Wyzwania związane z oceną skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: GMC (geometric mean concentration) – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, PCV (pneumococcal conjugate vaccine) – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, OPA (opsonophagocytic assay) – test opsonofagocytozy, PCV‑10 – 10‑walentna PCV, PCV‑13 – 13‑walentna PCV, PCV‑15 – 15‑walentna PCV, PCV‑20 – 20‑walentna PCV

Translated from Beth Temple, Paul Licciardi: Is it time to reconsider how higher valency pneumococcal conjugate vaccines are evaluated? Lancet Infectious Diseases, 2024; 24 (3): 228–229, doi: 10.1016/S1473-3099(23)00634-5. Copyright © 2023, with permission from Elsevier Ltd.

Aktualnie rozróżnia się 100 serotypów Streptococcus pneumoniae (dwoinka zapalenia płuc/pneumokok),¹ natomiast skoniugowane szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV) charakteryzują się dużą skutecznością w zapobieganiu chorobom wywołanym jedynie przez serotypy uwzględnione w szczepionce. PCV zawierają wybrane polisacharydy pneumokokowe, które są indywidualnie sprzężone z białkami nośnikowymi. Pierwsza PCV, którą zarejestrowano w 2000 roku, zawierała 7 serotypów pneumokoka (PCV‑7), ostatnio zarejestrowana szczepionka zawiera ich 20 (PCV‑20), a kilka innych PCV o jeszcze większej walentności jest na etapie opracowywania. Zwiększanie walentności ma oczywiste zalety w postaci szerszego zakresu chorób, którym można byłoby zapobiegać za pomocą danej szczepionki, ale odbywa się to kosztem zmniejszenia immunogenności w wyniku supresji odpowiedzi immunologicznej indukowanej tym samym nośnikiem (tzw. supresja nośnika).² Wassil i wsp. opublikowali na łamach „The Lancet Infectious Diseases” wyniki badania fazy I/II przeprowadzonego w USA, w którym oceniono bezpieczeństwo i immunogenność 3 różnych dawek 24‑walentnej PCV (VAX‑24 [PCV‑24]), w porównaniu z PCV‑20, u zdrowych dorosłych.³ Tę nową szczepionkę opracowano przy użyciu nowatorskiej technologii koniugacji, której głównym celem jest minimalizacja efektów supresji nośnika. Autorzy wykazali, że zwiększenie walentności szczepionki nie osłabiało jej immunogenności ocenianej w teście opsonofagocytozy (OPA [ocenia funkcjonalność przeciwciał – przyp. red.]): po zastosowaniu średniej dawki antygenu (2,2 µg/ml/serotyp) wszystkie serotypy wspólne dla PCV‑24 i PCV‑20 (20) spełniły zdefiniowane wcześniej kryteria immunorównoważności, a profil bezpieczeństwa nowej szczepionki był podobny do profilu PCV‑20. Otwiera to interesujące perspektywy dla PCV, chociaż ważne będzie też poznanie kosztów związanych z zastosowaniem tej nowej technologii bezkomórkowej syntezy białek.

