PCV-13 i kłopotliwy serotyp 3

Komentarz do artykułu Linleya i wsp.: Czy ocena szczepionek przeciwko pneumokokom powinna obejmować serotyp 3?

Komentarz

dr n. med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytutu Evidence-Based Medicine w Krakowie Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”

prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Od kilku lat w wielu krajach na świecie trwają gorące debaty i próby odpowiedzi na pytanie, czy skuteczność kliniczna PCV-10 i PCV-13 w profilaktyce IChP, zapalenia płuc lub ucha środkowego u dzieci, a także efekt netto programów szczepień (tzn. efekt wobec zachorowań ogółem, niezależnie od serotypu wywołującego zakażenie) się istotnie różnią i ewentualnie jak duża jest ta różnica. Odpowiedź jest ważna nie tylko w przypadku indywidualnego wyboru szczepionki dla określonego dziecka (decyzja rodzica i lekarza), ale także dla oceny efektywności kosztowej i zakupu optymalnej szczepionki do krajowych programów szczepień. W najnowszym stanowisku WHO z 2019 roku stwierdzono, że efekty i skuteczność obu szczepionek wobec wspólnych serotypów szczepionkowych są podobne i chociaż PCV-13 zawiera antygeny trzech dodatkowych serotypów (3, 6A, 19A), aktualne dane naukowe są niewystarczające, aby określić, czy zmieniają one wpływ tej szczepionki na zachorowalność na IChP ogółem (tzn. wywołaną przez serotypy szczepionkowe i pozaszczepionkowe).¹ Jedną z przyczyn podobnego efektu netto PCV-10 i PCV-13, pomimo różnic w składzie antygenowym obu szczepionek, może być ograniczona skuteczność PCV-13 wobec serotypu 3.¹

W zakresie ochrony pośredniej (tzn. efektu programów szczepień w całej populacji, z uwzględnieniem ochrony zbiorowiskowej) zdecydowana większość opublikowanych badań wskazuje, że PCV-13 nie zapewnia jej wobec zachorowań wywołanych przez serotyp 3 (bo nie eliminuje nosicielstwa).

Kontrowersje dotyczą natomiast ochrony bezpośredniej (tzn. skuteczności u zaszczepionych osób), gdyż opublikowane badania z grupą kontrolną dały sprzeczne wyniki.² Szczegółowe wyjaśnienie tych kontrowersji znajdą Czytelnicy w komentowanym artykule, napisanym na podstawie najnowszych publikacji przez zespół uznanych ekspertów z brytyjskiej rządowej agencji Public Health England, zajmujących się szczepieniami przeciwko pneumokokom. To niezwykle ciekawa i pouczająca lektura, która obiektywne przedstawia kompleksowe dane i płynące z nich praktyczne wnioski. Mamy nadzieję, że artykuł zainteresuje nie tylko lekarzy praktyków, ale także decydentów i wielu krajowych ekspertów. Tym bardziej, że dyskusja o skuteczności PCV-13 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 3 u zaszczepionych dzieci od kilku miesięcy rozgorzała na nowo za sprawą niedawnej metaanalizy badań kliniczno-kontrolnych (3 z 5 jej autorów, w tym autor korespondujący, to pracownicy działu medycznego producenta PCV-13).³

Metaanalizy tej nie wymieniono w komentowanym artykule, ponieważ jej ostateczna wersja ukazała się dopiero kilka miesięcy po nim. Niemniej jednak omówiono w nim wszystkie 4 opublikowane badania pierwotne, które podsumowano w metaanalizie.^4-7 Wnioski autorów metaanalizy są jednak odmienne od przedstawionych przez Linleya i wsp. w prezentowanym powyżej artykule. Zobaczmy, jaka może być przyczyna tej różnicy.

Autorzy wspomnianej metaanalizy dowodzą, że PCV-13 zapewnia bezpośrednią ochronę przed IChP wywołaną przez serotyp 3 u dzieci w pierwszych 5 latach życia, a skuteczność szczepienia szacują na podstawie 4 opublikowanych badań kliniczno-kontrolnych^4-7 na 63,5% (95% CI: 37,3–89,7). Linley i wsp. zwracają jednak uwagę na dużą niejednorodność kliniczną tych badań (istotne różnice w analizowanych schematach szczepienia oraz wieku dzieci, w którym rozpoczęto szczepienie, a także długości obserwacji), dlatego decyzja o ich podsumowaniu w postaci metaanalizy budzi uzasadnione wątpliwości i podważa wiarygodność wyciągniętych przez autorów wniosków.

W badaniu amerykańskim (Moore i wsp.),⁵ które w największym stopniu (>45%) przyczyniło się do końcowego wyniku metaanalizy, mediana wieku zakwalifikowanych dzieci wynosiła 21–22 miesięcy. Wszystkie dzieci (z wyjątkiem 1) otrzymały tylko 1 dawkę szczepionki znacznie po ukończeniu 12. miesiąca życia w ramach kampanii szczepień wychwytujących.^8,9 W odróżnieniu od badań, w których nie wykazano skuteczności PCV-13, okres obserwacji nie obejmował praktycznie pierwszych kilkunastu do 20 miesięcy życia, całkowity czas obserwacji był krótszy, a pojedyncza dawka PCV- 13 eliminowała możliwość uchwycenia efektu zjawiska hamowania odpowiedzi immunologicznej po kolejnych dawkach. Jest to więc zupełnie inna interwencja niż stosowna w ramach powszechnych programów szczepień, w których – z uwagi na duże ryzyko IChP w pierwszych 2 latach życia – szczepienie rozpoczyna się w 2. miesiącu życia dziecka i stosuje schemat kilku dawek (3+1 lub 2+1) w celu maksymalnego zmniejszenia ryzyka IChP ogółem. Podobnie w kolejnym z 4 badań podsumowanych w metaanalizie, które miało duży wpływ na jej pozytywny wynik (>27%), przeprowadzonym w Niemczech przez van der Lindena i wsp.,⁶ większość dzieci uwzględnionych w ocenie skuteczności PCV-13 wobec IChP spowodowanej przez serotyp 3 otrzymała tylko jedną dawkę szczepionki po ukończeniu 1. roku życia, a obserwacja trwała zaledwie do ukończenia 2. roku życia. W najnowszym badaniu z połowy listopada br. inny zespół niemieckich autorów donosi o zwiększającej się zapadalności na zapalenie płuc z ropniakiem opłucnej u dzieci w Niemczech pomimo skutecznie realizowanego od >6 lat programu powszechnych szczepień PCV-13, a wśród etiologii pneumokokowej dominuje serotyp 3 (62,7%) – p. www.mp.pl/szczepienia/przeglad/pneumokoki/221070,ktory-typ-pneumokoka-jest-najczestsza-przyczyna-zapalenia-pluc-u-dzieci.¹⁰ W porównaniu z wczesnym okresem po wprowadzeniu PCV-13 (2010–2014 r.) w latach 2014–2018 liczba przypadków spowodowanych przez serotyp 3 u dzieci zwiększyła się 2-krotnie, niemal 60% izolatów pochodziło od dzieci zaszczepionych PCV-13, a prawie wszystkie z nich (z wyjątkiem 2 [4,2%]) zaszczepiono prawidłowo, stosowanie do wieku. Zachorowania wywołane przez serotyp 3 występowały też u znamiennie młodszych dzieci niż spowodowane przez inne typy serologiczne pneumokoka (śr. 3,2 vs 5,6 lat).¹⁰ Wyniki tej najnowszej publikacji wydają się tylko potwierdzać tezy zawarte w komentowanym artykule Linleya i wsp.

Autorzy kontrowersyjnej metaanalizy³ wyciągnęli więc wniosek głównie na podstawie stosunkowo krótkiej obserwacji dzieci zaszczepionych tylko jedną dawką PCV-13 w 2. lub pod koniec 2. roku życia, czyli nie odnosi się on do skuteczności szczepienia realizowanego zgodnie z programem szczepień i zaleceniami u najmłodszych niemowląt (począwszy od 2. mż.). A to jest właśnie zagadnienie, które ma zasadnicze znaczenie w świetle aktualnej, powszechnej praktyki klinicznej.

Autorzy metaanalizy w odrębnym oszacowaniu uwzględnili także 2 badania nieopublikowane, ale przedstawione w postaci prezentacji lub plakatu podczas konferencji naukowych, w tym wstępne wyniki dużego, wieloośrodkowego badania europejskiego SpIDnet z 2016 roku (konferencja ESCAIDE).¹¹ Jego wyniki właściwie zdecydowały (w >64%) o pozytywnym wyniku tego drugiego oszacowania skuteczności. Praktyka kwalifikowania do metaanaliz badań na podstawie takich niepełnych, wstępnych prezentacji jest kontrowersyjna (zwłaszcza jeśli wyniki interwencji są pozytywne). Bez dostępu do protokołu i „surowych” danych trudno dokładnie ocenić jakość metodologiczną wyników oraz niejednorodność kliniczną interwencji. Ponadto doświadczenie wskazuje, że nierzadko ostateczna publikacja w recenzowanym czasopiśmie naukowym istotnie się różni od danych i wniosków prezentowanych wstępnie na konferencjach (wyniki badania SpIDnet do tej pory nie ukazały się jeszcze drukiem). Z prezentacji wyników badania SpIDnet trudno określić, jakiego schematu szczepienia dotyczyła ocena skuteczności wobec serotypu 3 i ile dzieci otrzymało tylko jedną dawkę PCV-13 po 1. roku życia. Można jednak zaobserwować podobną prawidłowość jak w 2 opublikowanych badaniach omówionych powyżej^5,6 – skuteczność wśród dzieci, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki, była większa niż wśród dzieci po pełnym schemacie szczepienia, co może wskazywać na ograniczoną skuteczność wobec serotypu 3 po szczepieniu niemowląt kilkoma dawkami PCV-13 (schemat 2+1 lub 3+1).

Podsumowując, ze względu na istotne zastrzeżenia metodologiczne podważające wnioski niedawno opublikowanej metaanalizy,³ należy się zgodzić z opinią Linleya i wsp., że aktualnie dostępne dane wskazują raczej na bardzo ograniczoną ochronę indywidualną lub brak ochrony przed zakażeniem wywołanym przez serotyp 3 pneumokoka po szczepieniu dzieci PCV-13. Uwagi o małej wiarygodności i praktycznej przydatności oceny immunogenności szczepionek w zakresie tego serotypu rzucają natomiast istotny cień na porównania skuteczności serologicznej PCV-10 i PCV-13, wskazując, że w takiej ocenie bardziej wiarygodne jest opieranie się na klinicznie istotnych punktach końcowych (np. IChP, zapalenie płuc, OZUŚ), a nie punktach zastępczych (stężenie serotypowo swoistych przeciwciał). Omówione w artykule dane wskazują ponadto, jak mylące jest pojęcie „teoretyczne pokrycie szczepionkowe”, do tej pory używane jeszcze w niektórych polskich publikacjach i prezentacjach.