Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultowała dr n. med. Hanna Czajka
Skróty: analiza ITT* – analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, BCG – szczepionka przeciwko gruźlicy, CI* – przedział ufności, DTPa-IPV-Hib – szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), polio i Haemophilus influenzae typu b, GMC – średnia geometryczna stężeń, Hib-MenC-TT – szczepionka skojarzona przeciwko Haemophilus influenzae typu b oraz meningokokom grupy C sprzężona z toksoidem tężcowym, MCV-C – skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom grupy C, MMR – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince i różyczce, NOP – niepożądane odczyny poszczepienne, PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, RCT* – badanie z randomizacją, WZW – wirusowe zapalenie wątroby
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
Metodyka: RCT, próba otwarta, zmodyfikowana
analiza ITT, 12 ośrodków w Wielkiej Brytanii,
czas obserwacji wynosił 13 miesięcy
Populacja: 210 niemowląt w wieku 7–12 tygodni
urodzonych <35. tygodnia ciąży (mediana: 29. tc.;
zakres: 23.–34. tc.), bez przeciwwskazań do szczepienia,
które nie otrzymywały wcześniej żadnych
innych szczepionek, z wyjątkiem BCG oraz przeciwko
WZW typu B; mediana urodzeniowej masy
ciała wyniosła 1388 g (zakres: 450–3390 g).
Interwencja:
- 3 dawki PCV-13 w schemacie 2., 4. + 12. miesiąc życia – 72 niemowląt (grupa schematu skróconego 2+1) lub
- 4 dawki PCV-13 w schemacie 2., 3., 4. + 12. miesiąc życia – 69 niemowląt (grupa schematu przyspieszonego 3+1), lub
- 4 dawki PCV-13 w schemacie 2., 4., 6. + 12. miesiąc życia – 69 niemowląt (grupa schematu wydłużonego w czasie 3+1).
W trakcie badania niemowlęta ze wszystkich
grup otrzymały również szczepionki przewidziane w programie szczepień (DTPa-IPV-Hib, MCV-C,
MMR, Hib-MenC-TT).
Wyniki: Zmodyfikowaną analizą ITT objęto
niemowlęta, które otrzymały ≥1 dawkę PCV-13 i od których po szczepieniu pobrano ≥1 próbkę
krwi. U 112 (53%) z 210 niemowląt szczepienie
przeciwko pneumokokom rozpoczęto jeszcze w trakcie hospitalizacji. Mediana (zakres) masy
ciała w momencie podania pierwszej dawki szczepionki
wyniosła w poszczególnych grupach odpowiednio:
2422 g (845–4460), 2350 g (1260–5070) oraz 2497 g (920–4560).
1) Miesiąc po podaniu ostatniej dawki szczepienia pierwotnego:
- zabezpieczające stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy (≥0,35 µg/ml; oznaczenie metodą immunoenzymatyczną [ELISA] opracowaną przez WHO) stwierdzono u 20–97% niemowląt z grupy skróconego schematu 2+1, u 47–100% niemowląt z grupy przyspieszonego schematu 3+1 oraz u 74–100% niemowląt z grupy wydłużonego w czasie schematu 3+1 w zależności od typu serologicznego pneumokoka
- brak zabezpieczającego stężenia swoistych przeciwciał IgG w surowicy dla co najmniej połowy typów serologicznych pneumokoka stwierdzono u 25% niemowląt z grupy skróconego schematu 2+1, u 12% z grupy przyspieszonego schematu 3+1 oraz u 3% z grupy schematu wydłużonego w czasie 3+1
- u niemowląt z grupy schematu wydłużonego w czasie 3+1, w porównaniu z niemowlętami z grupy skróconego schematu 2+1, stwierdzono większą GMC swoistych przeciwciał IgG dla 11 typów serologicznych pneumokoka, a w porównaniu z niemowlętami z grupy przyspieszonego schematu 3+1 – dla 7 typów serologicznych
- u niemowląt z grupy przyspieszonego schematu 3+1, w porównaniu z niemowlętami z grupy przyspieszonego schematu 2+1, stwierdzono większą GMC swoistych przeciwciał IgG dla 4 typów serologicznych pneumokoka.
2) Miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej:
- zabezpieczające stężenia swoistych przeciwciał IgG w surowicy (≥0,35 µg/ml; oznaczenia metodą ELISA opracowaną przez WHO) stwierdzono u 89–100% niemowląt z grupy skróconego schematu 2+1, u 93–100% niemowląt z grupy przyspieszonego schematu 3+1 oraz u 87–100% niemowląt z grupy wydłużonego w czasie schematu 3+1 w zależności od typu serologicznego pneumokoka
- u niemowląt z grupy wydłużonego w czasie schematu 3+1, w porównaniu z niemowlętami z grupy skróconego schematu 2+1, stwierdzono mniejsze GMC swoistych przeciwciał IgG dla 9 typów serologicznych pneumokoka, a w porównaniu z niemowlętami z grupy przyspieszonego schematu 3+1 – dla 4 typów serologicznych pneumokoka
- u niemowląt z grupy przyspieszonego schematu 3+1, w porównaniu z niemowlętami z grupy skróconego schematu 2+1, stwierdzono większa GMC swoistych przeciwciał IgG dla 1 typu serologicznego pneumokoka
- u niemowląt z grupy wydłużonego w czasie schematu 3+1 stwierdzono mniejszy wzrost GMC swoistych przeciwciał IgG niż w pozostałych grupach.
