Duże pośrednie efekty populacyjne szczepienia przeciwko HPV

Tłumaczyła: Karolina Gajowiec-Szef

Skróty: HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka, MSM (men who have sex with men) – mężczyźni mający kontakty seksualne z mężczyznami

Niniejszy artykuł jest dziełem rządu Stanów Zjednoczonych. Przedrukowano za zgodą autorów: Harrell W. Chesson i Lauri E. Markowitz. Strong herd effects of human papillomavirus vaccination. The Journal of Infectious Diseases, 2025; 232 (2): e189–e192. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaf121

W wielu populacjach na całym świecie zaobserwowano znaczące korzyści zdrowotne ze szczepienia przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV), które wynikają zarówno z bezpośrednich, jak i pośrednich efektów działania tej szczepionki.^1-3 Szczepionki przeciwko HPV charakteryzują się dużą skutecznością u osób zaszczepionych, a z kolei osoby zaszczepione zapewniają pośrednią ochronę osobom, które pozostają podatne na to zakażenie, zmniejszając ich narażenie na kontakt z wirusem.^4,5 Ochronę pośrednią, określaną jako „odporność zbiorowiskowa” (herd immunity), „ochrona zbiorowiskowa” (herd protection) lub „efekty stadne/populacyjne” (herd effects), zaobserwowano w odniesieniu do wielu szczepionek. Terminy te często są używane zamiennie, lecz pojęcie „odporność zbiorowiskowa” ma często swoiste znaczenie i określa próg wyszczepialności w populacji, który zapewnia całkowitą ochronę przed utrzymującą się transmisją wirusa (np. aby przerwać transmisję wirusa odry, wyszczepialność w populacji powinna wynosić ≥95% – przyp. red.).^6-8 Natomiast terminy takie jak „ochrona zbiorowiskowa” lub „efekty stadne/populacyjne” odnoszą się do pośrednich efektów szczepień, które nie prowadzą do całkowitego przerwania transmisji wirusa. Na przykład osiągnięcie 20% wskaźnika wyszczepialności przeciwko HPV może przynieść pewien pośredni efekt populacyjny (np. zmniejszenie częstości zakażenia HPV u osób nieszczepionych),⁴ ale wyszczepialność na tym poziomie nie wystarczy do osiągnięcia pełnej odporności zbiorowiskowej, dzięki której dochodzi do przerwania transmisji wirusa w populacji.

Wyniki badań opartych na modelach matematycznych, które prowadzono na całym świecie, konsekwentnie przewidują, że szczepienie przeciwko HPV będzie miało znaczące pośrednie efekty populacyjne.⁹ Na przykład w badaniu z 2011 roku opartym na modelu matematycznym przewidywano, że w ciągu pierwszych 10–15 lat realizacji programu szczepień przeciwko HPV skierowanego wyłącznie do kobiet – zakładając umiarkowany lub duży wskaźnik wyszczepialności (np. ≥50%) wśród 12-letnich dziewcząt – znacznie zmniejszy się częstość zakażeń typami HPV uwzględnionymi w szczepionce wśród mężczyzn.¹⁰ Pierwsze programy szczepień przeciwko HPV rozpoczęto prawie 20 lat temu i od tego czasu w badaniach przeprowadzonych w warunkach rzeczywistych pośrednie efekty populacyjne wykazano w wielu krajach i dla różnych punktów końcowych związanych z zakażeniem HPV.^2,4 W badaniach z zastosowaniem modeli matematycznych oszacowano również wskaźnik wyszczepialności potrzebny do uzyskania odporności zbiorowiskowej – prawdopodobnie zależy on od typu HPV, ponieważ różnią się one częstością, zaraźliwością i czasem utrzymywania się zakażenia. Modele zakładające 80% wskaźnik wyszczepialności w programie obejmującym chłopców i dziewczęta wskazują, że eliminacja zakażeń typami HPV uwzględnionymi w szczepionce jest możliwa.^9,11,12

