9-walentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV-9) zarejestrowanej w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration (FDA) w grudniu 2014 roku oraz posiadającej pozytywną opinię European Medicines Agency (EMA) z marca 2015 roku (rejestracja w toku). Szczepionka HPV-9, oprócz cząstek wirusopodobnych (virus-like partciles – VLP) HPV typów: 6, 11, 16 i 18 uwzględnionych w szczepionce 4-walentnej (HPV-4), zawiera VLP kolejnych 5 onkogennych genotypów HPV: 31, 33, 45, 52 i 58. W Polsce HPV-16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 są odpowiedzialne za rozwój około 95% przypadków inwazyjnego raka szyjki macicy,1 natomiast genotypy: 31, 33, 45, 52 i 58 za około 11,4%. Według danych ogólnoświatowych genotypy uwzględnione w szczepionce HPV-9 odpowiadają także za 75–95% przypadków raka i zaawansowanych stanów przedrakowych sromu, pochwy, odbytu związanych z HPV oraz kłykcin kończystych.2 Publikacja Joury i wsp. jest na razie jednym z niewielu dostępnych źródeł danych naukowych na temat szczepionki HPV-9. Dotychczas wyniki badań klinicznych nad bezpieczeństwem, immunogennością i skutecznością szczepionki HPV-9 prezentowano na konferencjach naukowych oraz w postaci raportów składanych do urzędów rejestracyjnych.

Joura i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe badanie z randomizacją (RCT) metodą podwójnie ślepej próby, w którym w dużej grupie kobiet w wieku 16–26 lat (mediana 22) porównali efekty zastosowania nowej szczepionki HPV-9 z zarejestrowaną HPV-4.

W zmodyfikowanej analizie ITT (kobiety, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki i dla których odnotowano pomiar skuteczności dla ≥1 punktu końcowego) nie stwierdzono różnic w zakresie zapadalności na śródnabłonkowe zmiany szyjki macicy, sromu i pochwy dużego stopnia (2+) pomiędzy badanymi grupami bez względu na wyniki genotypowania HPV (tab.). Natomiast u kobiet bez wykładników zakażenia HPV w chwili podania pierwszej dawki (podgrupa analizy ITT) skuteczność szczepionki HPV-9 wyniosła 42,5%, w porównaniu z HPV-4, a dodatkową korzyść odnosiła 1 na każdych 157 zaszczepionych kobiet (NNT: 157 [tab.]). W idealnych warunkach, które ma odzwierciedlać analiza per protocol (kobiety, które ukończyły pełny 3-dawkowy cykl szczepień w ciągu roku, były HPV-seronegatywne przy włączeniu do badania i pozostały HPV-DNA negatywne od pierwszego dnia do końca siódmego miesiąca badania), skuteczność szczepionki HPV-9 wobec zmian śródnabłonkowych dużego stopnia związanych z HPV-31, 33, 45, 52 i 58 wyniosła 96,7% (tab.). Serokonwersję odnotowano u blisko 100% kobiet w populacji per protocol. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie miana swoistych przeciwciał dla HPV-6, 11, 16 i 18 pomiędzy grupami. Odczyny niepożądane małego i średniego stopnia częściej obserwowano w grupie HPV-9 niż w grupie HPV-4 i obejmowały głównie ból, obrzęk, rumień i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Natomiast poważne odczyny częściej występowały w grupie HPV-9, ale <0,1% kobiet zrezygnowało z udziału w badaniu ze względu na NOP. Nie odnotowano różnic w zakresie przebiegu ciąży i wyników położniczych w obydwu grupach.

Istnieją pewne ograniczenia związane z protokołem badania oraz prezentacją i interpretacją jego wyników, na co wskazują w dyskusji zarówno sami autorzy badania, jak i autorzy listów nadesłanych do redakcji NEJM.3 Brak grupy placebo uniemożliwia ocenę bezwzględnej skuteczności w profilaktyce zmian śródnabłonkowych dużego stopnia zarówno w analizie ITT, jak i per protocol. Mihalyi i wsp.,3 powołując się na dane z raportu złożonego do FDA, wskazali, iż skuteczność HPV-9, w porównaniu z HPV-4, zmniejsza się z 32,1% (95% CI: 18,4–43,7) dla CIN1 do -8,5% (95% CI: od -41,6 do 16,8) dla CIN3 w populacji kobiet, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki i odbyły ≥1 wizytę kontrolną. Badanie Joury i wsp. obejmuje także stosunkowo krótki okres obserwacji, a czas utrzymywania się ochrony jest kluczowy z punktu widzenia zdrowia publicznego – szczepiąc nastolatki, oczekujemy odporności przez kilka dekad, biorąc pod uwagę ekspozycję na zakażenia HPV w zasadzie przez cały okres aktywności seksualnej.

Wyniki uzyskane w analizie per protocol, która ma odzwierciedlać maksymalne efekty jakie można uzyskać w danym czasie, w optymalnej sytuacji, w docelowej dla szczepień populacyjnych kohorcie nastolatek przed inicjacją seksualną, wskazują na poszerzone o kolejnych 5 onkogennych genotypów HPV spektrum ochrony przed zmianami śródnabłonkowymi dolnego odcinka żeńskiego narządu płciowego i dużą skuteczność w wobec tych genotypów. Wydaje się, że kluczowy dla uzyskania korzystnych efektów populacyjnych w tym zakresie będzie czas utrzymywania się ochrony po szczepieniu oraz wyniki analiz efektywności kosztowej porównujących programy szczepień z użyciem trzech dostępnych szczepionek.

Wyniki uzyskane w zmodyfikowanej analizie ITT oraz całej populacji kobiet włączonej do badania (kobiety po inicjacji seksualnej) wskazują na brak różnic pomiędzy szczepionką HPV-9 a HPV-4. Brak różnic w krótkiej, nieco ponad 4-letniej obserwacji może być spowodowany rozwojem zmian w trakcie badania klinicznego na podłożu zakażenia obecnego już w chwili szczepienia w obydwu grupach. Różnice związane z ochroną wobec kolejnych 5 genotypów mogłyby się pojawić w dłuższej obserwacji i w większej grupie pacjentek – badanie nie było jednak odpowiednio skonstruowane i nie posiadało siły statystycznej, aby to wykazać. Niemniej jednak aktualnie nie ma danych, które pozwalałyby preferować szczepienia kobiet po inicjacji seksualnej szczepionką HPV-9.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Nowakowski A., de Souza S.C., Jach R. i wsp.: HPV-type distribution and reproducibility of histological diagnosis in cervical neoplasia in Poland. Pathol. Oncol. Res., 2015; 21: 703–711
2. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003 852/ smops/Positive/human_smop_000 800.jsp&mid=WC0b01ac058001d127
3. Mihalyi A., Ryser M., Struyf F.: A 9-valent HPV vaccine in women. Correspondence. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 2567
4. www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ UCM429 166.pdf

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań