Opracowała dr n. med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Skróty: 4CMenB – rekombinowana, białkowa szczepionka przeciwko meningokokom grupy B, DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka 6-składnikowa przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b, fHbp – białko wiążące czynnik H, GMC – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, GMT – średnia geometryczna miana (rozcieńczenia) swoistych przeciwciał, hSBA – test aktywności bakteriobójczej surowicy z ludzkim dopełniaczem, i.m. – domięśniowo, ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, MenC – skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom grupy C, NadA – adhezyna A meningokoka, NZOMV – pęcherzyki zewnętrznej błony komórkowej epidemicznego szczepu meningokoka grupy B pochodzącego z Nowej Zelandii, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, p.o. – doustnie
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 61–62.
Wprowadzenie
W bieżącym roku w Polce wprowadzono nową rekombinowaną, białkową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy B (4CMenB; Bexero). Zgodnie z zalecanym schematem, szczepienie obejmuje 3 dawki szczepienia podstawowego (w 2., 3. i 4. mż.) oraz 1 dawkę przypominającą (w 12. mż.). Szczepienie można realizować wraz z innymi rutynowo podawanymi szczepionkami. Szczepionka 4CMenB charakteryzuje się dużą skutecznością, jednak po jej podaniu łącznie z innymi szczepionkami częściej niż po skoniugowanej szczepionce przeciwko meningokokom grupy C (MenC) obserwowano niepożądane odczyny poszczepienne (NOP), a zwłaszcza gorączkę (p. Immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki białkowej przeciwko meningokokom grupy B u niemowląt – przyp. red.). Jedną z metod pozwalających zmniejszyć ryzyko gorączki jest profilaktyczne podawanie paracetamolu jeszcze przed szczepieniem. Jak dotąd nie oceniono jednak, czy takie postępowanie jest skuteczne oraz czy wpływa na immunogenność szczepionki meningokokowej i innych szczepionek podanych podczas tej samej wizyty.
Pytania kliniczne
Czy profilaktyczne podawanie paracetamolu zapobiega wystąpieniu gorączki i innych odczynów po szczepieniu niemowląt przeciwko meningokokom grupy B oraz czy postępowanie takie wpływa na immunogenność szczepionki 4CMenB i innych podawanych równocześnie szczepionek?
Metodyka
wieloośrodkowe badanie z randomizacją, z grupą kontrolną, próba otwarta; analiza ITT w odniesieniu do bezpieczeństwa, analiza per protocol w odniesieniu do immunogenności
Lokalizacja
95 ośrodków w Czechach, we Włoszech, na Węgrzech, w Chile i Argentynie
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 2 miesięcy.
Kryteria wykluczające: m.in. stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwgorączkowego w ciągu 6 godzin przed randomizacją, zakażenie meningokokowe w wywiadzie, wcześniejsze szczepienie którąkolwiek ze szczepionek stosowanych w badaniu, gorączka ≥38°C poprzedniego dnia, ostra lub przewlekła choroba albo antybiotykoterapia w ciągu poprzedzających 7 dni.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia | |
---|---|
wiek | 2,5 mies. |
chłopcy | 57% |
masa ciała | 5,5 kg |
rasa biała | 92% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla trzech grup |
Interwencja
Niemowlęta przydzielano losowo do jednej z 3 grup. Wszystkie dzieci w ramach szczepienia
pierwotnego otrzymywały: w 2., 3. i 4. miesiącu
życia 3 dawki szczepionek DTPa-HBV-IPV/Hib
(Infanrix hexa) i PCV-7 (Prevenar) i.m., w przednioboczną
powierzchnię lewego uda oraz – zgodnie z przydziałem do grup – odpowiednio:
– szczepionkę przeciwko meningokokom grupy B
(4CMenB – Bexsero) i.m., w przednioboczną powierzchnię
prawego uda – grupa 4CMenB;
– paracetamol p.o. (w dawce 10–15 mg/kg mc.)
profilaktycznie, następnie szczepionkę
4CMenB i.m., w przednioboczną powierzchnię
prawego uda i dwie kolejne dawki paracetamolu w odstępach 4–6 h – grupa paracetamol
+ 4CMenB;
– szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C
(MenC – Menjugate) i.m., w przednioboczną powierzchnię
prawego uda – grupa MenC.
W 12. miesiącu życia dzieciom podawano dawkę
uzupełniającą szczepionek DTPa-HBV-IPV/Hib i PCV-7 oraz odpowiednio:
– czwartą dawkę szczepionki 4CMenB;
– paracetamol i czwartą dawkę szczepionki
4CMenB;
– pierwszą i drugą dawkę szczepionki 4CMenB
(w 12. i 13. mż.) oraz dawkę przypominającą
MenC (w 13. mż.).
Dzieciom z dwóch pierwszych grup w 13. miesiącu życia proponowano podanie pierwszej dawki MenC.
W razie wystąpienia gorączki po szczepieniu pacjentom podawano leczniczo lek przeciwgorączkowy (w tym paracetamol).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główne: (1) immunogenność szczepionki
4CMenB, (2) immunogenność szczepionek podawanych
równocześnie ze szczepionką meningokokową,
(3) gorączka ≥38°C w ciągu 3 dni
po podaniu którejkolwiek dawki szczepienia;
– dodatkowe: (1) konsultacja lekarska z powodu
gorączki, (2) konieczność podania leczniczo
leku przeciwgorączkowego;
– inne: NOP.
Definicje i metody pomiaru:
– immunogenność szczepionek oceniano miesiąc
po szczepieniu pierwotnym oraz miesiąc po podaniu
dawki przypominającej;
– immunogenność szczepionki 4CMenB – oceniano
odsetek dzieci (wskaźnik seroprotekcji), u których uzyskano bakteriobójcze miano surowicy
≥5 (oceniane w teście aktywności bakteriobójczej
surowicy z ludzkim dopełniaczem – hSBA) przeciwko adhezynie A meningokoka
(NadA), białku wiążącemu czynnik H (fHbp) i pęcherzykom zewnętrznej błony komórkowej
epidemicznego szczepu meningokoka grupy B
pochodzącego z Nowej Zelandii (NZOMV);
– immunogenność pozostałych szczepionek –
oznaczenia wykonywano na podstawie metody
ELISA lub testu neutralizacji; oceniano odsetek
dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenie
lub miano swoistych przeciwciał (wskaźnik
seroprotekcji) wynoszące odpowiednio:
- dla błonicy ≥0,1 IU/ml,
- dla tężca ≥0,1 IU/ml,
- dla WZW typu B ≥10 mIU/ml,
- dla każdego typu poliomyelitis rozcieńczenie ≥1:8,
- dla każdego typu pneumokoka ≥0,35 µg/ml,
- dla każdego antygenu krztuśca ≥5 j. ELISA/ml;
– NOP – miejscowe i ogólne oceniano w ciągu 7 dni po każdej dawce szczepionki.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 558 niemowląt: 188 otrzymywało 4CMenB, 184 – paracetamol + 4CMenB, a 186 – MenC. Trzy dawki szczepienia pierwotnego otrzymało odpowiednio: 181, 179 i 177 niemowląt. W 12. miesiącu zaszczepiono 500 dzieci, a kompletną analizą objęto 470 dzieci. Okres obserwacji wynosił 13 miesięcy.
Immunogenność
W grupach 4CMenB i paracetamol + 4CMenB:
– miesiąc po podaniu trzeciej dawki 4CMenB
bakteriobójcze miano surowicy ≥5 (oceniane w hSBA) przeciwko antygenom fHbp, NadA i NZOMV stwierdzono odpowiednio u 100, 99 i 75% zaszczepionych niemowląt, bez różnic
między grupami;
– w 13. miesiącu życia, czyli miesiąc po podaniu
dawki przypominającej 4CMenB, bakteriobójcze
miano surowicy ≥5 przeciwko antygenom
fHbp i NadA stwierdzono u 100% zaszczepionych
dzieci, a przeciwko antygenom NZOMV u 88–89% dzieci, bez różnic między grupami.
W grupie MenC w 13. miesiącu życia, czyli miesiąc po podaniu pierwszej dawki 4CMenB, bakteriobójcze miano surowicy ≥5 przeciwko antygenom fHbp, NadA i NZOMV stwierdzono odpowiednio u: 85, 93 i 23% zaszczepionych dzieci, jednak GMT było istotnie mniejsze niż w grupach 4CMenB.
Immunogenność szczepionek stosowanych równoczasowo ze szczepionkami meningokowymi była podobna w trzech grupach, a paracetamol nie zmieniał odsetka dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenie lub miano swoistych przeciwciał.
Bezpieczeństwo
Gorączkę ≥38°C w ciągu 3 dni po podaniu którejkolwiek
dawki szczepienia w grupie paracetamol
+ 4CMenB obserwowano rzadziej niż w grupie
4CMenB, jednak częściej niż w grupie MenC
(tab. 2.). Również pozostałe ogólne i miejscowe
NOP w grupie paracetamol + 4CMenB obserwowano
rzadziej niż w grupie 4CMenB, jednak częściej
niż w grupie MenC. Najczęstszymi ogólnymi NOP
były senność i rozdrażnienie, a miejscowymi – bolesność w miejscu wstrzyknięcia. Paracetamol
zmniejszał też nasilenie i częstość miejscowych
NOP po równoczesnym podaniu szczepionek.
Konsultacji lekarskiej z powodu gorączki wymagało jedynie kilkoro dzieci (odpowiednio: w grupie 4CMenB – 6, w grupie paracetamol + 4CMenB – 2, w grupie MenC – 4 oraz 3 po podaniu szczepionki w 12. mż.).
W grupie 4CMenB, w porównaniu z grupą MenC, częściej podawano dodatkowo paracetamol (odpowiednio po pierwszej dawce: 56 vs 18%, po drugiej dawce: 55 vs 22%, po pierwszej dawce: 36 vs 11%).
Tabela 2. Skuteczności paracetamolu stosowanego profilaktycznie przed szczepieniem 4CMenB w zapobieganiu gorączce i innym NOP u niemowląt | |||
---|---|---|---|
Punkty końcowe badania | Grupa 4CMenB (%) | Grupa paracetamol + 4CMenB (%) | Grupa MenC (%) |
gorączka ≥38°C | 70,3 | 39,1 | 27,1 |
NOP ogólne | |||
po 1. dawce | 92 | 84 | 77 |
po 2. dawce | 92 | 82 | 71 |
po 3. dawce | 81 | 71 | 60 |
ból w miejscu wstrzyknięcia | |||
po 1. dawce | 63 | 44 | 27 |
po 2. dawce | 66 | 47 | 27 |
po 3. dawce | 56 | 37 | 24 |
Wnioski
Profilaktyczne podanie paracetamolu zmniejszyło ryzyko gorączki i innych odczynów po szczepieniu niemowląt przeciwko meningokokom grupy B i nie wpłynęło na immunogenność szczepionki 4CMenB ani podawanych równocześnie szczepionek DTPa-HBV-IPV/Hib i PCV-7.Komentarz
dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., dr n. med. Agnieszka Matkowska-Kocjan
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Co już wiadomo na ten temat?
Komentowane badanie dotyczy profilaktycznego stosowania paracetamolu wraz z nową szczepionką przeciwko meningokokom grupy B (4CMenB; Bexsero firmy Novartis), która od połowy 2014 roku jest dostępna także w Polsce. Występowanie niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), wśród których jednym z najczęstszych jest gorączka, utrudnia upowszechnianie i akceptację szczepień w praktyce. Wyniki wcześniejszych badań, w których oceniano skuteczność różnych leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych w zapobieganiu gorączce poszczepiennej oraz innym NOP u niemowląt, były niejednoznaczne. W przeszłości wykazano niekorzystny wpływ paracetamolu podawanego w okresie szczepienia podstawowego na immunogenność stosowanych szczepionek w odniesieniu do wytwarzania przeciwciał przeciwko komponencie szczepionki przeciwkrztuścowej, a dokładnie hemaglutynininie włókienkowej (FHA), co w aspekcie zanikającej z czasem odporności jest niekorzystne. Wiadomo, że zjawisko to dotyczyło szczepień podstawowych realizowanych w okresie niemowlęcym, ale nie obserwowano go po podaniu dawek przypominających w 2. roku życia.
W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach wykazano niekorzystną interferencję ibuprofenu ze zdolnością do prezentacji antygenów przez komórki dendrytyczne, odgrywające kluczową rolę w rozwoju pierwotnej odpowiedzi immunologicznej. Negatywny wpływ powszechnie stosowanych leków przeciwgorączkowych na przekazywanie sygnałów przez limfocyty B oraz wytwarzanie przeciwciał wykazano również w badaniach na liniach ludzkich komórek.
W 2009 roku, ze względu na konkurencję dwóch skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom, powszechnie komentowano doniesienie Prymuli i wsp. (autorzy komentowanego artykułu), z którego wynikało, że paracetamol zmniejsza odpowiedź poszczepienną wobec niektórych antygenów szczepionkowych (w tym typów pneumokoków zawartych w PCV-10). Na podstawie tego artykułu upowszechnił się pogląd, aby nie zalecać rutynowego stosowania leków przeciwgorączkowych w profilaktyce gorączki związanej ze szczepieniami.
Wiadomo, że odczyny gorączkowe po jednoczesnym podaniu szczepionki Bexsero oraz szczepionki Infanrix Hexa i Prevenar 13 występują częściej (nawet u 70–80% dzieci w wieku <2 lat) niż po podaniu samej szczepionki Bexsero. Profil bezpieczeństwa Bexsero jest podobny jak po jednoczesnym podaniu szczepionek Infanrix Hexa i Prevenar 13.
Pomimo częstszego występowania odczynów gorączkowych po podaniu tych 3 szczepionek w trakcie jednej wizyty, według producenta nie wykazano jednak, że takie postępowanie istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych w jakimkolwiek okresie po szczepieniu, a także że wymaga dodatkowej konsultacji lekarskiej.
Czego jeszcze nie wiadomo?
Ze względu na epidemiologię i ryzyko zachorowania we wczesnym niemowlęctwie nie można zrezygnować ani odwlekać podania żadnej z wymienionych szczepionek. Przeprowadzenie badania klinicznego dotyczącego oceny wpływu profilaktyki przeciwgorączkowej na immunogenność i częstość występowania NOP po podaniu nowatorskiej szczepionki 4CMenB jest więc w pełni uzasadnione.
Bardzo ważnym aspektem badania była ocena wpływu leków przeciwgorączkowych na czas utrzymywania się stężeń przeciwciał przeciwko meningokokom B zabezpieczających przed zachorowaniem, co w przypadku szczepionek przeciwko zakażeniom wywołanym przez grupę serologiczną C miało duże znaczenie i zrodziło konieczność zalecania dodatkowej dawki szczepionki w okresie poniemowlęcym.
Co nowego wnosi badanie?
W badaniu wykazano, że paracetamol nie wpływa na immunogenność szczepionki Bexsero, a jednocześnie istotnie zmniejsza częstość występowania odczynów gorączkowych u niemowląt w pierwszych dniach po podaniu szczepionki. Dotyczyło to również innych szczepionek podawanych pacjentom zgodnie z protokołem komentowanego badania, co jest nowością. W badaniu potwierdzono także, że Bexsero częściej wywołuje łagodne działania niepożądane w porównaniu z innymi szczepionkami podawanymi w ramach realizacji programu szczepień ochronnych u niemowląt. W związku z tym obserwowane efekty jednoczesnego stosowania paracetamolu, jako interwencji zmniejszającej częstość tych powikłań, nabierają szczególnego znaczenia.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Brak zaślepienia badania oraz możliwość indywidualnej zmiany interwencji terapeutycznej przez jego uczestników (pacjenci pierwotnie zakwalifikowani do grup bez paracetamolu mogli go zastosować w przypadku wystąpienia gorączki) można postrzegać jako niedoskonałość metodyczną. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że zastosowanie podwójnie ślepej próby w przypadku szczepień ochronnych u zdrowych niemowląt znacznie utrudniłoby realizację tego badania, a przede wszystkim byłoby wątpliwe ze względów etycznych. Z tego samego powodu uzasadnione jest dopuszczenie możliwości stosowania paracetamolu u gorączkujących niemowląt zakwalifikowanych do grup bez paracetamolu. Uwzględniając dużą liczbę uczestników badania i jego metodykę, należy uznać, że mimo wymienionych zastrzeżeń wyniki komentowanego badania są wiarygodne.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Leki przeciwgorączkowe nie zapobiegają gorączce poszczepiennej, dlatego nadal nie zaleca się ich rutynowego stosowania jednocześnie ze szczepieniem w celu zmniejszenia ryzyka NOP. Stanowiska tego zapewne nie zmieni również oczekiwana publikacja o wpływie rutynowego stosowania paracetamolu i ibuprofenu na immunogenność szczepionki Prevenar 13. W celu zmniejszenia ryzyka odczynów poszczepiennych szczepionkę Bexsero można podać na dodatkowej wizycie tylko z jedną szczepionką dodatkową. Taki sposób postępowania, czyli więcej wizyt szczepiennych (co 2 tygodnie, 3 dodatkowe wizyty), stosuje wielu pediatrów w Niemczech. Na pierwszej wizycie szczepiennej (>6. tż.) dziecko otrzymuje 2 szczepionki (Prevenar 13 + szczepionkę przeciwko rotawirusom), a dwa tygodnie później – kolejne 2 (Infanrix Hexa + Bexsero).
Wyniki badania mają znaczenie dla praktyki klinicznej. Pozwalają na zalecanie paracetamolu w przypadku pojawienia się gorączki poszczepiennej u dzieci, co było zawsze dopuszczalne i oczywiste, a także otwierają możliwość stosowania profilaktyki przeciwgorączkowej u niemowląt szczepionych przeciwko meningokokom grupy B. Informacje te najlepiej ujęto w treści Charakterystyki Produktu Leczniczego Bexsero, w której czytamy: „Profilaktyczne zastosowanie paracetamolu zmniejsza częstość i stopień ciężkości gorączki bez jednoczesnego wpływu na immunogenność czy to produktu Bexsero, czy też standardowych szczepionek. Nie badano wpływu na odpowiedź immunologiczną środków przeciwgorączkowych innych niż paracetamol.”
Badanie to umożliwia lekarzom elastyczne reagowanie w celu zwiększenia bezpieczeństwa szczepień. Może to mieć szczególne znaczenie w przypadku wystąpienia odczynów gorączkowych po wcześniejszym szczepieniu. Biorąc pod uwagę profil zakażeń meningokokowych w Polsce (w latach 2009–2011 meningokoki grupy B odpowiadały za 59,7% przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej [IChM], grupy C – 37,8%, grupy Y – 1,6%, a grupy W-135 – 0,9%), szczepienie przeciwko meningokokom grupy B uważamy za bardzo ważne i potrzebne. W 2013 roku meningokoki grupy B wywołały aż 71% wszystkich zakażeń meningokokowych! Szczepienia przeciwko meningokokom grupy B w połączeniu z dotychczas dostępnymi szczepionkami przeciwko typom serologicznym grupy A, C, W135 i Y dają możliwość kompleksowej i praktycznie pełnej ochrony przeciwko wszystkim zakażeniom meningokokowym aktualnie występującym w naszym kraju. Szczepienie to jest szczególnie istotne u dzieci <2. roku życia, wśród których meningokoki grupy B odpowiadają za 82,6% wszystkich przypadków IChM.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Kim H.J., Lee Y.H., Im S.A. i wsp.: Cyclooxygenase inhibitors, aspirin and ibuprofen, inhibit MHC-restricted antigen presentation in dendritic cells. Immune Netw., 2010; 10: 92–982. Bancos S., Bernard M.P., Topham D.J., Phipps R.P.: Ibuprofen and other widely used non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit antibody production in human cells. Cell. Immunol., 2009; 258: 18–28
3. Ryan E.P., Pollock S.J., Murant T.I. i wsp.: Activated human B lymphocytes express cyclooxygenase-2 and cyclooxygenase inhibitors attenuate antibody production. J. Immunol., 2005; 174: 2619–2626
4. Prymula R., Siegrist C.A., Chlibek R. i wsp.: Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. Lancet, 2009; 374 (9698): 1339–1350
5. Rose M.A., Juergens C., Schmoele-Thoma B. i wsp.: An open-label randomized clinical trial of prophylactic paracetamol coadministered with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and hexavalent diphtheria toxoid, tetanus toxoid, 3-component acellular pertussis, hepatitis B, inactivated polio virus, and Haemophilus influenzae type b vaccine. BMC Pediatr., 2013; 13: 98
6. Dhingra B., Mishra D.: Immediate versus as-needed acetaminophen for post-immunisation pyrexia. Ann. Trop. Paediatr., 2011; 31: 339–344
7. Manley J., Taddio A.: Acetaminophen and ibuprofen for prevention of adverse reactions associated with childhood immunization. Ann. Pharmacother., 2007; 41: 1227–1232
8. Yalçin S.S., Gumus A., Yurdakok K.: Prophylactic use of acetaminophen in children vaccinated with diphtheria-tetanus-pertussis. World J. Pediatr., 2008; 4: 127–129
9. Charakterystyka Produktu Leczniczego Bexsero
10. Skoczyńska A., Kuch A., Waśko I. i wsp.: Inwazyjna choroba meningokokowa u chorych poniżej 20. roku życia w Polsce w latach 2009–2011. Pediatria Polska, 2012; 87 (5): 438–443
11. www.uptodate.com