Ali i wsp. przeprowadzili jedno z pierwszych badań, w którym wykazano duży pośredni efekt populacyjny szczepień przeciwko HPV w Australii – kraju, który szybko osiągnął duże wskaźniki wyszczepialności wśród dziewcząt objętych rutynowymi szczepieniami (12–13 lat) oraz dziewcząt i kobiet do ukończenia 26. roku życia objętych szczepieniami wychwytującymi.⁵ Zaledwie 5 lat po rozpoczęciu tego programu szczepień obejmującego wyłącznie kobiety badacze wykazali istotne zmniejszenie częstości rozpoznawania brodawek narządów płciowych u nieszczepionych młodych, heteroseksualnych mężczyzn. W późniejszej metaanalizie otrzymano podobne wyniki – w krajach, w których szczepieniami wychwytującymi objęto kobiety i osiągnięto 50% wskaźnik wyszczepialności, częstość rozpoznawania brodawek narządów płciowych u mężczyzn w wieku 15–24 lat zmniejszyła się o >50% w porównaniu z okresem przed rozpoczęciem programu szczepień.² W nowszym badaniu – przeprowadzonym w Danii 10 lat po rozpoczęciu programu szczepień przeciwko HPV obejmującego wyłącznie dziewczęta – Munk i wsp. nie odnotowali zakażeń typami HPV uwzględnionymi w szczepionce 4-walentnej w grupie nieszczepionych mężczyzn w wieku 18–20 lat, którzy mieli już kontakty seksualne. Wyniki tego badania sugerują duży pośredni efekt populacyjny programu szczepień z użyciem szczepionki 4-walentnej obejmującego dziewczęta w wieku 12 lat, który rozpoczęto w 2009 roku wraz z kampanią szczepień wychwytujących wśród kobiet do ukończenia 27. roku życia.¹³

Wykazano również inne pośrednie efekty populacyjne szczepień przeciwko HPV. Na przykład w ciągu 6 lat od rozpoczęcia australijskiego programu szczepień zaobserwowano znaczne zmniejszenie częstości zakażeń typami HPV uwzględnionymi w szczepionce 4-walentnej (6, 11, 16 i 18) wśród nieszczepionych kobiet w wieku 18–24 lat, które zgłosiły się na badanie przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy.¹⁴ W USA dane z badania National Health and Nutrition Examination Survey wskazują na zmniejszenie częstości zakażeń typami HPV uwzględnionymi w składzie szczepionki, co świadczy o pośrednim efekcie populacyjnym.^15,16 Jednak biorąc pod uwagę odnotowywane wskaźniki wyszczepialności, ogólnego zmniejszenia częstości zakażeń HPV typu 6, 11, 16 i 18 wśród kobiet nie można wyjaśnić wyłącznie bezpośrednim efektem szczepień.¹⁷ W latach 2011–2014, w porównaniu z okresem przed rozpoczęciem programu szczepień, częstość zakażeń HPV typu 6, 11, 16 i 18 zmniejszyła się o 89% wśród zaszczepionych aktywnych seksualnie kobiet w wieku 14–26 lat oraz o 34% wśród niezaszczepionych aktywnych seksualnie kobiet w tym samym wieku.¹⁶ W innym badaniu przeprowadzonym w USA przeanalizowano dane z populacyjnego systemu nadzoru epidemiologicznego, pochodzące z 5 różnych lokalizacji, i wykazano, że w 2014 roku, w porównaniu z 2008 rokiem, w próbkach tkanek szyjki macicy ze zmianami przednowotworowymi pobranych od nieszczepionych kobiet rzadziej wykrywano HPV typu 16 i 18.¹⁸

Pośrednie efekty populacyjne teoretycznie mogą mieć wpływ na zdrowie populacji i efektywność kosztową zmian w strategiach szczepień przeciwko HPV. Na przykład, im większy pośredni efekt populacyjny zostanie osiągnięty poprzez szczepienie kobiet, tym mniejsza będzie efektywność kosztowa rozszerzenia grupy docelowej istniejącego programu szczepień o mężczyzn.¹⁰ Podobnie jest z opłacalnością rozszerzenia amerykańskiego programu szczepień przeciwko HPV obejmującego aktualnie dziewczęta i chłopców w wieku 12–26 lat o osoby w wieku 27–45 lat, która częściowo zależy od wielkości pośredniego efektu populacyjnego istniejącego programu.¹⁹

