Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Paradoksalne obserwacje dotyczące wpływu PCV-13 na zakażenia serotypem 3 Streptococcus pneumoniae – komentarz

05.06.2020
Commentary on paradoxical observations pertaining to the impact of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on serotype 3 Streptococcus pneumoniae infections in children
Philippe De Wals
Vaccine, 2018; 36: 5495–5496

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak

Skróty: IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

Szczepy Streptococcus pneumoniae zawierające polisacharyd otoczkowy serotypu 3 mają szczególne właściwości genetyczne, fenotypowe, fizjologiczne i epidemiologiczne, które warunkują inwazyjność, ciężkość przebiegu choroby i czasowe zmiany w zapadalności.1-6 W modelu mysim wykazano, że gruba śluzowata otoczka serotypu 3 luźno związana ze ścianą komórkową bakterii uwalnia wolne polisacharydy, które upośledzają zależne od przeciwciał zabijanie bakterii i ochronę przed zakażeniem.7

Dynamika odpowiedzi humoralnej na szczepionki przeciwko pneumokokom swoistej dla polisacharydów serotypu 3 różni się od odpowiedzi na inne serotypy, a wyniki badań sugerują, że powtarzane szczepienia wiążą się ze zjawiskiem immunotolerancji.8,9 W badaniu POET, w którym dzieci szczepiono w schemacie 3+1 doświadczalną, 11-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom skoniugowaną z białkiem D, po podaniu dawki uzupełniającej średnia geometryczna stężenia (GMC) przeciwciał w klasie IgG przeciwko serotypowi 3 oceniana w teście ELISA była mniejsza (2,84 mg/ml) niż po podaniu trzeciej dawki szczepienia pierwotnego (3,78 mg/ml).10 W badaniu przeprowadzonym we Francji średnia geometryczna miana (GMT) przeciwciał w teście opsonofagocytozy (OPA) u dzieci zaszczepionych w schemacie 3+1 13-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV-13 [zawierającą antygen serotypu 3]) była mniejsza (345 [95% CI: 296–403]) niż u dzieci zaszczepionych w wieku niemowlęcym 3 dawkami szczepionki 7-walentnej (PCV-7), która nie zawiera tego antygenu, a następnie 1 dawką PCV-13 w 2. roku życia (429 [95% CI: 347–531]).11 W innym badaniu dotyczącym immunogenności, przeprowadzonym w Czechach i na Słowacji, GMC w teście ELISA i GMT w teście OPA dla serotypu 3 były konsekwentnie mniejsze u dzieci szczepionych PCV-13 w schemacie 2+1 lub 3+1 niż u dzieci, które w ramach szczepienia pierwotnego otrzymały 2 lub 3 dawki szczepionki 10-walentnej (PCV-10), niezawierającej antygenu serotypu 3, a następnie 1 dawkę PCV-13 w ramach szczepienia uzupełniającego.12

Serologiczne korelaty ochrony dla skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom badano w Wielkiej Brytanii, oceniając w teście ELISA stężenie swoistych serotypowo przeciwciał u dzieci w wieku 5 miesięcy zaszczepionych 2 dawkami PCV-7 lub PCV-13 (p. https://www.mp.pl/szczepienia/przeglad/pneumokoki/117226,typowo-swoista-skutecznosc-rzeczywista-pcv-13).13 Obliczono, że progowe stężenie przeciwciał zapewniające ochronę przed inwazyjną chorobą pneumokokową (IChP) wywołaną przez typ 3 wynosi 2,83 mg/ml. Natomiast dla pozostałych serotypów uwzględnionych w składzie szczepionki wartości mieściły się w zakresie 0,14–1,19. Stężenie przeciwciał korelujące z ochroną przed nosicielstwem pneumokoka w nosowej części gardła jest znacznie większe niż dla ochrony przed IChP, dlatego nie można oczekiwać efektu ochrony zbiorowiskowej w wyniku realizacji programów szczepień dzieci szczepionką 13-walentną.14

Na podstawie tych obserwacji można przypuszczać, że ochrona przed zakażeniem typem 3 pneumokoka uzyskana dzięki szczepieniu PCV-13 będzie mniejsza niż w odniesieniu do innych typów szczepionkowych, odporność będzie szybko zanikać i będzie mniejsza po szczepieniu według schematu 2+1 lub 3+1 niż po podaniu pojedynczej dawki szczepionki w wieku ≥12 miesięcy.

