Tak naprawdę nie wiemy, ile mamy różyczki w różyczce

– Możemy mówić tylko o przypadkach, które wykluczyliśmy lub potwierdziliśmy laboratoryjnie - mówi dr hab. n. med. Katarzyna Pancer, p.o. kierownika Zakładu Wirusologii NIZP PZH – PIB.

Jerzy Dziekoński: Przybliży nam Pani, czym zajmuje się Zakład Wirusologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny Państwowego Instytutu Badawczego?

dr hab. n. med. Katarzyna Pancer: W Zakładzie Wirusologii w NIZP–PZH, a od 1 lipca 2021 roku także w Państwowym Instytucie Badawczym, zajmujemy się przede wszystkim badaniem wirusów. W naszych strukturach działają dwa laboratoria referencyjne z akredytacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), tzw. ośrodki krajowe. Pierwsze laboratorium jest akredytowane przez WHO w zakresie diagnostyki zakażeń wywoływanych przez wirusa polio (poliomyelitis), a drugie w zakresie diagnostyki odry i różyczki. Proszę mi wierzyć, że uzyskanie akredytacji wcale nie jest łatwe.

Ale to nie wszystko, w naszym Zakładzie Wirusologii zajmujemy się nie tylko odrą i różyczką, ale także SARS-CoV-2 oraz – jak już wspomniałam – wirusem polio i innymi enterowirusami, wirusem odkleszczowego zapalenia mózgu, diagnozujemy również gorączki egzotyczne oraz zakażenia takimi wirusami, jak zika, denga i gorączka Zachodniego Nilu.

Zamierzałem właśnie zapytać, jakie wymagania należy spełnić, aby otrzymać akredytację WHO?

Przede wszystkim należy wykonywać badania zgodnie z zaleceniami WHO. Nasze laboratoria muszą spełniać surowe wymagania nie tylko pod względem jakości wykonywanych oznaczeń, ale też ich terminowości. Na akredytację WHO składają się również udokumentowane doświadczenie zespołu w zakresie diagnostyki zakażeń wirusem odry i różyczki oraz umiejętność wykonywania oznaczeń zgodnie z bardzo szczegółowymi i wyśrubowanymi normami, stosowanie odpowiednich odczynników, sprzętu, który podlega częstym kontrolom. W laboratorium muszą być zapewnione odpowiednie warunki środowiska. Jesteśmy także zobligowani do wykonywania minimalnej liczby oznaczeń w roku, a także odpowiedniej dokumentacji wszystkich etapów badania. Wynik badania musimy uzyskać w określonym (krótkim) czasie od momentu otrzymania próbki. Ponadto musimy otrzymać pozytywny wynik tzw. corocznej retestacji, czyli ponownego badania próbek w laboratorium referencyjnym (dla nas takie laboratorium znajduje się w Berlinie), a także pozytywny wynik zewnątrzlaboratoryjnego badania biegłości przeprowadzanego co roku przez WHO (tzw. sprawdzian). Proszę pamiętać, że współpracujemy z Zakładem Epidemiologii Chorób Zakaźnych i Nadzoru naszego Instytutu. Wspólnie musimy przygotować raporty dla WHO.

W 2005 roku podpisano deklarację, że Polska weźmie udział w realizowanym przez WHO programie eliminacji odry, a później także dołączono program dotyczący różyczki. Jesteśmy włączeni w te badania od 2005 roku. Właśnie wtedy uzyskaliśmy pierwszą akredytację, którą co roku odnawiamy.

Jakie są najważniejsze założenia programu eliminacji odry i różyczki WHO?

Głównym założeniem programu jest weryfikacja podejrzenia odry lub różyczki na podstawie laboratoryjnych badań wirusologicznych. Zgodnie z zaleceniami WHO powinniśmy przebadać >80% pacjentów z podejrzeniem zachorowania. Jest bardzo dużo zakażeń, które przebiegają z osutką. Ich rozpoznanie na podstawie samych objawów klinicznych jest niepewne. Lekarze z bardzo dużym doświadczeniem potrafią rozpoznać odrę. Tak było przynajmniej w moim dzieciństwie. Po rozpoczęciu powszechnych szczepień odra stała się bardzo rzadką chorobą. Kiedy w 2018 roku wystąpiły epidemiczne zachorowania, część lekarzy przyznawała, że nigdy nie widziała pacjenta z objawami odry. Uczyli się tej choroby na nowo.