W całej badanej kohorcie zaobserwowano, że immunogenność szczepionki była tym większa, im starszy był wiek ciążowy niemowląt.
Komentarz
dr n. med. Hanna Czajka
Uniwersytet Rzeszowski, Wojewódzka Poradnia Chorób Zakaźnych
przy Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym
im. św. Ludwika w Krakowie
Co już wiadomo na ten temat?
Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dzieci urodzone
przedwcześnie (<37. tc.) należy szczepić zgodnie z wiekiem
chronologicznym, tzn. w takich samych terminach
jak ich rówieśników urodzonych w fizjologicznym terminie
porodu, o ile nie stwierdza się przeciwwskazań
do szczepień, które są takie same jak u dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu.
Wprowadzenie szczepień przeciwko pneumokokom
do narodowych programów szczepień wywołało dyskusję z jednej strony na temat zapewnienia jak najlepszej
ochrony dzieciom objętym tą profilaktyką, a z drugiej
na temat społecznych kosztów jej realizacji. Po wprowadzeniu w Stanach Zjednoczonych klasycznego schematu
4-dawkowego (3+1) w innych krajach ograniczono liczbę
dawek do 3 (schemat 2+1 lub 3+0), tym samym oszczędzając
na podaniu jednej dawki.
W 2 metaanalizach badań z randomizacją (RCT) wykazano
istotnie większe stężenie swoistych przeciwciał
po szczepieniu pierwotnym obejmującym podanie 3 dawek
niż po schemacie 2-dawkowym. Zaobserwowano
także, że 2-miesięczny odstęp między dawkami szczepienia
pierwotnego, w porównaniu z odstępem 1-miesięcznym,
zapewnia istotnie większą średnią geometryczną
stężeń (GMC) swoistych przeciwciał IgG.
Odpowiedź na szczepienie pierwotne zależała od:
- wieku rozpoczęcia i zakończenia szczepienia pierwotnego
- odstępu między dawkami szczepionek.
Ryzyko inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP) jest największe w pierwszych 6 miesiącach życia. Wiadomo także, że u dzieci urodzonych przedwcześnie ryzyko wystąpienia IChP jest 2-krotnie większe niż u dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu. Podstawę rejestracji szczepienia wcześniaków przeciwko pneumokokom w schemacie 3+1 (10- i 13-walentną szczepionką) stanowiły 2 RCT, w których porównano immunogenność i bezpieczeństwo tego szczepienia u wcześniaków i dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu.
Czego jeszcze nie wiadomo?
Ze względu na małą liczbę badań klinicznych oceniających
immunogenność szczepionek przeciwko pneumokokom u wcześniaków nie można jednoznacznie ustalić
optymalnego schematu szczepienia tych dzieci. Dysponujemy
też niewielką liczbą danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa szczepień u niemowląt urodzonych <29.
tygodnia ciąży z ekstremalnie małą urodzeniową masą
ciała. Noworodki te, o ile są szczepione w zalecanym
czasie, mają małą masę ciała także w momencie rozpoczęcia
szczepień.
W 2 RCT poprzedzających rejestrację PCV-10 i PCV-13
niemowlęta rekrutowano po wypisie ze szpitala w wieku
do 14, a nawet 18 tygodni. Zgodnie z kryteriami wykluczenia
badaniami nie objęto dzieci ze szczególnie
obciążającym wywiadem okołoporodowym. Tymczasem
właśnie te wcześniaki są obciążone największym
ryzykiem wystąpienia IChP, co pociąga za sobą potrzebę
ich szybkiego zabezpieczenia. Co więcej, dzieci te
przebywają dłużej na oddziałach intensywnej opieki nad
noworodkiem. Częściej wymagają odroczenia szczepienia, a u lekarzy budzą więcej wątpliwości i obaw przy
kwalifikacji do szczepień.
Jak dotąd nie przeprowadzono badań u wcześniaków
oceniających skuteczność 3-dawkowego schematu szczepienia
podstawowego (2+1), który stosuje się w wielu
krajach do realizacji powszechnych szczepień dzieci
przeciwko pneumokokom. Nasuwa się zatem pytanie,
jaką ochronę zapewniają 2, a nie 3 dawki szczepienia pierwotnego?
Co nowego wnosi badanie?
Wśród nielicznych RCT oceniających immunogenność i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko pneumokokom u dzieci urodzonych przedwcześnie komentowane badanie
przeprowadzono na bardziej reprezentatywnej grupie. Z uwagi na liczebność badanej grupy (210 niemowląt
urodzonych między 23. a 34. tc.) oceną objęto dzieci z urodzeniową masą ciała ≥500 g, podczas gdy w badaniach
wspomnianych powyżej uczestniczyły dzieci urodzeniową
masą ciała około 1000 g. Dodatkowo średnia
masa ciała dzieci w momencie podania pierwszej dawki
szczepienia w komentowanym badaniu była o 1000 g
mniejsza niż w badaniu Omenaca i wsp. Kryteria włączenia
do tego badania zakładały, że nastąpi ono wcześniej – do 12. tygodnia życia. Te wszystkie warunki zostały spełnione dzięki temu, że u >50% uczestników (112 dzieci)
szczepienia rozpoczęto jeszcze w trakcie ich hospitalizacji.
Największymi atutami badania Kent i wsp. była liczna i zróżnicowana grupa uczestników, u których szczepienia
realizowano zgodnie z obowiązującymi zaleceniami,
tj. w wieku 7–12 tygodni, u znacznego odsetka jeszcze w warunkach szpitalnych.
Wyniki porównania różnych schematów szczepienia
pierwotnego u wcześniaków potwierdzają wyniki metaanaliz
badań dotyczących dzieci urodzonych w fizjologicznym
terminie porodu. Potwierdzono, że schemat
obejmujący podanie 3 dawek szczepienia pierwotnego
zapewnia większą immunogenność niż schemat 2-dawkowy, a także, że po podaniu dawek szczepienia pierwotnego w wieku 2, 4 i 6 miesięcy stężenie swoistych
przeciwciał jest większe niż w przypadku szczepienia w wieku 2, 3 i 4 miesięcy, co można tłumaczyć większą
dojrzałością układu immunologicznego w momencie zakończenia
schematu pierwotnego.
Zaskakująca była natomiast obserwacja, że większe
stężenie swoistych przeciwciał osiągnięto miesiąc po podaniu
dawki uzupełniającej w schemacie 2+1 (2. i 4. mż.)
niż po podaniu dawki uzupełniającej szczepienia pierwotnego
realizowanego w schemacie 3+1 (2., 4., 6. mż.).
W badaniach oceniających bezpieczeństwo szczepień u wcześniaków pojawiały się doniesienia o zdarzeniach
niepożądanych ze strony układu krążenia i oddechowego.
Jednak omawiane badanie potwierdza bezpieczeństwo
szczepień u wcześniaków – odnotowano tylko
jedno zdarzenie niepożądane wymagające ponownej hospitalizacji.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Komentowane badanie z randomizacją przeprowadzono w 12 ośrodkach. Objęto nim dużą grupę pacjentów odpowiednio
dobranych pod względem wieku ciążowego,
urodzeniowej masy ciała i wieku w momencie podania
pierwszej dawki szczepienia, co pozwala je uznać za
wiarygodne.
Należy jednak zauważyć, że w badaniu nie było grupy
kontrolnej obejmującej dzieci urodzone w fizjologicznym
terminie. Nie zastosowano też zaślepienia (próba otwarta).
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Porównanie dwóch schematów szczepienia pierwotnego
(3+1 i 2+1) oraz wykazanie większego stężenia swoistych
przeciwciał po podaniu dawki uzupełniającej pozwala
sądzić, że szczepienie wcześniaków przeciwko pneumokokom w schemacie 3+1 zapewnia lepszą ochronę przed
IChP w pierwszych miesiącach życia, czyli w okresie największego
zagrożenia.
Pragnę zwrócić uwagę, że badanie Kent i wsp. zachęca
do szczepienia przeciwko pneumokokom wcześniaków,
nawet tych niedojrzałych, z ekstremalnie małą
urodzeniową masą ciała, jeszcze w czasie ich pobytu w szpitalu.
Wyniki komentowanego badania mogą stanowić
podstawę do zalecania szczepienia wcześniaków przeciwko
pneumokokom w schemacie 3+1 z 2-miesięcznymi
odstępami między dawkami szczepienia pierwotnego (2., 4. i 6. mż.).
Piśmiennictwo do komentarza:
1. Scott P., Rutjes A.W., Bermetz L. i wsp.: Comparing pneumococcal conjugate vaccine schedules based on 3 and 2 primary doses: systematic review and meta-analysis. Vaccine, 2011; 29: 9711–97212. Knoll M.D., Park D.E., Johnson T.S. i wsp.: Systematic review of the effect of pneumococcal conjugate vaccine dosing schedules on immunogenicity. Pediatr. Infect. Dis. J., 2014; 33: 119–129
3. Tozzi A.E., Piga S., Corchia C. i wsp.: Timelines of routine immunization in a population-bazed Italian cohort of very preterm infants: Result of the ACTION follow-up project. Vaccine, 2014; 2014: 793–799
4. Omenaca F., Merino J.M., Tejedor J.C. i wsp.: Immunization of preterm infants with 10-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics, 2011; 2: e290–298
5. Martinón-Torres F., Czajka H., Center K.J. i wsp.: 13-Valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) in preterm versus term infants. Pediatrics, 2015; 135: e876–886