W oczekiwaniu na wyniki badań, rejestrację i wskazania do stosowania szczepionek przeciwko SARS-CoV-2

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) – Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych, CDC (Centers for Disease Control and Prevention) – amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, DSMC (Data Safety and Monitoring Committee – Komitet ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa, FDA (Food and Drug Administration) – amerykański Urząd ds. Żywności i Leków, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, VRBPAC (Vaccine and Related Biologic Products Advisory Committee) – Komitet Doradczy ds. Szczepionek i Produktów Biologicznych

Pojawienie się w Chinach koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), który gwałtownie się rozprzestrzenia na całym świecie, prowadząc do wyjątkowo dużej zachorowalności i umieralności, wyraźnie wskazuje na potrzebę uzyskania bezpiecznych i skutecznych szczepionek.¹ Wiele krajów i firm farmaceutycznych bardzo szybko rozpoczęło opracowywanie oraz badanie takich preparatów. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) dotychczas (tzn. do połowy czerwca br. – przyp. red.) zarejestrowała >120 eksperymentalnych preparatów szczepionkowych na różnych etapach prac.² Wraz z przybieraniem tempa wyścigu po szczepionki zapobiegające chorobie wywoływanej przez SARS-CoV-2 (COVID-19) wiele osób zaczęło mieć obawy, że na szali kosztów dążenia do szybkiej rejestracji tych produktów zostanie złożona należyta ocena ich bezpieczeństwa. Jednak w ciągu ostatnich kilku 10-leci wypracowano i udoskonalono szereg procedur regulujących prowadzenie badań i rejestrację szczepionek, ich produkcję i ocenę jakości, a także powołano organy doradcze opracowujące wytyczne stosowania szczepionek w praktyce, co ostatecznie tworzy spójny, dobrze przygotowany system, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek stosowanych w praktyce. W niniejszej publikacji przedstawiliśmy krótko te procesy z własnej perspektywy. Oboje już od 40 lat zajmujemy się zagadnieniami związanymi ze szczepieniami. Niniejszy artykuł ma przekonać Czytelników, że funkcjonujący aktualnie system jest dobrze zorganizowany i ugruntowany, aby zapewnić rejestrację tylko bezpiecznych i wystarczająco skutecznych szczepionek.

Etapy prac nad szczepionkami

Podobnie jak w przypadku innych leków, opracowywanie szczepionek obejmuje badania przedkliniczne oraz 3 odrębne etapy badań klinicznych: fazę I, II i III.^3,4

Badania przedkliniczne

Pierwszy etap obejmuje opracowanie prototypu szczepionki z potencjałem stymulowania ochronnej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko koronawirusowi, która zapobiega rozwojowi choroby po kontakcie z czynnikiem chorobotwórczym. SARS-CoV-2 jest nowym wirusem, dlatego nie znamy jeszcze wszystkich czynników niezbędnych do uzyskania ochronnej odpowiedzi immunologicznej. Wiele szczepionek wywołuje efekt ochronny poprzez stymulowanie wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciwko istotnemu składnikowi cząsteczki wirusa (antygenowi – przyp. red.). Większość eksperymentalnych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 opracowano w taki sposób, aby wywoływały odpowiedź immunologiczną przeciwko białku S (ang. spike) tworzącemu „kolec” otoczki zewnętrznej kapsydu wirusa, które łączy się receptorem, umożliwiając wnikanie wirusa do komórek gospodarza. Zaproponowane dotychczas prototypy szczepionek zawierają:

1. fragmenty mRNA lub DNA kodujące białko S
2. wektory wirusowe niezdolne lub zdolne do replikacji zawierające gen białka S, takie jak adenowirus lub wirus pęcherzykowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
3. całe inaktywowane cząsteczki wirusa lub oczyszczone białko S.^5,6