Serotypowo swoistą skuteczność rzeczywistą skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom u dzieci oceniono w kilku badaniach. W badaniu POET 11-walentna szczepionka skoniugowana z białkiem D nie zapewniała żadnej ochrony przed ostrym zapaleniem ucha środkowego wywołanym przez serotyp 3, ale zapewniała ochronę (o różnym poziomie w zależności od serotypu) przed zakażeniem innymi typami szczepionkowymi. 10 W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥1 dawka, wiek 2–59 mies.) w zapobieganiu IChP wywołanej przez typ 3 wyniosła 80% (95% CI: 30–95). W przypadku IChP wywołanej przez typ 19A uzyskano wartość 86% (95% CI: 71–94), a dla serotypu 7F 97% (95% CI: 83–100 [ https://www.mp.pl/szczepienia/aktualnosci/143373,skutecznosc-rzeczywista-13-walentnej-szczepionki-przeciwko-pneumokokom]).15 W badaniu brytyjskim skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥2 dawki przed ukończeniem 12. mż. lub 1 dawka w wieku ≥12 mies.) w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 wyniosła 26% i nie była statystycznie istotna (95% CI: od -69 do 68), podczas gdy średnia skuteczność rzeczywista w ochronie przed inwazyjnymi zakażeniami pozostałymi typami szczepionkowymi wyniosła 82% (95% CI: 68–89).13 W badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 3 szpitale w Barcelonie skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥1 dawka, wiek 7–59 mies.) w zapobieganiu IChP wywołanej przez poszczególne serotypy wyniosła 89% (95% CI: 43–98) dla typu 1, 86% (95% CI: 51–100) dla typu 19A i jedynie 26% (95% CI: -65–67) dla typu 3.16 W badaniu przeprowadzonym w Niemczech, w którym opierano się na wynikach badań laboratoryjnych wykonywanych w ramach nadzoru epidemiologicznego, skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥1 dawka, wiek 2–23 mies.) w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom serotypem 3 wyniosła 74% (95% CI: 2–93), w zapobieganiu zakażeniom typem 7F – 84% (95% CI: 18–98), a w zapobieganiu zakażeniom typem 19A – 77% (95% CI: 47–90).17 W badaniu kliniczno-kontrolnym typu unmatched (bez dopasowania pacjentów kontrolnych do przypadków – przyp. red.) przeprowadzonym w prowincji Quebec18 ogólna ochrona po szczepieniu PCV-13 (≥1 dawka, wiek 2–59 mies.) była nieznacznie mniejsza od 0, jednak z szerokim przedziałem ufności (-10% [95% CI: od -441 do 78]), natomiast skuteczność rzeczywistą w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 19A oceniono na 59% (95% CI: od -33 do 88).19 Chociaż skuteczność rzeczywista w ochronie przed inwazyjnym zakażeniem serotypem 3 była różna w wymienionych badaniach (od wartości ujemnych do 80%), wyniki te były konsekwentnie mniejsze od wartości uzyskanych dla innych typów szczepionkowych. Ta niejednorodność wyników wymaga wyjaśnienia jej potencjalnych przyczyn.

Ochrona przed IChP wywołaną przez serotyp 3 po szczepieniu PCV-13 może być krótkotrwała. W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w prowincji Quebec skuteczność rzeczywista PCV-13 wyniosła 79% (95% CI: od -148 do 98) w ciągu pierwszych 365 dni po podaniu ostatniej dawki i -199% (95% CI: od -2004 do 98) po upływie >365 dni od podania ostatniej dawki.18 W badaniu brytyjskim skuteczność rzeczywista PCV-13 wyniosła 66% (95% CI: od -322 do 92) w grupie wiekowej 4–11 miesięcy i zmniejszyła się do 26% (95% CI: od -69 do 68), gdy w analizie uwzględniono dzieci w wieku 4–55 miesięcy.13