Dane z badań prowadzonych w warunkach rzeczywistych pokazujące pośrednie efekty populacyjne szczepień przeciwko HPV są istotne, ponieważ zarówno wykazują wpływ samych szczepień, jak i dostarczają informacje potrzebne modelom matematycznym transmisji HPV, które z kolei pomagają w formułowaniu zaleceń dotyczących szczepień. Udokumentowanie pośrednich efektów populacyjnych można wykorzystać do walidacji modelu, w ramach której jego prognozy porównuje się z niezależnymi zbiorami danych.²⁰ Walidacja modeli dotyczących HPV polegała na wykazaniu, że prognozy dla programu szczepień obejmującego tylko kobiety ściśle odpowiadają obserwowanemu zmniejszeniu częstości zakażeń typami HPV uwzględnionymi w szczepionce wśród mężczyzn w prowincji Quebec w Kanadzie²¹ oraz rzadszemu rozpoznawaniu brodawek odbytu i narządów płciowych wśród mężczyzn w Australii.²² Udokumentowane pośrednie efekty populacyjne mogą również posłużyć kalibracji modelu, która polega na dopasowaniu prognoz modelu do posiadanych danych.²⁰ Jeśli na przykład model przewiduje nierealistycznie małe lub duże pośrednie efekty populacyjne szczepień przeciwko HPV, parametry modelu można odpowiednio zmodyfikować, aby zwiększyć wiarygodność jego prognoz i w przyszłości wykorzystać je do formułowania zaleceń dotyczących szczepień.²²

W artykule opublikowanym na łamach „The Journal of Infectious Diseases” Wolfe i wsp. przedstawili dowody na pośrednie efekty populacyjne, a właściwie odporność zbiorowiskową w wyniku szczepień przeciwko HPV w prowincji Quebec w Kanadzie.²³ Wśród 369 nieszczepionych mężczyzn (tzw. dobór wygodny [nielosowa metoda doboru próby do badania, która polega na wyborze uczestników ze względu na ich łatwą dostępność; nie jest reprezentatywna dla populacji ogólnej – przyp. red.]) w wieku 16–20 lat wykryto tylko 2 zakażenia typami HPV uwzględnionymi w składzie szczepionki 4-walentnej i oba te zakażenia wystąpiły u mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami (MSM). Jedynym oczywistym wyjaśnieniem małej częstości tych zakażeń (0,5%) w latach 2020–2022 u nieszczepionych mężczyzn jest pośredni efekt populacyjny rozpoczętego w 2008 roku programu szczepienia dziewcząt 4-walentną szczepionką i od 2018 roku realizowanego w schemacie mieszanym (szczepionka 9-walentna + 2-walentna) w populacji dziewcząt i chłopców. W badaniu Wolfe i wsp. nie porównano częstości zakażeń HPV wśród nieszczepionych mężczyzn w okresie realizacji szczepień i w podobnej populacji mężczyzn w okresie przed wprowadzeniem szczepień, jak zrobiono to w badaniach przeprowadzonych w Australii i Danii.^13,14 Jednak dużą częstość zakażeń HPV typu 6, 11, 16 i 18 u mężczyzn w okresie przed rozpoczęciem szczepień obserwowano na całym świecie, zwłaszcza w Kanadzie.²⁴ Zatem byłoby mało prawdopodobne, aby w okresie przed rozpoczęciem szczepień przeciwko HPV częstość tych zakażeń wynosiła zaledwie 0,5% wśród 369 młodych kanadyjskich mężczyzn (tzw. dobór wygodny) z medianą 3 partnerów seksualnych w ciągu całego życia.