W przypadku różyczki przede wszystkim chodzi o zapobieganie zachorowaniom wrodzonym, wywołanym wewnątrzmacicznym zakażeniem płodu. To jest najważniejszy cel walki z różyczką, dlatego na początku przeciwko tej chorobie szczepiono tylko dziewczynki. Potem okazało się, że chłopcy stanowią doskonały rezerwuar dla tego wirusa i co pewien czas występowały epidemie wyrównawcze. To skłoniło do objęcia szczepieniami również chłopców.

Jednak od wielu lat w Polsce, w porównaniu z innymi krajami w Europie, rejestruje się bardzo dużo zachorowań na różyczkę. Czy to oznacza, że szczepienie nie działa, czy jest jakiś inny powód?

Szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) jest bardzo skuteczna. Niestety odsetek zaszczepionych preparatem MMR w ciągu ostatnich lat zmniejszył się. W Polsce w 2019 roku odsetek dzieci zaszczepionych 2 dawkami szczepionki MMR wyniósł 92%, a w 2006 roku było to 99%. To nie jest jednak główny powód wciąż znacznej liczby zachorowań na różyczkę. Wynika to raczej z różnic w nadzorze sanitarnym nad odrą i różyczką. Zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia, każdy przypadek podejrzenia zakażenia wirusem odry musi być potwierdzany laboratoryjnie, a lekarz ma obowiązek zgłoszenia takiego podejrzenia do powiatowej stacji sanitarno-epidemiologicznej (PSSE). Wówczas lekarz lub stacja zleca przesłanie próbki odpowiedniego materiału, w zależności od czasu, jaki upłynął od wystąpienia pierwszych objawów, do naszego laboratorium. Wykonujemy badania i bardzo szybko dajemy odpowiedź. Jeśli wynik jest dodatni, zawiadamiamy PSSE. W ten sposób łatwo wykluczyć lub potwierdzić zakażenie wirusem odry.

Z podejrzeniem zakażenia wirusem różyczki jest inaczej. Nie ma rozporządzenia, które nakładałoby obowiązek laboratoryjnego potwierdzenia, dlatego dysponujemy danymi zbiorczymi, tj. obejmującymi zarówno podejrzenia zachorowań, jak i przypadki potwierdzone. Szpital lub przychodnia raz w miesiącu przesyłają zbiorczą informację o liczbie pacjentów z podejrzeniem zakażenia wirusem różyczki. Problem z różyczką jest jeszcze taki, że trudno ustalić pewne rozpoznanie na podstawie samych objawów klinicznych, które nie są charakterystyczne. Do 2018 roku zakażenie wirusem różyczki potwierdzono laboratoryjnie u <1% pacjentów z jej podejrzeniem. Tak naprawdę nie wiemy, ile mamy różyczki w różyczce. Możemy mówić tylko o przypadkach, które wykluczyliśmy lub potwierdziliśmy laboratoryjnie. W ostatnich latach potwierdzenie laboratoryjne uzyskaliśmy w pojedynczych przypadkach, ale równocześnie zgłaszaliśmy zachorowania bez potwierdzenia laboratoryjnego, które Polska wykazywała w swoich raportach. Stąd tak duże liczby na tle innych krajów.

Zgodnie z zaleceniami WHO, próbki materiału są badane w obu kierunkach – odry i różyczki, szczególnie w badaniach serologicznych. Znacznie zwiększa to koszty, ale taki jest wymóg. Obecnie dochodzą do tego badania w kierunku innych czynników wywołujących wirusową osutkę, na przykład parwowirusa B19.

Dlaczego akurat w kierunku tego wirusa?