Na początku w ramach badań przedklinicznych prototyp szczepionki podaje się małym zwierzętom, najczęściej myszom, w celu oceny odpowiedzi immunologicznej. Niezbędnym warunkiem kontynuowania badań nad szczepionką jest jej zdolność do wywołania adekwatnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko wirusowi. W celu wykrycia niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa przeprowadza się też badania toksyczności na modelach zwierzęcych. W przypadku SARS-CoV-2 coraz częściej prowadzi się badania u małp naczelnych nieczłekokształtnych, które po szczepieniu poddaje się ekspozycji na dzikiego wirusa SARS-CoV-2.^7,8 W odpowiedzi na obawy o zjawisko nasilenia choroby po zakażeniu dzikim wirusem (ang. antibody dependent enhancement – ADE), które pojawiło się w badaniach na zwierzętach szczepionych wcześniej przeciwko koronawirusom zespołu ostrej niewydolności oddechowej 1 (SARS-CoV-1) oraz bliskowschodniego zespołu niewydolności oddechowej (MERS-CoV),^9,10 zespół ekspertów zaproponował kryteria immunologiczne, które należy ocenić u zwierząt i ludzi w celu wykrycia oraz zmniejszenia ryzyka wystąpienia ADE¹¹ Kryteria te obejmują wytwarzanie czynnościowych przeciwciał neutralizujących wirusa i odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T o fenotypie Th1.

Badania kliniczne I fazy

Jeśli w badaniach na zwierzętach wykazano, że szczepionka stymuluje adekwatną odpowiedź immunologiczną i nie powoduje działań toksycznych, rozpoczyna się badania kliniczne I fazy z udziałem ludzi. Przed ich rozpoczęciem w Stanach Zjednoczonych propozycję badania należy przedstawić amerykańskiemu Urzędowi ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) i uzyskać jej akceptację (w Unii Europejskiej agencją rejestrującą i dopuszczającą leki do użytku jest Europejska Agencja Leków [EMA] – przyp. red.). Do badań I fazy włącza się ograniczoną liczbę zdrowych ochotników, zwykle <100 osób w wieku 18–55 lat, głównie w celu oceny bezpieczeństwa nowych, eksperymentalnych szczepionek, choć ocenia się także ich immunogenność. Uczestników badań I fazy szczegółowo informuje się o ryzyku i potencjalnych korzyściach związanych z podaniem szczepionki, a także sprawdza się, czy poddadzą się oni ścisłej obserwacji oraz rygorystycznym procedurom oceny bezpieczeństwa. Obejmują one codzienną ocenę miejscowych i ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych (pomiar temperatury ciała, ocena wielkości zaczerwienienia i obrzęku w miejscu wstrzyknięcia oraz szczegółowa ocena reakcji ogólnoustrojowych) ograniczających codzienną aktywność po szczepieniu. W badaniach I fazy często ocenia się też różne dawki szczepionki – początkowo podaje się najmniejszą dawkę szczepionki, którą następnie zwiększa się w razie dobrej tolerancji. W każdym badaniu I fazy uczestniczy niezależny od badaczy w poszczególnych ośrodkach i sponsora Komitet ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (Data Safety and Monitoring Committee – DSMC), składający się z ekspertów w dziedzinie szczepień, którzy oceniają reakcje na szczepienie i na podstawie profilu bezpieczeństwa podawanych preparatów wydają pozwolenie na zwiększenie dawki. Wszystkie badania I fazy mają też określone zasady ich wstrzymywania, które określają kryteria przerwania badania w razie wystąpienia ciężkich reakcji po szczepieniu. Kryteria te mogą obejmować hospitalizację z powodu zdarzeń związanych ze szczepieniem lub wystąpienie ciężkich reakcji związanych z podaniem szczepionki u kilku uczestników badania. U wszystkich uczestników badań po szczepieniu wykonuje się badania immunologiczne w celu oceny wielkości odpowiedzi humoralnej, funkcji wytworzonych przeciwciał oraz odpowiedzi komórkowej zależnej od limfocytów T.

Jak już wspomniano wcześniej, w badaniach I fazy zwykle uczestniczy <100 osób, ale dokładna liczba zależy od profilu bezpieczeństwa podawanej szczepionki oraz liczby różnych dawek będących przedmiotem tej oceny. W niektórych badaniach I fazy dotyczących szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 uczestniczyły też osoby w wieku >65 lat w celu oceny immunogenności szczepionek w tej grupie wiekowej, w której obserwuje się większe ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19. Po zakończeniu badań I fazy dane dotyczące bezpieczeństwa i immunogenności poddaje się analizie i przedstawia FDA (a w UE Komitetowi ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi [Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP] działającemu w ramach EMA – przyp. red.) w celu uzyskania pozwolenia na rozpoczęcie badań II fazy.

Badania kliniczne II fazy

Badania II fazy obejmują kilkuset uczestników, często w szerszym zakresie wieku niż w badaniach I fazy. Celem badań II fazy nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 jest szersza ocena profilu bezpieczeństwa i ocena odpowiedzi immunologicznej w większej populacji osób. W tej fazie także szczegółowo ocenia się bezpieczeństwo szczepionki we współpracy z niezależnymi DSMC, które oceniają charakter reakcji poszczepiennych. Jeśli wyniki badań II fazy potwierdzą bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki w większej populacji, po uzyskaniu zgody FDA (lub CHMP w UE – przyp. red.) można rozpocząć badania III fazy.

Badania kliniczne III fazy

Celem badań klinicznych III fazy jest sprawdzenie, czy szczepionki zapobiegają wystąpieniu określonych klinicznych punktów końcowych, najczęściej odpowiedniej chorobie zakaźnej potwierdzonej laboratoryjnie. Badania III fazy to badania z randomizacją – uczestników przydziela się losowo do grup, w których otrzymują szczepionkę lub preparat kontrolny (zwykle zawierający placebo). Zarówno uczestnicy, jak i badacze nie znają przydziału do poszczególnych grup przez cały czas trwania badania (podwójnie ślepa próba). Po podaniu szczepionki uczestnicy objęci są ścisłą obserwacją, a w przypadku wystąpienia u nich określonych wcześniej objawów choroby, wykonuje się badania w kierunku zakażenia odpowiednim drobnoustrojem (w tym wypadku SARS-CoV-2).

Zdefiniowanie głównego punktu końcowego badania i zadowalającego poziomu skuteczności szczepionki może stanowić skomplikowane zadanie. WHO oraz inne międzynarodowe gremia ekspertów opowiadają się za opracowaniem standardowych definicji na potrzeby badań skuteczności oraz ujednoliceniem testów oceniających immunogenność szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, co umożliwiłoby w przyszłości bezpośrednie porównanie wielu badanych preparatów. Szacuje się, że planowane w Stanach Zjednoczonych badania kliniczne III fazy dotyczące skuteczności szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 obejmą łącznie 20 000–30 000 osób. Obliczono, że tak liczna populacja jest konieczna do określenia, czy szczepionka zapobiega zachorowaniu na klinicznie istotną chorobę w ciągu 6 miesięcy obserwacji. Oczywiście będzie to zależało od współczynnika zachorowalności w grupie kontrolnej – im większa jego wartość, tym krótszy czas będzie potrzebny na ocenę skuteczności szczepionki. W każdym badaniu zostanie bowiem określona docelowa liczba wykrytych zachorowań i dopiero po jej osiągnięciu będzie można ocenić skuteczność szczepienia. Optymalnie byłoby, gdyby jednym z punktów końcowych badań III fazy było określenie serologicznego korelatu ochrony, na przykład stężenia swoistych przeciwciał, które koreluje z ochroną przed klinicznie jawnym zachorowaniem. Umożliwiłoby to ocenę skuteczności szczepionki w populacjach, które nie uczestniczyły w tych badaniach klinicznych (np. u dzieci), gdyż stwierdzenie określonego stężenia swoistych przeciwciał pozwoliłoby zrezygnować z ponownej oceny zachorowań w kolejnych badaniach klinicznych nowych populacji. Choć jest to bardzo pożądany punkt końcowy badań klinicznych szczepionek, jego określenie i wiarygodna weryfikacja nie zawsze są możliwe.¹²

Rejestracja szczepionek

Po zakończeniu badań III fazy wyniki skuteczności przedstawia się FDA (lub EMA w UE – przyp. red.), która podejmuje decyzję o ewentualnej rejestracji szczepionki. Poziom skuteczności umożliwiający rejestrację szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 jest bardzo złożonym zagadnieniem. Czy w obliczu epidemii rejestracja szczepionki o skuteczności 50% byłaby akceptowalna? Decyzje te będą podejmowane w trakcie procesu rejestracji. FDA (lub EMA w UE – przyp. red.) będzie też wymagać od producenta szczepionki, aby na podstawie wyników badań III fazy określił sposób jej podawania. FDA zwróci się też z prośbą o opinię na temat możliwości rejestracji szczepionki do Komitetu Doradczego ds. Szczepionek i Produktów Biologicznych (Vaccine and Related Biologic Products Advisory Committee – VRBPAC), będącego stałą grupą doradczą, której członkami są doświadczeni klinicyści, eksperci w dziedzinie szczepień, epidemiolodzy oraz specjaliści w innych dziedzinach. W pracach VRBPAC często uczestniczy też 1 lub 2 pediatrów. FDA kieruje do VRBPAC konkretne pytania dotyczące zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa szczepionki. Wszystkie zdarzenia niepożądane odnotowane w trakcie badań klinicznych są szczegółowo przedstawiane i dyskutowane z członkami Komitetu. Jakiekolwiek wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa mogą opóźnić rejestrację szczepionki lub skutkować koniecznością przeprowadzenia dodatkowych badań. Po uzyskaniu opinii VRBPAC (a CHMP w UE – przyp. red.), ostateczną decyzję o rejestracji szczepionki i jej ewentualnych ograniczeniach podejmie FDA (EMA w UE – przyp. red.).

Rejestracja szczepionek u dzieci i kobiet w ciąży nie nastąpi, dopóki w odpowiednich badaniach klinicznych nie okażą się one bezpieczne i immunogenne w tych grupach. U dzieci objawy COVID-19 nie są tak nasilone jak u dorosłych, jednak opisywane ostatnio przypadki wieloukładowej choroby zapalnej związanej z COVID-19 u dzieci (p. Nowa wieloukładowa choroba zapalna u dzieci o możliwym związku z zakażeniem SARS-CoV-2), obawy o cięższy przebieg zakażenia u dzieci z chorobami współistniejącymi oraz ogólna potrzeba zapobiegania COVID-19 u dzieci powinny skłaniać do przeprowadzenia badań klinicznych nad szczepionkami w tej grupie wiekowej. Badania takie zostaną zaplanowane po potwierdzeniu bezpieczeństwa i immunogenności eksperymentalnych szczepionek w celowanych badaniach klinicznych I i II fazy przeprowadzonych u zdrowych dorosłych. Pierwsze badania obejmą starsze dzieci bez chorób współistniejących, a po potwierdzeniu bezpieczeństwa i immunogenności do badań zostaną włączone młodsze dzieci. W skład DSMC wejdą pediatrzy posiadający doświadczenie w badaniach nad szczepionkami, którzy będą uczestniczyć w procesie uważnego monitorowania bezpieczeństwa ocenianych preparatów, podlegającego u dzieci szczególnie drobiazgowej analizie. Podobne badania należy przeprowadzić u kobiet w ciąży, mimo iż dotychczasowe badania epidemiologiczne nie wykazały, że COVID-19 ma u ciężarnych cięższy przebieg kliniczny niż u kobiet niebędących w ciąży. W skład DSMC w badaniach obejmujących ciężarne kobiety wejdą położnicy z doświadczeniem w badaniach nad szczepionkami. Z uwagi na proces organogenezy w I trymestrze ciąży, badania bezpieczeństwa i immunogenności szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 należy rozpoczynać u zdrowych ciężarnych w II i III trymestrze ciąży.

Produkcja szczepionek i wprowadzanie do stosowania

Biorąc pod uwagę ograniczony czas, jaki można aktualnie przeznaczyć na badania kliniczne, oraz potrzebę szybkiego wprowadzenia szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 do stosowania w praktyce, moce produkcyjne preparatów szczepionkowych należy przygotować i uruchomić jeszcze przed zakończeniem badań klinicznych nad ich skutecznością. Będzie to oznaczać konieczność poniesienia nakładów finansowych na przygotowanie infrastruktury produkcyjnej zanim uzyskamy dowody, czy szczepionki są skuteczne. Na przykład, aktualnie nie mamy zarejestrowanej żadnej szczepionki zawierającej mRNA lub DNA, dlatego fabryki i linie technologiczne muszą powstawać w miarę gdy te preparaty będą się zbliżać do fazy rejestracji. Większość szczepionek na całym świecie produkuje 5 firm zlokalizowanych w Stanach Zjednoczonych i Europie,^13,14 w rejonach geograficznie odległych od obszarów, w których opieka medyczna jest niewystarczająca, w związku z czym szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 są tam szczególnie potrzebne. Wyprodukowanie wystarczającej liczby szczepionek do przeprowadzenia pełnej immunizacji 7 miliardów ludzi na całym świecie będzie wymagać wsparcia finansowego ze strony rządów, organizacji pozarządowych i charytatywnych. W celu przyspieszenia dostępności szczepionek przeciwko COVID-19 rząd Stanów Zjednoczonych wyraził zgodę na sfinansowanie produkcji kilku milionów dawek najbardziej obiecujących prototypowych szczepionek jeszcze przed zakończeniem badań klinicznych III fazy (podobnie działa fundusz ustanowiony przez Komisję Europejską – przyp. red.).¹⁵ Zmniejszy to ryzyko finansowe producentów, gdyby okazało się, że szczepionki ostatecznie nie spełnią kryteriów umożliwiających ich rejestrację.