Lepszą ochronę (przed IChP wywołaną przez serotyp 3 – przyp. red.) można uzyskać, podając 1 dawkę po ukończeniu 1. roku życia, niż szczepiąc niemowlęta w schemacie 2+1 lub 3+1. W badaniu POET z zastosowaniem 11-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom skoniugowanej z białkiem D, po podaniu dawki uzupełniającej zaobserwowano statystycznie nieistotny trend w kierunku mniejszej skuteczności w zapobieganiu zachorowaniom na ostre zapalenie ucha środkowego wywołane przez serotyp 3.3 W Niemczech, gdzie zaleca się schemat 3+1, skuteczność rzeczywista PCV-13 w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom serotypem 3 po szczepieniu pierwotnym wyniosła 80% (95% CI: od -68 do 98) i tylko 63% (95% CI: od -393 do 97) po szczepieniu uzupełniającym.17 Po wprowadzeniu w 2010 roku w Stanach Zjednoczonych PCV-13 lekarze byli zobligowani do proponowania tego szczepienia wszystkim dzieciom, które w przeszłości otrzymały 1 lub kilka dawek PCV-7.20 W amerykańskim badaniu (kliniczno-kontrolnym – przyp. red.) przeprowadzonym przez CDC w ramach nadzoru epidemiologicznego Active Bacterial Core grupę przypadków stanowiły dzieci chore na IChP (zachorowania zgłoszone do czerwca 2013 r.). Dużo dzieci uczestniczących w badaniu zaszczepiono 1 dawką PCV-13 w wieku ≥12 miesięcy.15 W analizie dotyczącej serotypu 3 wyodrębniono 11 par niezgodnych (pod względem statusu szczepienia – przyp. red.), w których dziecko z grupy przypadków nie było szczepione (na podstawie korespondencji z T. Pilishvili). Jedno dziecko miało 4 miesiące (dzieci z grupy kontrolnej były szczepione w wieku 2 i 3 mies.), a pozostałe dzieci były w wieku >12 miesięcy (najmłodsze z nich miało 14 mies.). Wśród dzieci z grupy kontrolnej dopasowanych do 10 dzieci z grupy przypadków, u których posiewy pobrano po ukończeniu 1. roku życia, wszystkie otrzymały pierwszą dawkę PCV-13 w wieku >12 miesięcy. Dwoje dzieci z grupy kontrolnej otrzymało 2 dawki, pozostałe 1 dawkę PCV-13 (po ≥2 dawkach PCV-7). Spośród 5 par niezgodnych, w których dzieci z IChP były szczepione, 4 dzieci z grupy przypadków otrzymało 1 dawkę PCV-13 (wiek 26, 2, 36 i 35 mies.). Jedno dziecko zaszczepiono 4 dawkami PCV-13 (schemat 3+1). W Wielkiej Brytanii nie zalecano szczepień wychwytujących, gdy w 2010 roku PCV-13 zastąpiła dostępną w ramach programu powszechnych szczepień niemowląt PCV-7, w związku z czym u zdecydowanej większości dzieci szczepienie pierwotne rozpoczęto we wczesnym okresie niemowlęcym szczepionką 13-walentną, a niektóre dzieci otrzymały ją w ramach szczepienia uzupełniającego. 13 To może wyjaśniać różnice pomiędzy ogólną skutecznością rzeczywistą PCV-13 w Stanach Zjednoczonych (80%) a Wielką Brytanią (26%).13,15

Podsumowując, szczepienie PCV-13 może zapewnić niewielką, krótkotrwałą ochronę przed IChP wywołaną przez serotyp 3, a schemat 2+1 lub 3+1 może być mniej skuteczny (w odniesieniu do serotypu 3 – przyp. red.) od pojedynczej dawki PCV-13 podanej w wieku poniemowlęcym. Zakładając, że skuteczność rzeczywista szczepionki przez rok wynosi 20–80%, ogólna zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 3 w populacji dzieci do 5. roku życia o dużym wskaźniku wyszczepialności zmniejszyłaby się o 4–16%. Taką zmianę byłoby trudno wykryć, biorąc pod uwagę małą wyjściową zapadalność na zakażenia inwazyjne serotypem 3 u dzieci, naturalne okresowe fluktuacje w zapadalności oraz brak odporności zbiorowiskowej. Niewielka krótkotrwała ochrona mogłaby wyjaśnić, dlaczego w analizach szeregów czasowych, porównujących zapadalność na IChP wywołaną serotypem 3 przed wprowadzeniem PCV-13 do programu szczepień dzieci i po jej wprowadzeniu, nie udało się wykazać znamiennego zmniejszenia zapadalności.21 Aby lepiej poznać faktyczną ochronę przed zakażeniem typem 3 u dzieci po szczepieniu PCV-13, niezbędne jest przeprowadzenie kolejnych badań i obliczenie skuteczności rzeczywistej w zależności od liczby dawek szczepionki, wieku w momencie szczepienia oraz wieku, w którym dzieci były obserwowane. Połączenie nieprecyzyjnych wyników oceny skuteczności rzeczywistej w formalną metaanalizę pomogłoby lepiej zrozumieć możliwości i ograniczenia szczepionek przeciwko pneumokokom zawierającym antygen typu 3 (niestety metaanaliza, która ukazała się w 2019 r. nie rozwiała tych wątpliwości, gdyż jej autorzy nie przeprowadzili analizy w podgrupach wyodrębnionych wg kryteriów, o których powyżej pisał de Wals [p. https://www.mp.pl/szczepienia/artykuly/przegladowe/220922] – przyp. red.).

Konflikt interesów: Philippe De Wals otrzymał granty naukowe oraz zwroty kosztów podróży od GlaxoSmithKline, Pfizer i Sanofi-Pasteur.
Podziękowania: Autor dziękuje Tamarze Pilishvili z CDC za przekazanie niepublikowanych danych oraz Williamowi Hausdorffowi za pomocne uwagi.