Z retrospektywnych badań, które przeprowadziliśmy na zlecenie WHO, wynika, że ≥13–15% pacjentów z podejrzeniem różyczki w rzeczywistości było zakażonych parwowirusem B19. Do tego dochodzi jeszcze wiele innych czynników etiologicznych wywołujących osutkę. Mogą to być wirusy RNA, takie jak enterowirusy, a także wirusy DNA, takie jak wspomniany parwowirus B19 lub wirus herpes typu 6, 7 lub 8. One także mogą wywoływać zachorowania epidemiczne. Taką epidemię obserwowano w Anglii i Walii. Początkowo sądzono, że wykryto ognisko odry, a po badaniach okazało się, że za zakażenia odpowiadał wirus herpes. Jeżeli lekarz nie ma dużego doświadczenia w różnicowaniu tych chorób, to trudno mu odróżnić je na pierwszy rzut oka. Poza tym trzeba pamiętać, że jeżeli ktoś był zaszczepiony tylko jedną dawką szczepionki MMR, to może zachorować, a objawy mogą być nieco zmienione, nie muszą być typowe. Z drugiej strony, zaszczepienie przynajmniej jedną dawką MMR chroni przed bardzo ciężkimi powikłaniami. U nieuodpornionych osób zakażenie wirusem odry może doprowadzić do ciężkich, odległych powikłań, takich jak zapalenie mózgu, które pojawia się 1–2 lat po zakażeniu, zapalenie nerwu wzrokowego oraz najcięższe powikłanie, jakim jest podostre stwardniające zapalenie mózgu (SSPE), które jest chorobą nieuleczalną, prowadzącą do ciężkiej niepełnosprawności i zgonu. SSPE średnio rozwija się 5–15 lat po pierwotnym zakażeniu, ale pod warunkiem że wirus wniknie do mózgu. Ponieważ dotyczy to przede wszystkim malutkich dzieci, szczepienie przeciwko odrze zaplanowano już od 13. miesiąca życia. Chodzi o to, żeby w jak najmłodszym wieku zapewnić dużą ochronę przed odrą. Udowodniono bowiem, że ryzyko SSPE jest większe u osób, które uległy zakażeniu wirusem odry w okresie wczesnego dzieciństwa.

Jak dużo badań potwierdzających zakażenie wirusem różyczki wykonuje się w Polsce? W 2019 roku potwierdzono laboratoryjnie 4 przypadki różyczki z 292 (1%) zgłoszonych. Dlaczego tak mało i jak ten wynik odnosi się do realizacji programu WHO?

4 na 292 to i tak są bardzo dobre proporcje. Bywały lata, kiedy mieliśmy 4 potwierdzone przypadki na kilka tysięcy zgłoszonych. Obecnie tak naprawdę potwierdzenie rozpoznania zależy od decyzji lekarza.

Może prześledzimy krok po kroku, co należy zrobić, aby w momencie podejrzenia różyczki zlecić wykonanie odpowiedniego badania?

Tym bardziej, że badanie to zleciło nam Ministerstwo Zdrowia, w związku z czym jest dla pacjenta bezpłatne. Badanie nie stanowi więc obciążenia, to tylko kwestia odpowiedniej organizacji, pobrania próbki materiału i przesłania go do laboratorium.

Załóżmy zatem, że do gabinetu lekarza POZ zgłasza się pacjent z objawami sugerującymi różyczkę. Co powinien zrobić lekarz, chcąc potwierdzić laboratoryjnie różyczkę w ramach programu WHO u swojego pacjenta? Kiedy pobrać próbkę materiału na badanie, aby wynik był wiarygodny i jaki to ma być materiał?

W poprzednich latach dość często w próbkach materiałów pobieranych od pacjentów z podejrzeniem zakażenia wirusem różyczki wykrywaliśmy odrę, która ma nieco inny przebieg. Dlatego WHO oczekuje od nas, że będziemy tak samo postępować z materiałem przesyłanym na badanie w kierunku odry i różyczki.