Ponadto większość szczepionek podaje wykwalifikowany personel medyczny przy użyciu igły i strzykawki; bez wątpienia właśnie w taki sposób będzie podawanych wiele szczepionek przeciwko COVID-19. Szybkie zaangażowanie dużej liczby pracowników posiadających doświadczenie w zakresie szczepień będzie stanowiło wyzwanie w czasie pandemii. Dlatego możliwe jest też zastosowanie innowacyjnych metod podawania szczepionek, takich jak plastry z matrycą mikroigłową, urządzenia do przygotowywania i podawania szczepionki oraz wstrzykiwacze strumieniowe (ang. jet injectors). Wykorzystanie urządzeń, które nie wymagają użycia igły i strzykawki, może ułatwić przeszkolenie w zakresie podawania szczepionek niedoświadczonych osób i przyczynić się do zwiększenia realizacji szczepień, jednak te innowacyjne technologie będą także wymagać przeprowadzenia badań bezpieczeństwa i immunogenności przed ich wprowadzeniem do praktyki.

Kluczowe kwestie związane z polityką szczepień

Same szczepionki nie ratują życia. To programy szczepień je ratują. Skuteczność szczepionki, która pozostaje w fiolce, wynosi 0%. Zaraz po dopuszczeniu szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 do użytku konieczne będzie opracowanie wytycznych precyzujących m.in., kogo należy zaszczepić, a kogo nie należy, które grupy osób należy potraktować priorytetowo, jaki jest optymalny schemat szczepienia oraz czy konieczne jest podawanie dawek przypominających i prowadzenie szczepień wychwytujących w starszych grupach wiekowych niż objęte rutynowymi szczepieniami. Musi funkcjonować sprawny system umożliwiający łatwy dostęp do szczepionek i eliminujący bariery w tym zakresie (np. związane z kosztami). Konieczne jest ciągłe monitorowanie skuteczności rzeczywistej i bezpieczeństwa szczepionek, które ma kluczowe znaczenie w ocenie zjawiska zanikania ochrony poszczepiennej, grup zwiększonego ryzyka pierwotnego braku odpowiedzi na szczepienie oraz zdarzeń niepożądanych związanych przyczynowo ze szczepieniem, zwłaszcza bardzo rzadkich, których wykrycie w badaniach przedrejestracyjnych nie było możliwe. Oszacowanie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych przyczynowo ze szczepieniem i porównanie go z korzyściami ze szczepienia będzie mieć istotne znaczenie dla określenia, czy uzasadnione są jakiekolwiek zmiany w zaleceniach. Z kolei nadzór epidemiologiczny nad zachorowaniami na COVID-19 ma kluczowe znaczenie dla określenia populacji, w której nadal dochodzi do zachorowań, czynników ryzyka zachorowania, a także określenia, jaką rolę w kontroli choroby odgrywają zachorowania mimo szczepienia w porównaniu z przypadkami u osób niezaszczepionych mimo wskazań.

Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych

Po rejestracji szczepionki przez FDA główną rolę w opracowaniu zaleceń dotyczących szczepień w Stanach Zjednoczonych odgrywa Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) powołany przez amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC).¹⁶ ACIP opracowuje wytyczne i zalecenia dla dzieci, młodzieży i dorosłych. Główną rolę w przygotowaniu zaleceń dotyczących szczepienia dzieci i młodzieży odgrywa również Komitet ds. Chorób Zakaźnych Amerykańskiej Akademii Pediatrii (American Academy of Pediatrics – AAP). Od 1995 roku ACIP, AAP, American Academy of Family Physicians, American College of Physicians, American College of Obstetricians and Gynecologists oraz inne towarzystwa naukowe wspólnie opracowują programy szczepień dla dzieci, młodzieży i dorosłych oraz co roku dokonują ich aktualizacji.¹⁷

Członkowie ACIP są ekspertami w różnych obszarach naukowych związanych z działalnością Komitetu. Obejmują one m.in. dyscypliny kliniczne, w tym pediatrię, epidemiologię, wakcynologię, zdrowie publiczne, naukę o wdrażaniu interwencji w praktyce oraz analizy ekonomiczne. Zgodnie ze statutem ACIP: „Obrady Komitetu w sprawach dotyczących stosowania szczepionek w celu kontroli chorób w Stanach Zjednoczonych powinny uwzględniać epidemiologię choroby i związane z nią obciążenia dla systemu opieki zdrowotnej, skuteczność kliniczną i rzeczywistą (efektywność) szczepionki, jej bezpieczeństwo, jakość analizowanych danych naukowych, analizę danych oraz kwestii związanych z realizacją szczepień w praktyce klinicznej. Komitet może zmienić lub wycofać swoje wytyczne lub zalecenia dotyczące konkretnej szczepionki, jeśli pojawią się nowe dane o epidemiologii choroby, skuteczności lub bezpieczeństwa szczepionki, analizy lub inne”.¹⁸ Zaraz po akceptacji Dyrektora CDC wytyczne są publikowane w Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR; czasopismo naukowe wydawane przez CDC – przyp. red.) i stają się oficjalną polityką szczepień CDC. Do obowiązków ACIP należy nadawanie priorytetu działaniom w obszarach, w których występują problemy niedoboru szczepionek, tak aby umożliwić ich podawanie szczególnie potrzebującym grupom osób. (…)^19-22

Najważniejsze pytania oczekujące na odpowiedź po rejestracji szczepionek

W badaniach klinicznych uczestniczą zwykle tysiące osób, a czasem nawet dziesiątki tysięcy, jak w przypadku planowanych badań nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2. Jednak po zarejestrowaniu szczepionki może być ona stosowana nawet u setek milionów osób. Badania kliniczne mogą nie przynieść odpowiedzi na kilka ważnych pytań:

1. Jaki jest czas utrzymywania się ochrony przed zachorowaniem po szczepieniu i czy należy podawać dawki przypominające?
2. Jaka jest skuteczność szczepionki w populacjach, które nie uczestniczyły w badaniach klinicznych? Na przykład, gdy w badaniu oceniającym skuteczność kliniczną szczepionki uczestniczyli dorośli, a szczepionkę zarejestrowano do stosowania także u dzieci na podstawie danych dotyczących immunogenności. Skuteczność rzeczywistą (efektywność) można ocenić w porejestracyjnych badaniach obserwacyjnych porównujących zachorowalność u osób szczepionych i nieszczepionych.
3. Czy występują rzadkie zdarzenia niepożądane przyczynowo związane z podaniem szczepionki, a jeśli tak, to z jaką częstością i czy istnieją czynniki ryzyka ich wystąpienia mogące stanowić przeciwwskazanie do szczepienia?
4. Jaki jest wpływ szczepień na ochronę całej populacji (tzw. odporność zbiorowiskowa, stadna) dzięki przerwaniu transmisji zakażeń?

Uzyskanie odpowiedzi na te pytania wymaga stworzenia kompleksowego systemu nadzoru epidemiologicznego, którego celem jest wykrycie i określenie przebiegu klinicznego choroby w okresie po wprowadzeniu programu szczepień i ustalenie, czy zachorowania są efektem niewykonania szczepienia mimo wskazań, czy też wynikają z nieskuteczności szczepionki. W pierwszym przypadku ważne jest określenie działań koniecznych do zwiększenia wyszczepialności lub rozważenie rozszerzenia wskazań do szczepienia, jeżeli okaże się, że większość zachorowań występuje wśród osób, którym szczepienia do tej pory nie zalecano. W przypadku nieskuteczności szczepionki należy określić, czy jest to efekt niewłaściwego obchodzenia się z preparatem (np. nieprawidłowego przechowywania), czy może odsetek zachorowań pomimo szczepienia mieści się w oczekiwanym zakresie wartości (tzn. czy oszacowana efektywność szczepionki mieści się w wartościach oczekiwanych na podstawie wyników przedrejestracyjnych badań z randomizacją [95% przedział ufności – przyp. red.]). Czy w przypadku małej efektywności istnieją grupy, w których ryzyko nieskuteczności szczepionki jest większe, a jeśli tak, to czy podanie dodatkowych dawek szczepionki lub zastosowanie alternatywnych schematów szczepienia mogłoby zmniejszyć to ryzyko?