Piśmiennictwo:

1. Hammerschmidt S., Wolff S., Hocke A., et al.: Illustration of pneumococcal polysaccharide capsule during adherence and invasion of epithelial cells. Infect. Immunol., 2005; 73: 4653–4667
2. Poolman J., Kriz P., Feron C., et al.: Pneumococcal serotype 3 otitis media, limited effect of polysaccharide conjugate immunisation and strain characteristics. Vaccine, 2009; 27: 3213–3222
3. Weinberger D.M., Harboe Z.B., Sanders E.A.M., et al.: Risk of death from pneumococcal pneumonia is a stable serotype-associated property: a metaanalysis. Clin. Infect. Dis., 2010; 51: 692–699
4. Harboe Z.B., Benfield T.L., Valentiner-Branth P., et al.: Temporal trends in invasive pneumococcal disease and pneumococcal serotypes over 7 decades. Clin. Infect. Dis., 2010; 50: 329–337
5. Weinberger D.M., Grant L.R., Weatherholtz R.C., et al.: Relating pneumococcal carriage among children to disease rates among adults before and after the introduction of conjugate vaccines. Am. J. Epidemiol., 2016; 183: 1055–1062
6. Sugimoto N., Yamagishi Y., Hirai J., et al.: Invasive pneumococcal disease caused by mucoid serotype 3 Streptococcus pneumoniae: a case report and literature review. BMC Res. Notes, 2017; 10: 21
7. Choi E.H., Zhang F., Lu Y.J., Malley R.: Capsular polysaccharide (CPS) release by serotype 3 pneumococcal strains reduces the protective effect of anti-type 3 CPS antibodies. Clin. Vacc. Immunol., 2016; 23: 162–167
8. Schuerman L., Prymula R., Chrobok V., Dieussaert I., Poolman J.: Kinetics of the immune response following pneumococcal PD conjugate vaccination. Vaccine, 2007; 25: 1953–1961
9. Hausdorff W.P., Hoet B., Adegbola R.A.: Predicting the impact of new pneumococcal conjugate vaccines: serotype composition is not enough. Expert Rev. Vacc., 2015; 14: 413–428
10. Prymula R., Peeters P., Chrobok V., et al.: Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study. Lancet, 2006; 367: 740–748
11. Grimpel E., Laudat F., Patterson S., et al.: Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) when given as a toddler dose to children immunized with PCV7 as infants. Vaccine, 2011; 29: 9675–9683
12. Urbancikova I., Prymula R., Goldblatt D., et al.: Immunogenicity and safety of a booster dose of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children primed with the 10-valent or 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in the Czech Republic and Slovakia. Vaccine, 2017; 3: 5186–5193
13. Andrews N.J., Waight P.A., Burbidge P., et al.: Serotype-specific effectiveness and correlates of protection for the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine: a postlicensure indirect cohort study. Lancet Infect. Dis., 2014; 14: 839–846
14. Voysey M., Fanshawe T.R., Kelly D.F., et al.: Serotype-specific correlates of protection for pneumococcal carriage: an analysis of immunity in 19 countries. Clin. Infect. Dis., 2018; 66: 913–920
15. Moore M.R., Link-Gelles R., Schaffner W., et al.: Effectiveness of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine for prevention of invasive pneumococcal disease in children in the USA: a matched case-control study. Lancet Respir. Med., 2016; 4: 399–406
16. Domínguez Á., Ciruela P., Hernández S., et al.: Effectiveness of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in preventing invasive pneumococcal disease in children aged 7–59 months. A matched case-control study. PLoS One, 2017; 12: e0183191
17. van der Linden M., Falkenhorst G., Perniciaro S., Fitzner C., Imöhl M.: Effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines (PCV7 and PCV13) against invasive pneumococcal disease among children under two years of age in Germany. PLoS One, 2016; 11: e0161257
18. Deceuninck G., Lefebvre B., De Serres G., De Wals P.: Effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines to prevent serotype 3 invasive pneumococcal disease in Quebec, Canada. 11th International symposium on pneumococci and pneumococcal diseases, Melbourne, Australia, April 15–19, 2018
19. Deceuninck G., Lefebvre B., De Serres G., De Wals P.: Effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines to prevent serotype 19A invasive pneumococcal disease in Quebec, Canada. 11th International symposium on pneumococci and pneumococcal diseases, Melbourne, Australia, April 15–19, 2018
20. Nuorti J.P., Whitney C.G.: Prevention of pneumococcal disease among infants and children – use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine recommendations of the advisory committee on immunization practices. MMWR, 2010; 59 (RR-11): 1–18
21. De Wals P., Gessner B.D., Isturiz R., et al.: Direct and indirect impact of 13-valent conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease caused by serotype 3. 10th World congress of the world society for pediatric infectious diseases, December 2–5, 2017, Shenzhen, China, 2017

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań