Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu
Skróty: CI* – przedział ufności, DT – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy i tężcowi, DTPa – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), DTPw – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa), Hib – Haemophilus influenzae typu b, IPV – szczepionka przeciwko poliomyelitis (inaktywowana), NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, OR* – iloraz szans, Pa – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi, Pw – całokomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi, RR* – ryzyko względne
___________________________* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły.
Wprowadzenie
Każdego roku na całym świecie rejestruje się około 50 milionów zachorowań na krztusiec zarówno wśród dzieci i młodzieży, jak i dorosłych. Choroba ta jest przyczyną około 400 000 zgonów rocznie, zawłaszcza wśród dzieci w krajach rozwijających się. Dzięki wprowadzeniu wiele lat temu powszechnych szczepień przeciwko krztuścowi liczba zachorowań na krztusiec bardzo się zmniejszyła – szczególnie u niemowląt i dzieci – jednak nie udało się całkowicie wyeliminować zakażenia Bordetella pertussis (p. Med. Prakt. Pediatr. Supl. Szczepienia 1/2005, s. 3–11, oraz 2/2009, s. 13–26 – przyp. red.). Szczepionki całokomórkowe, stosowane od wielu lat, często wywołują działania niepożądane, w tym zespół hipotensyjno-hiporeaktywny, co nierzadko skłaniało lekarzy do zwalniania dzieci z tych szczepień. Nowoczesne szczepionki bezkomórkowe są bezpieczniejsze od całokomórkowych, jednak brakuje jednoznacznych danych, czy ich skuteczność jest podobna do skuteczności szczepionek całokomórkowych.
Pytania kliniczne
Jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi w porównaniu ze szczepionkami całokmórkowymi u niemowląt i dzieci? Czy skuteczność zależy od liczby antygenów Bordetella pertussis zawartych w szczepionce?
Metodyka
przegląd systematyczny z metaanalizą badań z randomizacją
Dobór badań
Przeszukano bazy danych: Cochrane Register of Controlled Trials (2009, issue 2), Medline (lata 1950–2009) i Embase (lata 1974–2009).
Analizą objęto badania z randomizacją, w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi ze szczepionkami całokomórkowymi lub placebo u zdrowych dzieci w wieku do 6 lat.
Interwencja
W badaniach włączonych do analizy dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały, zgodnie z obowiązującym schematem szczepień, odpowiednio:
– bezkomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi – grupa P bezkomórkowa;
– całokomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi, inną szczepionkę lub placebo
– grupa kontrolna.
W grupie eksperymentalnej stosowano: skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkową; DTPa [48 badań]) lub samą bezkomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi (Pa [4 badania]).
W grupie kontrolnej stosowano: skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkową; DTPw [47 badań]), całokomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi (Pw [2 badania]), skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy i tężcowi (DT [3 badania]) albo placebo (2 badania).
W 1 badaniu stosowano równocześnie inaktywowaną szczepionkę przeciwko poliomyelitis (IPV), a w 1 szczepionkę przeciwko Haemophilus influenzae typu b (Hib).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główne: (1) krztusiec z klasycznymi objawami klinicznymi, (2) krztusiec o niecharakterystycznym obrazie klinicznym;
– dodatkowe: (1) przerwanie szczepienia lub zmiana schematu z powodu wystąpienia działań niepożądanych, (2) zgon bez względu na przyczynę, (3) zgon z powodu zakażenia, (4) encefalopatia, (5) drgawki, (6) zespół hipotensyjno-hiporeaktywny;
– inne: niepożądane odczyny poszczepiennie (NOP).
Definicje i metody pomiaru:
– krztusiec z klasycznymi objawami klinicznymi
– utrzymywanie się przez >=21 dni charakterystycznego kaszlu z napadami zanoszenia się i laboratoryjne potwierdzenie rozpoznania (na podstawie izolacji B. pertussis z materiału klinicznego lub badania serologicznego) albo epidemiologiczne potwierdzenie rozpoznania (na podstawie kontaktu z osobą chorą na krztusiec potwierdzony izolacją B. pertussis);
– krztusiec o niecharakterystycznym obrazie klinicznym – utrzymywanie się przez >=7 dni kaszlu i laboratoryjne potwierdzenie rozpoznania na podstawie izolacji B. pertussis z materiału klinicznego lub badania serologicznego;
– NOP – oceniano występowanie po szczepieniu objawów ogólnych (takich jak: brak łaknienia, senność, gorączka, rozdrażnienie, nieukojony przedłużony płacz, wymioty) i miejscowych (ból, obrzęk lub zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia).
Wyniki
Analizą objęto 54 badania (w 6 oceniano skuteczność, a w 52 bezpieczeństwo szczepionek). Oceniane badania różniły się m.in. pod względem: (1) rodzaju stosowanych szczepionek, (2) ocenianych punktów końcowych, (3) jakości metodologicznej.
Analiza skuteczności
Skuteczność bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi oceniano w 6 dużych badaniach, w których uczestniczyło 3000–15 000 dzieci (łącznie blisko 45 000).
Ze względu na różne szczepionki stosowane zarówno w grupie eksperymentalnej, jak i kontrolnej, autorzy nie przeprowadzili metaanalizy.
W grupach, które otrzymywały bezkomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi, w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo lub szczepionkę DT, stwierdzono, że:
– skuteczność szczepionek zawierających 1 lub 2 antygeny B. pertussis w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec z klasycznymi objawami klinicznymi wynosiła 59–78%, a w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec o niecharakterystycznym obrazie klinicznym 41–58%;
– skuteczność szczepionek zawierających >=3 antygeny B. pertussis w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec z klasycznymi objawami klinicznymi wynosiła 84–85%, a w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec o niecharakterystycznym obrazie klinicznym 71–78%.
Skuteczność szczepionek bezkomórkowych, w porównaniu ze szczepionkami całokomórkowymi, w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec z klasycznymi objawami klinicznymi i o niecharakterystycznym obrazie klinicznym była różna (w niektórych badaniach większa, w innych mniejsza [RR: 0,25–2,55]) i zależała zarówno od liczby antygenów zawartych w szczeppionce bezkomórkowej, jak i rodzaju szczepionki całokomórkowej i jej skuteczności.
Analiza bezpieczeństwa
W grupach, które otrzymywały bezkomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi, w porównaniu z grupami otrzymującymi szczepionki całokomórkowe, stwierdzono (tab. 1.):
– mniejsze ryzyko przerwania szczepienia lub zmiany schematu szczepienia z powodu działań niepożądanych;
– podobne ryzyko encefalopatii, zgonu z powodu infekcji oraz zgonu bez względu na przyczynę;
– mniejsze ryzyko drgawek po szczepieniu podstawowym, ale podobne po podaniu dawki przypominającej;
– mniejsze ryzyko wystąpienia zespołu hipotensyjno-hiporeaktywnego;
– mniejsze ryzyko utrzymywania się przedłużonego nieukojonego płaczu po 1. (RR: 0,15 [95% CI: 0,11–0,19]), 2. (RR: 0,29 [95% CI: 0,24–0,35]) i 3. (RR: 0,33 [95% CI: 0,24–0,46]) dawce szczepienia, ale podobne po dawce przypominającej;
– mniejsze ryzyko braku łaknienia, wystąpienia gorączki i rozdrażnienia (zarówno po dawkach szczepienia podstawowego, jak i po dawce przypominającej);
– mniejsze ryzyko wystąpienia senności po 2. i 3. dawce szczepienia podstawowego oraz po podaniu dawki przypominającej, ale podobne po 1. dawce;
– mniejsze ryzyko wystąpienia wymiotów po 1. i 2. dawce szczepienia, ale podobne po 3. dawce i po dawce przypominającej;
– mniejsze ryzyko wystąpienia bólu, zaczerwienienia i obrzęku w miejscu wstrzyknięcia po 1., 2. i 3. dawce szczepienia oraz po dawce przypominającej.
Tabela. 1. Bezpieczeństwo bezkomórkowycha szczepionek przeciwko krztuścowi w porównaniu ze szczepionkami całokomórkowymib u dzieci do 6. rż.