U pacjenta z osutką, bo jednak jest to najbardziej rozpoznawalny objaw, materiał do badań molekularnych (RT-PCR) – tj. wymaz z gardła, mocz oraz krew pełną na EDTA – należy pobrać maksymalnie w ciągu 7 dni od jej wystąpienia. Oczywiście najlepiej byłoby, gdyby materiał pobrano w tym samym dniu, w którym wystąpiła osutka. Im później, tym poziom wirusa będzie mniejszy i trudniej będzie go wykryć. U małych dzieci oraz w przypadku problemów z pobraniem krwi wystarczy wymaz z gardła i mocz. Oczywiście najlepiej przekazać do badania trzy materiały, ponieważ u niektórych pacjentów wynik dodatni mamy z trzech materiałów, ale są też tacy, u których potwierdzenie zakażenia mamy tylko z jednego materiału.

Ujemny wynik badania metodą RT-PCR wcale nie oznacza wykluczenia odry lub różyczki. W takim przypadku należy oznaczyć stężenie przeciwciał IgM swoistych dla wirusa odry i różyczki, co pozowli wykluczyć lub potwierdzić zachorowanie. W tym celu należy pobrać krew „na skrzep” i odwirować, a surowicę przesłać do nas. Przeciwciała IgM pojawiają się około 7–14 dni po zakażeniu u osoby nieszczepionej przeciwko odrze i różyczce, natomiast u osób zaszczepionych, choćby 1 dawką, duże stężenie przeciwciał IgM może się pojawić nawet po kilku dniach. Przeciwciała te utrzymują się najczęściej do 28. dnia od zakażenia. U pacjenta, który przeszedł zakażenie >28 dni wcześniej, w przypadku retrospektywnego rozpoznania można sprawdzić, czy stężenie przeciwciał IgG uległo zmniejszeniu lub zwiększeniu. To badanie wykonujemy od niedawna, bo od początku roku.

Inaczej niż w przypadku badań molekularnych, materiał do badania metodą serologiczną należy pobrać po upływie 7 dni od pojawienia się osutki, ponieważ po tym czasie przeciwciała w klasie IgM osiągają wykrywalny poziom.

Rozumiem, że pobrany materiał należy przesłać do Zakładu Wirusologii NIZP–PZH. W jaki sposób można to zrobić – za pośrednictwem stacji sanitarno-epidemiologicznej czy bezpośrednio? W jakich warunkach należy przesłać materiał?

Współpracujemy ze wszystkimi stacjami sanitarno-epidemiologicznymi. Próbki materiału można przesłać właśnie poprzez stacje sanitarno-epidemiologiczne lub bezpośrednio do nas. Niektórzy pacjenci zgłaszają się też osobiście. Mamy przychodnię na ul. Powsińskiej w Warszawie i tam można pobrać próbkę krwi na badanie serologiczne.

Materiał pobrany w pierwszych dniach po zakażeniu na badanie metodą molekularną, czyli RT-PCR, powinien być przechowywany w odpowiednich warunkach. Ta krew nie może hemolizować, dlatego nie można jej zamrozić. Najlepiej byłoby, aby próbka dotarła do nas maksymalnie w ciągu 48 godzin. Próbki należy transportować w chłodzie, ale nie zamrożone. Bywa, że ktoś chce dobrze i przedobrzy, bo na przykład do pojemnika z próbkami włoży za duże wkłady chłodzące i krew się zamraża. Jest sporo inhibitorów, które po zamrożeniu mogą dać wynik fałszywie ujemny. Optymalna temperatura transportu to 2–8°C, a maksymalna 10°C. Materiał pobrany w piątek lub sobotę można przechować w lodówce i wysłać do nas w poniedziałek. Do materiału należy dołączyć skierowanie. Szczegółowa instrukcja postępowania oraz wzór skierowania dostępne są na stronie internetowej NIZP–PZH (p. www.pzh.gov.pl/serwisy-tematyczne/program-who-eliminacji-odry-rozyczki/ oraz ramka – przyp. red.).

Czy taki sam sposób postępowania dotyczy osób, które zaszczepiono 1 dawką MMR?

Dokładnie tak samo postępujemy z osobami zaszczepionymi 1 dawką preparatu MMR. Szczepionka nie chroni w 100% przed zachorowaniem. U młodych dorosłych obserwuje się dość mały poziom przeciwciał (chociaż należy pamiętać o tym, że odporność przeciwko odrze jest głównie typu komórkowego). Nie oznacza to, że osoby z małym poziomem przeciwciał nie są chronione.

