Paradoksalne obserwacje dotyczące wpływu PCV-13 na zakażenia serotypem 3 Streptococcus pneumoniae – komentarz

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak

Skróty: IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

Szczepy Streptococcus pneumoniae zawierające polisacharyd otoczkowy serotypu 3 mają szczególne właściwości genetyczne, fenotypowe, fizjologiczne i epidemiologiczne, które warunkują inwazyjność, ciężkość przebiegu choroby i czasowe zmiany w zapadalności.^1-6 W modelu mysim wykazano, że gruba śluzowata otoczka serotypu 3 luźno związana ze ścianą komórkową bakterii uwalnia wolne polisacharydy, które upośledzają zależne od przeciwciał zabijanie bakterii i ochronę przed zakażeniem.⁷

Dynamika odpowiedzi humoralnej na szczepionki przeciwko pneumokokom swoistej dla polisacharydów serotypu 3 różni się od odpowiedzi na inne serotypy, a wyniki badań sugerują, że powtarzane szczepienia wiążą się ze zjawiskiem immunotolerancji.^8,9 W badaniu POET, w którym dzieci szczepiono w schemacie 3+1 doświadczalną, 11-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom skoniugowaną z białkiem D, po podaniu dawki uzupełniającej średnia geometryczna stężenia (GMC) przeciwciał w klasie IgG przeciwko serotypowi 3 oceniana w teście ELISA była mniejsza (2,84 mg/ml) niż po podaniu trzeciej dawki szczepienia pierwotnego (3,78 mg/ml).¹⁰ W badaniu przeprowadzonym we Francji średnia geometryczna miana (GMT) przeciwciał w teście opsonofagocytozy (OPA) u dzieci zaszczepionych w schemacie 3+1 13-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV-13 [zawierającą antygen serotypu 3]) była mniejsza (345 [95% CI: 296–403]) niż u dzieci zaszczepionych w wieku niemowlęcym 3 dawkami szczepionki 7-walentnej (PCV-7), która nie zawiera tego antygenu, a następnie 1 dawką PCV-13 w 2. roku życia (429 [95% CI: 347–531]).¹¹ W innym badaniu dotyczącym immunogenności, przeprowadzonym w Czechach i na Słowacji, GMC w teście ELISA i GMT w teście OPA dla serotypu 3 były konsekwentnie mniejsze u dzieci szczepionych PCV-13 w schemacie 2+1 lub 3+1 niż u dzieci, które w ramach szczepienia pierwotnego otrzymały 2 lub 3 dawki szczepionki 10-walentnej (PCV-10), niezawierającej antygenu serotypu 3, a następnie 1 dawkę PCV-13 w ramach szczepienia uzupełniającego.¹²

Serologiczne korelaty ochrony dla skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom badano w Wielkiej Brytanii, oceniając w teście ELISA stężenie swoistych serotypowo przeciwciał u dzieci w wieku 5 miesięcy zaszczepionych 2 dawkami PCV-7 lub PCV-13 (p. https://www.mp.pl/szczepienia/przeglad/pneumokoki/117226,typowo-swoista-skutecznosc-rzeczywista-pcv-13).¹³ Obliczono, że progowe stężenie przeciwciał zapewniające ochronę przed inwazyjną chorobą pneumokokową (IChP) wywołaną przez typ 3 wynosi 2,83 mg/ml. Natomiast dla pozostałych serotypów uwzględnionych w składzie szczepionki wartości mieściły się w zakresie 0,14–1,19. Stężenie przeciwciał korelujące z ochroną przed nosicielstwem pneumokoka w nosowej części gardła jest znacznie większe niż dla ochrony przed IChP, dlatego nie można oczekiwać efektu ochrony zbiorowiskowej w wyniku realizacji programów szczepień dzieci szczepionką 13-walentną.¹⁴

Na podstawie tych obserwacji można przypuszczać, że ochrona przed zakażeniem typem 3 pneumokoka uzyskana dzięki szczepieniu PCV-13 będzie mniejsza niż w odniesieniu do innych typów szczepionkowych, odporność będzie szybko zanikać i będzie mniejsza po szczepieniu według schematu 2+1 lub 3+1 niż po podaniu pojedynczej dawki szczepionki w wieku ≥12 miesięcy.