Opracowanie i rejestracja PCV o dużej walentności wymaga dokładnego przemyślenia. Pierwszą PCV zarejestrowano na podstawie danych dotyczących skuteczności klinicznej, natomiast kolejne dopuszczano do obrotu po wykazaniu nie gorszej (równoważnej) immunogenności niż w przypadku szczepionki już zarejestrowanej. W przypadku nowszych szczepionek, obejmujących większą liczbę serotypów, można wykazać ich równoważność, choć w rzeczywistości charakteryzują się one znacznie mniejszą immunogennością niż wcześniejsze preparaty. W ciągu ostatnich 20 lat obserwowano stopniowe zmniejszanie się immunogenności PCV, począwszy od przejścia z PCV‑7 na szczepionki drugiej generacji, tzn. PCV‑10 i PCV‑13, aż do niedawno zarejestrowanych PCV-15 i PCV‑20. Równoważność szczepionek zwykle określa się na podstawie ilorazu średniego geometrycznego stężenia (GMC) swoistych przeciwciał IgG, przyjmując, że dolna granica 95% przedziału ufności wynosi >0,5. W 2 głównych przedrejestracyjnych badaniach dotyczących PCV‑13, którymi objęto grupy niemowląt w Europie i USA, z powodzeniem wykazano, że szczepionka ta charakteryzuje się nie gorszą immunogennością niż PCV‑7 dla wszystkich wspólnych serotypów.^4,5 Jednak w obu badaniach GMC wskazywał, że stężenie swoistych IgG było odpowiednio o 10–40% i 16–33% mniejsze po podaniu PCV‑13 niż po podaniu PCV‑7. Dla większości serotypów (odpowiednio 5 z 7 i 6 z 7) różnice te były statystycznie istotne, przy czym górna granica 95% przedziału ufności dla ilorazu GMC wynosiła <1. Od tego czasu zarówno dla PCV‑15, jak i PCV‑20 wykazano, że są nie gorsze niż PCV‑13, mimo że dla większości serotypów wartości GMC swoistych przeciwciał IgG były mniejsze. W badaniu będącym podstawą rejestracji PCV‑15 u niemowląt wykazano, że PCV‑15 była nie gorsza niż PCV‑13 dla 12 z 13 serotypów, chociaż GMC były o 4–46% mniejsze dla 11 z nich, a różnica ta była istotna statystycznie dla 10 z nich.⁶ W badaniu rejestracyjnym PCV‑20 wykazano, że immunogenność PCV‑20 jest nie gorsza niż immunogenność PCV‑13 dla wszystkich wspólnych serotypów, mimo że wartości GMC swoistych przeciwciał IgG były o 21–40% mniejsze (dla wszystkich serotypów różnica była istotna statystycznie).⁷ Podobnie u dorosłych wykazano, że immunogenność (na podstawie testu OPA) PCV‑20 była nie gorsza niż immunogenność PCV‑13 dla wszystkich wspólnych serotypów, choć w rzeczywistości miana były istotnie statystycznie mniejsze dla 11 z 13 serotypów.⁸

Interpretacja wyników badań dotyczących immunogenności nowych PCV jest bardziej skomplikowana, ponieważ nie ma standardowej metody oceny odpowiedzi na dodatkowe, unikatowe dla danego preparatu serotypy. W badaniach jako komparator dla wszystkich unikatowych serotypów często wykorzystywano wspólny serotyp charakteryzujący się najmniejszą immunogennością,^4‑7 ale w badaniu porównującym PCV‑20 z PCV‑13 u dorosłych jako komparator zastosowano 23‑walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom,⁸ a w badaniu VAX‑24 margines przewagi (superiority) nad PCV‑20 zdefiniowano na podstawie odsetka uczestników, u których stwierdzono ≥4‑krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał w teście OPA.³ Oczywiście porównanie swoistej serotypowo odpowiedzi immunologicznej ze szczepionką, która nie zawiera tych serotypów, jest problematyczne. W związku z coraz większą liczbą badań dotyczących nowych PCV istnieje potrzeba zweryfikowania metod ich oceny. Jeżeli rejestracja szczepionek o coraz większej walentności, opracowanych z wykorzystaniem aktualnej technologii wytwarzania koniugatów, będzie się odbywać na podstawie stwierdzenia, że nie są one istotnie gorsze od szczepionek stosowanych dotychczas, to może się okazać, że powstaną PCV o szerokim pokryciu serotypów, ale o małej skuteczności klinicznej. Niezbędny będzie ciągły porejestracyjny nadzór nad nowymi PCV, aby upewnić się, że są równie skuteczne, jak ich bezpośrednie poprzedniczki.

Opracowanie nowej generacji PCV o większej walentności, z wykorzystaniem technologii ograniczającej supresję immunogenności, daje nowe możliwości zwalczania chorób pneumokokowych na całym świecie. Nowa technologia zastosowana w produkcji VAX‑24 może rozwiązać ten problem. Ważne jest jednak opracowanie ustandaryzowanych metod oceny nowych szczepionek, które będą się pojawiać w przyszłości.

Konflikt interesów: Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.