Czy w przypadku bardzo niepewnego podejrzenia różyczki (ujemny wywiad epidemiologiczny, jedynym objawem jest osutka) można przesłać próbkę materiału na badanie, ale tymczasowo nie zgłaszać podejrzenia do PSSE? Czy w przypadku uzyskania dodatniego wyniku trafi on do statystyk?

Teoretycznie lekarz powinien przesłać do sanepidu sprostowanie. My wysyłamy wyniki do zleceniodawcy.

Jak sądzę nie można zlecić badania, nie zgłaszając podejrzenia zakażenia do sanepidu?

Nie powinno tak być. Dla ułatwienia niektóre szpitale i poradnie wysyłają próbki bezpośrednio do nas. Tak jak wspominałam, na naszej stronie internetowej są dostępne wszystkie informacje jak to zrobić, można pobrać odpowiedni formularz i przesłać nam materiał do badania. Pacjenta wpisujemy do bazy, którą dzielimy z Zakładem Epidemiologii. Koledzy z tego działu w razie potrzeby wspólnie z kolegami z PSSE weryfikują dane.

Rok 2020 był ostatnim, w którym realizowano Program eliminacji odry i różyczki WHO na lata 2012–2020. Co udało się osiągnąć? Kolejna edycja ruszyła w tym roku (na lata 2021–2030). Jakie są założenia programu na kolejne lata?

Założenia w nowej edycji programu są nieco bardziej ambitne. WHO, chcąc uniknąć formułowania problematycznych wniosków (np. takich, że Polska jest rejonem zagrożonym wirusem różyczki), zdecydowała o poszerzeniu zakresu badań. Próbki ujemne w kierunku odry i różyczki będziemy badać także w kierunku parwowirusa B19, aby pokazać lekarzom, że nie zawsze za zakażenie odpowiada wirus różyczki lub odry. Zanim zaczniemy przesyłać wyniki dotyczące zakażenia parwowirusem B19, musimy przygotować odpowiedni system. Obecnie, jeżeli lekarz nie zlecił określonego kierunku badania, nie możemy wydać wyniku. Być może na skierowaniach będzie trzeba wprowadzić dopisek „(…) oraz innych chorób”.

Pierwsza edycja programu pozwoliła nam opanować epidemię odry. Proszę sobie wyobrazić, co stałoby się, gdybyśmy nie mieli pieniędzy na wykonywane nieodpłatnych badań. Co byłoby, gdyby każdy musiał za nie płacić? To jedna z metod zabezpieczenia zdrowia publicznego. To, że dzisiaj mamy mniej zachorowań, nie oznacza, że za jakiś czas nie przyjdzie fala zakażeń wirusem odry lub różyczki, tym bardziej że wyszczepialność w najmłodszych rocznikach jest coraz mniejsza. Istnieje ryzyko, że za kilka lat znowu będziemy musieli się zmierzyć z epidemicznym zwiększeniem się liczby zachorowań.

Pierwotnie WHO zakładało eliminację odry i różyczki do 2020 roku. Niestety w związku z tym, że liczba zaszczepionych dzieci w niektórych krajach gwałtownie się zmniejszyła, szczepienia są nadal potrzebne, bo nie wyeliminowaliśmy jeszcze odry. Mamy zatem do czynienia z odwrotnym efektem do tego, jaki przeciwnicy szczepień chcieliby uzyskać swoimi działaniami, bo szczepionki nadal będą obowiązkowe.

Rozmawiał Jerzy Dziekoński

Dr hab. n. med. Katarzyna Pancer, mikrobiolog, wirusolog. Pełni funkcję Kierownika Zakładu Wirusologii oraz Kierownika Laboratorium BSL3 (od 2010 r.) w Narodowym Instytucie Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny Państwowego Instytutu Badawczego. Od 2020 roku pełni funkcję Kierownika Krajowego Ośrodka ds. Diagnostyki Zakażeń Odra/Różyczka, wchodzącego w skład sieci laboratoriów współpracujących w celu realizacji Światowego Programu Eliminacji Odry/Różyczki Światowej Organizacji Zdrowia w ramach The Global Measle/Rubella Laboratory Network.