Serotypowo swoistą skuteczność rzeczywistą skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom u dzieci oceniono w kilku badaniach. W badaniu POET 11-walentna szczepionka skoniugowana z białkiem D nie zapewniała żadnej ochrony przed ostrym zapaleniem ucha środkowego wywołanym przez serotyp 3, ale zapewniała ochronę (o różnym poziomie w zależności od serotypu) przed zakażeniem innymi typami szczepionkowymi. ¹⁰ W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥1 dawka, wiek 2–59 mies.) w zapobieganiu IChP wywołanej przez typ 3 wyniosła 80% (95% CI: 30–95). W przypadku IChP wywołanej przez typ 19A uzyskano wartość 86% (95% CI: 71–94), a dla serotypu 7F 97% (95% CI: 83–100 [ https://www.mp.pl/szczepienia/aktualnosci/143373,skutecznosc-rzeczywista-13-walentnej-szczepionki-przeciwko-pneumokokom]).¹⁵ W badaniu brytyjskim skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥2 dawki przed ukończeniem 12. mż. lub 1 dawka w wieku ≥12 mies.) w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 wyniosła 26% i nie była statystycznie istotna (95% CI: od -69 do 68), podczas gdy średnia skuteczność rzeczywista w ochronie przed inwazyjnymi zakażeniami pozostałymi typami szczepionkowymi wyniosła 82% (95% CI: 68–89).¹³ W badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 3 szpitale w Barcelonie skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥1 dawka, wiek 7–59 mies.) w zapobieganiu IChP wywołanej przez poszczególne serotypy wyniosła 89% (95% CI: 43–98) dla typu 1, 86% (95% CI: 51–100) dla typu 19A i jedynie 26% (95% CI: -65–67) dla typu 3.¹⁶ W badaniu przeprowadzonym w Niemczech, w którym opierano się na wynikach badań laboratoryjnych wykonywanych w ramach nadzoru epidemiologicznego, skuteczność rzeczywista PCV-13 (≥1 dawka, wiek 2–23 mies.) w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom serotypem 3 wyniosła 74% (95% CI: 2–93), w zapobieganiu zakażeniom typem 7F – 84% (95% CI: 18–98), a w zapobieganiu zakażeniom typem 19A – 77% (95% CI: 47–90).¹⁷ W badaniu kliniczno-kontrolnym typu unmatched (bez dopasowania pacjentów kontrolnych do przypadków – przyp. red.) przeprowadzonym w prowincji Quebec¹⁸ ogólna ochrona po szczepieniu PCV-13 (≥1 dawka, wiek 2–59 mies.) była nieznacznie mniejsza od 0, jednak z szerokim przedziałem ufności (-10% [95% CI: od -441 do 78]), natomiast skuteczność rzeczywistą w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 19A oceniono na 59% (95% CI: od -33 do 88).¹⁹ Chociaż skuteczność rzeczywista w ochronie przed inwazyjnym zakażeniem serotypem 3 była różna w wymienionych badaniach (od wartości ujemnych do 80%), wyniki te były konsekwentnie mniejsze od wartości uzyskanych dla innych typów szczepionkowych. Ta niejednorodność wyników wymaga wyjaśnienia jej potencjalnych przyczyn.

Ochrona przed IChP wywołaną przez serotyp 3 po szczepieniu PCV-13 może być krótkotrwała. W badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w prowincji Quebec skuteczność rzeczywista PCV-13 wyniosła 79% (95% CI: od -148 do 98) w ciągu pierwszych 365 dni po podaniu ostatniej dawki i -199% (95% CI: od -2004 do 98) po upływie >365 dni od podania ostatniej dawki.¹⁸ W badaniu brytyjskim skuteczność rzeczywista PCV-13 wyniosła 66% (95% CI: od -322 do 92) w grupie wiekowej 4–11 miesięcy i zmniejszyła się do 26% (95% CI: od -69 do 68), gdy w analizie uwzględniono dzieci w wieku 4–55 miesięcy.¹³