| Punkty końcowe badania | Liczba badań/Liczba chorych | ORc (95% CI) |
| przerwanie szczepienia z powodu działań niepożądanych | 14/108 909 | 0,22 (0,11–0,42) |
| zgon z powodu infekcji | 13/34 498 | 0,94 (0,23–3,76) |
| zgon bez względu na przyczynę | 16/122 451 | 0,87 (0,62–1,23) |
| encefalopatia | 9/113 762 | 0 |
| drgawki | ||
| po podstawowej serii szczepienia | 15/124 387 | 0,48 (0,31–0,73) |
| po dawce przypominającej | 11/2647 | 0,46 (0,02–11,44) |
| zespół hipotensyjno-hiporeaktywny | 11/121 573 | 0,26 (0,08–0,81) |
| miejscowe NOP | RRc (95% CI) | |
| ból | ||
| po 1. dawce | 13/14 180 | 0,20 (0,16–0,25) |
| po 2. dawce | 11/13 186 | 0,18 (0,15–0,22) |
| po 3. dawce | 12/13 333 | 0,20 (0,17–0,24) |
| po dawce przypominającej (w-ad vs w-we) | 21/3051 | 0,43 (0,36–0,53) |
| po dawce przypominającej (a-af vs w-we) | 5/2263 | 0,43 (0,32–0,58) |
| zaczerwienienie | ||
| po 1. dawce | 13/7153 | 0,30 (0,23–0,39) |
| po 2. dawce | 12/6427 | 0,39 (0,29–0,51) |
| po 3. dawce | 13/6632 | 0,47 (0,41–0,54) |
| po dawce przypominającej (w-ad vs w-we) | 21/3055 | 0,51 (0,44–0,59) |
| po dawce przypominającej (a-af vs w-we) | 5/2263 | 0,65 (0,52–0,80) |
| obrzęk | ||
| po 1. dawce | 15/14 612 | 0,24 (0,19–0,31) |
| po 2. dawce | 4/13 779 | 0,35 (0,28–0,45) |
| po 3. dawce | 15/13 916 | 0,40 (0,29–0,54) |
| po dawce przypominającej (w-ad vs w-we) | 22/3301 | 0,51 (0,46–0,57) |
| po dawce przypominającej (a-af vs w-we) | 6/2421 | 0,68 (0,58–0,80) |
| a bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi (Pa) lub skojarzona szczepionka przeciwko
błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa; DTPa)
b całokomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi (Pw) lub skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa; DTPw) c policzony przez autorów badania d szczepienie podstawowe całokomórkową szczepionką przeciwko krztuścowi, dawka przypominająca szczepionką bezkomórkową e szczepienie podstawowe i dawka przypominająca całokomórkową szczepionką przeciwko krztuścowi f szczepienie podstawowe i dawka przypominająca bezkomórkową szczepionką przeciwko krztuścowi NOP – niepożądane odczyny poszczepienne | ||
W grupach, które otrzymywały bezkomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi, w porównaniu z grupami otrzymującymi inne szczepionki lub placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– podobne ryzyko przerwania szczepienia lub zmiany schematu szczepienia z powodu wystąpienia działań niepożądanych;
– podobne ryzyko encefalopatii, drgawek, zespołu hipotensyjno-hiporeaktywnego, zgonu z powodu infekcji oraz zgonu bez względu na przyczynę;
– podobne ryzyko braku łaknienia, wystąpienia senności, gorączki, rozdrażnienia, wymiotów i przedłużonego nieukojonego płaczu;
– podobne ryzyko wystąpienia bólu w miejscu wstrzyknięcia po 1., 2. i 3. dawce szczepienia;
– podobne ryzyko wystąpienia obrzęku w miejscu wstrzyknięcia po 1. i 2. dawce szczepienia, ale większe po 3. dawce;
– podobne ryzyko wystąpienia zaczerwienienia w miejscu wstrzyknięcia po 1. dawce szczepienia, ale większe po 2. dawce.
Tabela. 2. Bezpieczeństwo bezkomórkowycha szczepionek przeciwko krztuścowi w porównaniu z innymi szczepionkamib lub placebo u dzieci do 6. rż.
| Punkty końcowe badania | Liczba badań/Liczba chorych | ORc (95% CI) |
| przerwanie szczepienia z powodu działań niepożądanych | 4/25 901 | 0,70 (0,38–1,29) |
| zgon z powodu infekcji | 4/25 902 | 1,21 (0,19–7,81) |
| zgon bez względu na przyczynę | 4/25 901 | 1,24 (0,36–4,24) |
| encefalopatia | 2/18 650 | 0 |
| drgawki | 4/25 901 | 0,44 (0,12–1,70) |
| zespół hipotensyjno-hiporeaktywny | 4/25 901 | 0,29 (0,02–5,13) |
| miejscowe NOP | ||
| ból | ||
| po 1. dawce | 2/11 451 | 1,01 (0,78–1,32) |
| po 2. dawce | 2/11 202 | 1,10 (0,81–1,51) |
| po 3. dawce | 1/7623 | 1,01 (0,87–1,16) |
| zaczerwienienie | ||
| po 1. dawce | 1/3724 | 3,03 (0,38–23,85) |
| po 2. dawce | 1/3535 | 8,76 (3,89–19,72) |
| obrzęk | ||
| po 1. dawce | 3/11 652 | 1,29 (0,62–2,68) |
| po 2. dawce | 3/11 401 | 2,08 (0,54–8,01) |
| po 3. dawce | 2/7816 | 1,13 (1,07–1,20) |
| >a bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi (Pa) lub skojarzona szczepionka przeciwko
błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa; DTPa)
b skojarzona szczepionka przeciwko błonicy i tężcowi (DT) c policzony przez autorów badania NOP – niepożądany odczyn poszczepienny | ||
Wnioski
Bezkomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi są bezpieczniejsze od szczepionek całokomórkowych. Skuteczność szczepionek bezkomórkowych zależy od liczby antygenów Bordatella pertussis – szczepionki zawierające .3 antygeny wykazują większą skuteczność niż szczepionki zawierające 1 lub 2 antygeny, jednak mniejszą niż najskuteczniejsze szczepionki całokomórkowe.
Komentarz
dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu
Co już wiadomo na ten temat?
Przedstawione wyniki przeglądu systematycznego są kolejną próbą oceny klinicznej skuteczności szczepionek przeciwko krztuścowi. W 2003 roku podobny przegląd systematyczny opublikował Jefferson, obejmując analizą również 52 badania. Uzyskane wyniki potwierdziły skuteczność szczepionek całokomórkowych (Pw) i bezkomórkowych (Pa) w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec. Skuteczność szczepionki Pw oraz skojarzonej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowej; DTPw) wyniosła 37–92%. Szczepionki Pa zawierające jeden lub dwa antygeny B. pertussis charakteryzowały się 67–70% skutecznością, a szczepionki zawierające >=3 antygeny B. pertussis 80–84%.1 Próbowano także ocenić skuteczność szczepionek stosowanych w Polsce. Pod koniec lat 90. XX wieku szczepionka całokomórkowa charakteryzowała się bardzo dużą skutecznością (>90%) u dzieci <10. roku życia, natomiast u starszych dzieci maksymalna skuteczność wynosiła 56%. Podczas epidemii krztuśca w Polsce w latach 1997–1998 odnotowano znaczne zmniejszenie skuteczności szczepionki. W 2001 roku skuteczność szczepionki u dzieci <10. roku życia wyniosła jedynie 70%, a u dzieci starszych w ogóle nie była ona skuteczna.2
Można zatem powiedzieć, że szczepionki przeciwko krztuścowi są skuteczne, ale nie "na zawsze". Wiemy, że już 2 dawki szczepionki skutecznie zapobiegają zachorowaniom na krztusiec u najmłodszych niemowląt.3 Jednak wraz z upływem lat po szczepieniu przypominającym, nawet po podaniu 5 dawek szczepionki (3 + 1 [2. rż.] + 1 [6. rż.]), jej skuteczność stopniowo się zmniejsza, a osoba zaszczepiona znowu jest podatna na zachorowanie. Wcześniejsze zaszczepienie jest jednak ważne, ponieważ istotnie łagodzi przebieg choroby i zmniejsza ryzyko powikłań. Również wcześniejsze przechorowanie po zakażeniu naturalnym nie daje trwałej odporności, która zanika w podobnym czasie jak odporność poszczepienna.
Zarówno szczepionki typu Pw, jak i Pa charakteryzują się dużą immunogennością wyrażoną 4-krotnym zwiększeniem miana przeciwciał przeciwko wybranym antygenom. Po przeprowadzeniu szczepienia podstawowego (3 dawki) przeciwciała wytwarza od 80 do ponad 90% zaszczepionych. Niekorzystny wpływ na wynik szczepienia mają: wiek w momencie szczepienia (<6. tyg. życia), wiek urodzeniowy (u wcześniaków osiąga się znamiennie mniejsze stężenia przeciwciał4) oraz stany upośledzonej odporności. Najważniejsze są przeciwciała przeciw toksynie krztuścowej (PT) chroniące przed zachorowaniem na typowy krztusiec, które niestety najszybciej zanikają. Przeciwciała przeciw pertaktynie (PRN) oraz aglutynogenom zawartym w fimbriach (FIM) chronią przed zachorowaniem na krztusiec o typowym i nietypowym przebiegu. Różnice w pobudzaniu odporności humoralnej przeciw PT na korzyść lepszej immunogenności preparatów Pa wykazali Hendrikx i wsp.5 W badaniu tym wykazano, że po podaniu szczepienia z większą liczbą antygenów uzyskuje się lepszy efekt. Dodatkowo zaobserwowano, że po podaniu szczepionek Pa występuje większa awidność przeciwciał przeciwko PT niż po podaniu szczepionek Pw.