MSM nie odnoszą takich samych korzyści z pośrednich efektów populacyjnych programów szczepień przeciwko HPV obejmujących wyłącznie kobiety jak mężczyźni mający kontakty seksualne wyłącznie z kobietami.^25,26 Zatem nie jest zaskakujące, że w badaniu Wolfe i wsp. u MSM rozpoznano jedyne 2 przypadki zakażeń typami HPV uwzględnionymi w szczepionce 4-walentnej. Mimo to częstość zakażeń typami wirusa uwzględnionymi w szczepionce 4-walentnej wśród MSM była mała (2/60 [3,3%]), co sugeruje, że ta grupa może odnieść ograniczone korzyści z pośredniego efektu populacyjnego. Mała liczba MSM objętych badaniem nie pozwala jednak na sformułowanie wniosków o możliwym pośrednim efekcie populacyjnym szczepień przeciwko HPV w tej grupie.

Badanie Wolfe i wsp. uzupełnia dostępne dane naukowe wskazujące na duże, pośrednie efekty populacyjne szczepienia przeciwko HPV. Badanie to, wraz z innymi doniesieniami opublikowanymi niedawno w „The Journal of Infectious Diseases”,^13,27 pomaga monitorować efekty szczepień przeciwko HPV i może stanowić wskazówkę dla formułowania zaleceń dotyczących szczepienia przeciwko HPV w przyszłości oraz opracowywania strategii badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy. Udokumentowana ochrona zbiorowiskowa i dane naukowe dotyczące odporności zbiorowiskowej, zgodne z prognozami pochodzącymi z badań wykorzystujących modelowanie matematyczne, wskazują na wiarygodność badań opartych na modelach matematycznych, które wykorzystano do opracowania strategii szczepień przeciwko HPV w Kanadzie i na całym świecie. Badanie Wolfe i wsp. uzupełnia obszerny zbiór badań, które potwierdziły bezpośrednie i pośrednie efekty programów szczepień przeciwko HPV na świecie różniących się strukturą (np. szczepienia wyłącznie kobiet lub zarówno kobiet, jak i mężczyzn), oferowaną szczepionką (2-, 4- lub 9-walentną) i wskaźnikiem wyszczepialności.

Przed rozpoczęciem szczepień przeciwko HPV eksperci i modele matematyczne przewidywali zmniejszenie częstości zakażeń typami wirusa uwzględnionymi w składzie szczepionki, brodawek narządów płciowych i zmian przednowotworowych szyjki macicy w młodszych grupach wiekowych już w pierwszych latach po rozpoczęciu szczepień przeciwko HPV, a kilkadziesiąt lat później również zmniejszenie zachorowalności na nowotwory związane z zakażeniem HPV.²⁸ Dotychczas przeprowadzane na całym świecie badania oceniające efekty szczepień przeciwko HPV potwierdziły te przewidywania, wykazując zmniejszenie częstości zakażeń HPV, brodawek odbytu i narządów płciowych oraz zmian przednowotworowych szyjki macicy.² Co więcej, w populacjach, w których osiągnięto umiarkowany lub duży wskaźnik wyszczepialności, zaobserwowano również korzyści wśród niezaszczepionych grup, co potwierdza oparte na modelach prognozy osiągnięcia ochrony zbiorowiskowej.² Aktualnie jesteśmy w pierwszych latach przewidywanego zmniejszenia częstości nowotworów związanych z zakażeniem HPV^29,30 i prawdopodobnie w nadchodzących 10-leciach gwałtownie zmniejszy się zachorowalność na raka szyjki macicy, odbytu, pochwy, sromu i prącia.

Zastrzeżenie: Ustalenia i wnioski zawarte w niniejszej publikacji są ustaleniami i wnioskami autorów i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne stanowisko Centers for Disease Control and Prevention.
Dofinansowanie: Niniejszy artykuł nie był finansowany.
Konflikt interesów: Żaden z autorów nie zgłasza konfliktu interesów. Wszyscy autorzy złożyli formularz International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) dotyczący ujawniania potencjalnych konfliktów interesów. Konflikty, które redakcja uważa za istotne dla treści artykułu, zostały ujawnione.