Lepszą ochronę (przed IChP wywołaną przez serotyp 3 – przyp. red.) można uzyskać, podając 1 dawkę po ukończeniu 1. roku życia, niż szczepiąc niemowlęta w schemacie 2+1 lub 3+1. W badaniu POET z zastosowaniem 11-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom skoniugowanej z białkiem D, po podaniu dawki uzupełniającej zaobserwowano statystycznie nieistotny trend w kierunku mniejszej skuteczności w zapobieganiu zachorowaniom na ostre zapalenie ucha środkowego wywołane przez serotyp 3.³ W Niemczech, gdzie zaleca się schemat 3+1, skuteczność rzeczywista PCV-13 w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom serotypem 3 po szczepieniu pierwotnym wyniosła 80% (95% CI: od -68 do 98) i tylko 63% (95% CI: od -393 do 97) po szczepieniu uzupełniającym.¹⁷ Po wprowadzeniu w 2010 roku w Stanach Zjednoczonych PCV-13 lekarze byli zobligowani do proponowania tego szczepienia wszystkim dzieciom, które w przeszłości otrzymały 1 lub kilka dawek PCV-7.²⁰ W amerykańskim badaniu (kliniczno-kontrolnym – przyp. red.) przeprowadzonym przez CDC w ramach nadzoru epidemiologicznego Active Bacterial Core grupę przypadków stanowiły dzieci chore na IChP (zachorowania zgłoszone do czerwca 2013 r.). Dużo dzieci uczestniczących w badaniu zaszczepiono 1 dawką PCV-13 w wieku ≥12 miesięcy.¹⁵ W analizie dotyczącej serotypu 3 wyodrębniono 11 par niezgodnych (pod względem statusu szczepienia – przyp. red.), w których dziecko z grupy przypadków nie było szczepione (na podstawie korespondencji z T. Pilishvili). Jedno dziecko miało 4 miesiące (dzieci z grupy kontrolnej były szczepione w wieku 2 i 3 mies.), a pozostałe dzieci były w wieku >12 miesięcy (najmłodsze z nich miało 14 mies.). Wśród dzieci z grupy kontrolnej dopasowanych do 10 dzieci z grupy przypadków, u których posiewy pobrano po ukończeniu 1. roku życia, wszystkie otrzymały pierwszą dawkę PCV-13 w wieku >12 miesięcy. Dwoje dzieci z grupy kontrolnej otrzymało 2 dawki, pozostałe 1 dawkę PCV-13 (po ≥2 dawkach PCV-7). Spośród 5 par niezgodnych, w których dzieci z IChP były szczepione, 4 dzieci z grupy przypadków otrzymało 1 dawkę PCV-13 (wiek 26, 2, 36 i 35 mies.). Jedno dziecko zaszczepiono 4 dawkami PCV-13 (schemat 3+1). W Wielkiej Brytanii nie zalecano szczepień wychwytujących, gdy w 2010 roku PCV-13 zastąpiła dostępną w ramach programu powszechnych szczepień niemowląt PCV-7, w związku z czym u zdecydowanej większości dzieci szczepienie pierwotne rozpoczęto we wczesnym okresie niemowlęcym szczepionką 13-walentną, a niektóre dzieci otrzymały ją w ramach szczepienia uzupełniającego. ¹³ To może wyjaśniać różnice pomiędzy ogólną skutecznością rzeczywistą PCV-13 w Stanach Zjednoczonych (80%) a Wielką Brytanią (26%).^13,15

Podsumowując, szczepienie PCV-13 może zapewnić niewielką, krótkotrwałą ochronę przed IChP wywołaną przez serotyp 3, a schemat 2+1 lub 3+1 może być mniej skuteczny (w odniesieniu do serotypu 3 – przyp. red.) od pojedynczej dawki PCV-13 podanej w wieku poniemowlęcym. Zakładając, że skuteczność rzeczywista szczepionki przez rok wynosi 20–80%, ogólna zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 3 w populacji dzieci do 5. roku życia o dużym wskaźniku wyszczepialności zmniejszyłaby się o 4–16%. Taką zmianę byłoby trudno wykryć, biorąc pod uwagę małą wyjściową zapadalność na zakażenia inwazyjne serotypem 3 u dzieci, naturalne okresowe fluktuacje w zapadalności oraz brak odporności zbiorowiskowej. Niewielka krótkotrwała ochrona mogłaby wyjaśnić, dlaczego w analizach szeregów czasowych, porównujących zapadalność na IChP wywołaną serotypem 3 przed wprowadzeniem PCV-13 do programu szczepień dzieci i po jej wprowadzeniu, nie udało się wykazać znamiennego zmniejszenia zapadalności.²¹ Aby lepiej poznać faktyczną ochronę przed zakażeniem typem 3 u dzieci po szczepieniu PCV-13, niezbędne jest przeprowadzenie kolejnych badań i obliczenie skuteczności rzeczywistej w zależności od liczby dawek szczepionki, wieku w momencie szczepienia oraz wieku, w którym dzieci były obserwowane. Połączenie nieprecyzyjnych wyników oceny skuteczności rzeczywistej w formalną metaanalizę pomogłoby lepiej zrozumieć możliwości i ograniczenia szczepionek przeciwko pneumokokom zawierającym antygen typu 3 (niestety metaanaliza, która ukazała się w 2019 r. nie rozwiała tych wątpliwości, gdyż jej autorzy nie przeprowadzili analizy w podgrupach wyodrębnionych wg kryteriów, o których powyżej pisał de Wals [p. https://www.mp.pl/szczepienia/artykuly/przegladowe/220922] – przyp. red.).

Konflikt interesów: Philippe De Wals otrzymał granty naukowe oraz zwroty kosztów podróży od GlaxoSmithKline, Pfizer i Sanofi-Pasteur.
Podziękowania: Autor dziękuje Tamarze Pilishvili z CDC za przekazanie niepublikowanych danych oraz Williamowi Hausdorffowi za pomocne uwagi.