Czego jeszcze nie wiadomo?
Dobrze znane są czynniki ograniczające skuteczność wszystkich szczepionek przeciwko krztuścowi. Ponieważ na rynku były albo są dostępne preparaty o różnym składzie, co najlepiej widać na przykładzie preparatów bezkomórkowych, chcielibyśmy wiedzieć, które szczepionki są najskuteczniejsze. Interesująca jest też odpowiedź na pytanie, czy szczepionki 5-składnikowe są skuteczniejsze od szczepionek 3-składnikowych?
Co nowego wnosi badanie?
We wcześniejszej metaanalizie Jeffersona uwzględniono także wyniki badań obserwacyjnych. Do komentowanego przeglądu zakwalifikowano tylko badania z randomizacją (w większości te same, które uwzględnił Jefferson). Nadal nie można stwierdzić jednoznacznie, jaki jest optymalny skład szczepionki przeciwko krztuścowi i najbardziej efektywny schemat szczepień. Badanie dostarcza dowodów, że szczepienie preparatami zawierającymi >=3 antygeny B. pertussis jest skuteczniejsze niż szczepienie preparatami zawierającymi 1 antygen lub 2 antygeny. Analiza określa także skuteczność szczepionek w zapobieganiu zachorowaniom na pełnoobjawowy krztusiec oraz łagodny, klinicznie przebiegający pod postacią przedłużonego kaszlu.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Wyniki badań objętych metaanalizą są wiarygodne, ale dotyczy to określonego czasu po szczepieniu. Wiadomo, że szczepionki bezkomórkowe, stosowane w tradycyjnych schematach, nie są w stanie przywrócić pełnej kontroli nad zachorowaniami na krztusiec.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Zasadniczym celem zapobiegania zachorowaniom na krztusiec jest ochrona najmłodszych niemowląt, dla których choroba ta jest najbardziej niebezpieczna. Wyniki komentowanego przeglądu potwierdzają bardzo dużą skuteczność i bezpieczeństwo szczepienia przeciwko krztuścowi w grupie dzieci do 6 lat. Innym bardzo oczekiwanym aspektem jest ocena wpływu szczepień na zmniejszenie liczby zakażeń w zaszczepionej populacji. Wiadomo jednak, że droga do rozwiązania tego problemu wiedzie przede wszystkim przez stosowanie nowych schematów szczepień dzięki dostępności preparatów, które można podawać również młodzieży i dorosłym (o nowej formule – zmniejszonej zawartości antygenów krztuśca [pa]). Preparaty dTpa są dostępne na rynku i spełniają warunek lepszej skuteczności (co wykazano w komentowanym badaniu), ponieważ zawierają >2 antygeny. Ważniejsze od dywagowania nad skutecznością poszczególnych produktów jest podjęcie decyzji o zaszczepieniu się!
Piśmiennictwo do komentarza
1. Jefferson T., Rudin M., DiPietrantonj C.: Systematic review of the effects of pertussis vaccines in children. Vaccine, 2003; 21: 2003–2014
2. Zieliński A., Rosinska M., Czarkowski M.P. i wsp.: The effectiveness of vaccination with whole-cell pertussis vaccine by age group in Poland in 1996–2001. Scan. J. Infect. Dis., 2004; 36: 114–118
3. Wendelboe A.M., Njamkepo E ., Bourillon A. i wsp.; Infant Pertussis Study Group: Transmission of Bordetella pertussis to young infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26 (4): 293–299
4. Hviid A.: Effectiveness of two pertussis vaccines in preterm Danish children. Vaccine, 2009; 27: 3035–3038
5. Hendrikx L.H., Berbers G.A., Veenhoven R.H. i wsp.: IgG responses after booster vaccination with different pertussis vaccines in Dutch children 4 years of age: effect of vaccine antigen content. Vaccine, 2009; 27: 6530–6536