Właściwa ocena bezpieczeństwa szczepionek ma kluczowe znaczenie dla ostatecznego sukcesu programów szczepień, a to wymaga funkcjonującego, kompleksowego systemu monitorowania niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). W Stanach Zjednoczonych istnieje kilka systemów umożlwiających ocenę bezpieczeństwa szczepionek po ich rejestracji,²³ m.in. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS [system biernego zgłaszania niepożądanych odczynów poszczepiennych – przyp. red.]) umożlwiający personelowi systemu opieki zdrowotnej, rodzicom i pacjentom zgłaszanie zdarzeń niepożądanych. Celem VAERS jest raczej generowanie hipotez dotyczących pytań, czy podanie określonej szczepionki lub szczepionek wywołuje dane zdarzenie niepożądane, niż ocena związku przyczynowo-skutkowego. Z kolei baza Vaccine Safety Datalink (VSD) jest wspólnym projektem Biura ds. Bezpieczeństwa Szczepień (Immunization Safety Office) w CDC oraz 8 organizacji udzielających świadczeń zdrowotnych. VSD działa od 1990 roku i do dziś umożliwia monitorowanie bezpieczeństwa szczepionek w dużych populacjach oraz prowadzenie badań epidemiologicznych oceniających występowanie rzadkich i ciężkich zdarzeń niepożądanych po szczepieniu. Natomiast Center for Immunization Safety Assessment jest krajową siecią zrzeszającą ekspertów z Biura ds. Bezpieczeństwa Szczepień w CDC, 7 medycznych ośrodków naukowo-badawczych oraz innych organizacji partnerskich, która zapewnia kompleksowe świadczenia z zakresu zdrowia publicznego dotyczące bezpieczeństwa szczepień.

Większość chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, przenosi się bezpośrednio z jednej osoby na drugą. W związku z tym osoby, które otrzymały większość szczepionek, nie tylko nabywają aktywną odporność, ale także pośrednio chronią inne osoby w społeczeństwie, które nie mogą być szczepione (np. z powodu przeciwwskazań medycznych) lub u których odpowiedź immunologiczna na szczepienie jest niewystraczająca.²⁴ W związku z tym osobom, u których w wyniku podania szczepionki doszło do ciężkiego NOP, należy się odszkodowanie od społeczeństwa. W Stanach Zjednoczonych tę kwestię regulują przepisy zawarte w National Vaccine Injury Compensation Program (NVICP).²⁵ Program ten przyznaje odszkodowania osobom, u których w wyniku szczepienia doszło do utraty zdrowia, oraz zmniejsza ryzyko odpowiedzialności osób realizujących szczepienia i producentów szczepionek, ponieważ osoby szczepione objęte programem NVICP muszą najpierw przejść proces odszkodowawczy, a pozwanie osoby szczepiącej lub producenta szczepionki jest trudne. NVICP w dużym stopniu zmniejszył tę odpowiedzialność. W trakcie ostatniej pandemii grypy H1N1 w 2009 roku uruchomiono specjalne systemy w celu skutecznego monitorowania bezpieczeństwa szczepionek po ich rejestracji. Zgodnie z oczekiwaniami podobne systemy zostaną uruchomione po wprowadzeniu do stosowania w praktyce klinicznej szczepionek przeciwko SARS-CoV-2.^26,27

Niewiele programów profilaktycznych zmniejszyło niekorzystne efekty zdrowotne i obciążenie systemu opieki zdrowotnej w podobnym stopniu jak programy szczepień. Jest to efekt rygorystycznego systemu gwarantującego, że zalecane szczepionki są bezpieczne i skuteczne, a także równie rygorystycznego systemu zapewniającego, że osoby, którym te szczepienia się zaleca, rzeczywiście je otrzymają, zwłaszcza dzieci.

Potencjalny konflikt interesów: K.E. otrzymuje wynagrodzenie w ramach kontraktu z National Institutes of Health oraz Centers for Disease Control and Prevention, jest konsultantem w BioNet, IBM i Merck, a także członkiem Data Safety and Monitoring Committee w Sanofi, Moderna, Pfizer i X-4 Pharma. W.O. deklaruje brak konfliktu interesów.